性激素药物的临床应用.pptx

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性激素药物的临床应用,下丘脑-垂体-卵巢轴HPOA女性发育、月经、性功能、机体内环境周期性变化HPOA的神经内分泌活动受调节的靶器官,女性生殖内分泌要点,子宫内膜的周期变化,1,14,28,基础体温,垂体激素,月经周卵期巢中基础体温、激素水平与,激素,卵巢,内膜,卵泡,黄体,雌激素,孕激素,FSH,月经卵泡期排卵期黄体期月经LH,天数,雌激素（estrogen）孕激素（progestagen）雄激素（androgen）基本结构:

为环戊烷多氢菲核，17个碳原子的四环结构卵巢主要生成与分泌雌激素和孕激素还分泌少量的雄激素和松弛素（relaxin）女性生成性激素的其它器官还有胎盘、肾上腺皮质。

女性性性激素组成,雌激素的全身作用,骨骼,尿道,大脑眼睛牙齿血管舒缩症状心脏乳房结肠,皮肤,雌激素受体的表达存在于全身几乎所有组织中，对全身所有系统都有作用,雌激素主要生理作用,生殖功能高浓度周期性变化，与垂体Gn的正负反馈,非生殖功能低浓度持续性性征发育器官生理功能对机体机能的影响,代谢骨骼心血管神经系统,雌激素的代谢,在血中大部分与SHBG或白蛋白结合，仅13游离雌激素及甲状腺素促进SHBG的合成，雄激素则相反E2和孕酮主要在肝降解，E3是E2主要代谢产物E3亦有雌激素作用，其强度远小于E2但大于E1代谢产物与葡萄糖醛酸或硫酸结合，随尿排出体外外源性雌激素的代谢与内源性雌激素相似给药途径：

口服、皮下、静脉或经阴道生物效应与给药方式和肝代谢能力有关。

孕激素的主要生理作用,孕酮受体含量受雌激素调节，其绝大部分作用都必须在雌激素作用的基础上才能发挥促使在雌激素作用下增生的子宫内膜进一步增厚，并发生分泌期的变化，有利于孕卵着床在子宫腔的生存和着床着床后促进子宫基质细胞转化为蜕膜细胞对生殖系统其它器官的生理作用对乳腺的作用与雌激素协同和对抗作用,孕激素的生殖系以外生理作用,兴奋下丘脑体温调节中枢：

女性基础体温在排卵前先出现短暂降低而在排卵后升高0.5左右，并在黄体期一直维持在此水平上临床上常将这一基础体温的双相变化，作为判定排卵的标志之一代谢作用：

促进水钠排泄,孕激素代谢,主要由排卵后的黄体合成入血孕酮在血中约有48%与CBG结合，约有50%与血浆白蛋白结合，其余为游离型主要在肝降解孕二醇是孕酮的主要降解产物代谢产物与葡萄糖醛酸或硫酸结合，随尿排出体外,雌激素、孕激素的临床应用,*,16,单激素击补充此治疗处：

编辑母版标,诱导青春期发育；,题样促式进女性性征发育；,月经病,改善雌激素缺乏症状：

绝经综合征泌尿生殖道萎缩预防骨质疏松改善血脂冠心病,认知功能,雌激素治疗的主要应用,戊酸雌二醇：

（补佳乐）1mg/片针剂510mg/支17-雌二醇：

（诺坤复）微粒化的天然雌二醇1mg/片妊马雌酮：

（倍美力）从孕马尿中提取的水溶性天然结合型雌激素片剂0.3mg0.625mg/片针剂20mg/支,苯甲酸雌二醇：

雌二醇的苯甲酸酯，供肌肉注射雌三醇：

体内雌二醇的代谢产物，对阴道和宫颈管具有选择性，对子宫内膜无影响,天然雌激素类药物,炔雌醇：

乙炔雌二醇，强效口服雌激素制剂，活性是雌二醇78倍,己烯雌酚的20倍左右，常作为复方口服避孕药的雌激素成分。

5ug/片12.5ug/片50ug/片尼尔雌醇：

是雌三醇衍生物，为长效口服雌激素，特点与雌三醇相同，即能选择性作用于阴道及宫颈管，而对子宫内膜作用小，1mg/片2mg/片,半合成雌激素类药物,己烯雌酚：

乙菧酚，作用较强，是以往常用的雌激素制剂之一，片剂0.5mg1mg2mg，针剂12mg/支氯烯雌醚：

（泰舒滴丸）雌激素活性仅为乙烯雌酚的1/10，但作用持久，耐受性较好，4mg/粒,合成雌激素类,两种情况下雌激素使用的剂量差别？

雌激素缺乏？

青春期：

生理剂量能够促使第二性征发育即可绝经期：

最小剂量局部用药缓解绝经相关症状即可非雌激素缺乏性疾病？

需要应用高于生理剂量的雌激素，刺激靶组织再生或进一步生长，例如宫腔粘连。

恶心乳腺增生子宫内膜增生或癌变生殖器异常：

宫内暴露肝脏副作用：

中枢神经系统：

头痛、抑郁症血栓形成：

DVT相互作用：

共用药的作用减弱代谢增快降低效应：

抗凝药三环类抗抑郁药抗高血压药卡马西平苯巴比妥利福平、保泰松、乙内酰脲、氨苄西林等,单用雌激素的可能副作用：

孕激素药物分类,天然孕激素,黄体酮,天然孕激素衍生物微粒化黄体酮地屈孕酮,合成孕激素17-羟孕酮衍生物19-去甲睾酮衍生物,有一定的T的作用孕妇不宜,天然孕激素：

黄体酮针剂1020mg/支胶囊100mg/粒（益马欣安琪坦琪宁）地屈孕酮10mg/片2/日17-孕酮衍生物甲羟孕酮（安宫黄体酮）2mg/片4mg/片甲地孕酮（妇宁片）2mg/片4mg/片19-去甲基睾酮衍生物炔诺酮（妇康片）0.625mg/片2.5mg/片孕三烯酮（内美通）2.5mg/片,孕激素制剂,作用安胎调经抗雌激素作用中枢性抑制排卵适应症：

先兆流产习惯性流产闭经痛经功能性子宫出血、黄体不足、子宫内膜异位症内膜增生过长、内膜癌、避孕、HRT,孕激素适应症,血栓性静脉炎是最常见的副作用，发生率5%-17%肺栓塞：

1%体重增加：

22%高血压：

17%血脂改变：

HDL-C下降糖代谢血管动力学及动脉壁的组织学改变,孕激素治疗的副作用,Elkind-HirschKE,JClinEndocrinolMetab.1993;76:

472-475.Evans-MetcalfE.R.Obstet.Gynecol.1998，91：

349-354.BafaloukosD.,Oncology1999，56：

198-201.,SperoffandFritzClinicalGynecologicEndocrinologyandInfertility2005,正常和异常月经周期特点,

（一）病因的性质：

器质性病变神经内分泌失调医源性

（二）出血的部位：

子宫性月经失调卵巢性月经失调下丘脑-垂体性月经失调其他内分泌腺体功能异常月经失调（三）不同生理阶段月经失调：

青春期,育龄期更年期,月经失调的传统分类,AUB病因新分类：

PALM-COEIN系统,PALM:

polyp（息肉）;adenomyosis（子宫肌腺病）;leiomyoma（平滑肌瘤）;malignancyandhyperplasia（恶性肿瘤和增生）。

COEIN:

coagulopathy（凝血病）;ovulatorydysfunction（排卵障碍）;Endometrial（子宫内膜功能紊乱）;iatrogenic（医源性）；notyetclassified（未分类）。

PALM:

存在结构改变，可采用影像学技术和/或组织病理方法检查COEIN：

无结构性采用改变，不能影像学或组织病理方法确认,临床症状完全没有周期规律的子宫出血出血前闭经出血频发出血量或多或少出血时间或长或短贫血症状下腹坠胀、浮肿、精神状态改变妇科检查均属正常范围多囊卵巢综合症患者可有卵巢多囊表现或男性毛发分布,青春期DUB的症状与体征,围绝经期主要临床表现月经紊乱,绝经过渡期的常见症状，半数以上妇女出现2-8年无排卵性月经，表现为月经周期不规则、持续时间长及月经量增加对于围绝经期出现异常出血者，应取子宫内膜活检以排除子宫内膜恶性病变,治疗AUB-COEIN的止血方法,雌激素止血内膜修复孕激素止血内膜转化止血药止血凝血机制刮宫止血内膜刺激,孕激素止血-（内膜脱落法）,目的：

内膜全部脱落后再次生长，亦称药物刮宫法。

常用方案地屈孕酮10mgbid710日黄体酮胶囊200300mgqd10日黄体酮针剂20mgimqd35日醋酸甲羟孕酮610mgqd10日适用于贫血程度较轻、月经淋漓不尽的患者撤退出血量较多，血红蛋白不低于8g/dl方可使用,雌激素内膜生长法,避孕药2片/天57天,雌孕激素联合止血,妈富隆、优思明、达英-35适于血色素低于80g/L，或一般状况较差不宜行黄体酮撤退止血者,避孕药1片/天共21天注意OCPs的应用禁忌，特别是肥胖、抽烟等血栓栓塞高危因素的患者,子宫内膜增生过长的治疗方法,

（1）孕激素后半周期治疗孕激素全周期治疗雌激素+孕激素联合治疗（达英-35等）宫腔内放置释放孕激素的IUD,放置直径4.8mm,19mm,32mm,纵形管内含52mg左炔诺孕酮,T形塑料支架,尾丝,特殊的激素止血治疗曼月乐,含LNG的宫内节育系统（IUS）,难治性功血,近期内不考虑生育含左炔诺孕酮52mg释放速率20ug/天使用年限5年安全延长时间,1,BarbosalI.etal.,Contraception19902,Videla-RiveralL.etal.,Contraception19873,MandelinEetal.,HumanReproduction19974,SilverbergS.G.etal.,InternationalJournalofGynecologicalPathology1986,孕酮治疗观测期？

Wheeler等对18例CAH及26例分化良好的EC患者应用孕激素治疗的结果进行了分析-持续的孕激素治疗应不短于6个月，才能准确评价疗效-在治疗的第79个月子宫内膜活检组织中如仍有腺体结构异常和/或细胞非典型性，可以预测治疗失败,WheelerDTetal.AmJSurgPathol2007;31:

988998,止血后的治疗调整周期,孕激素周期法,酌情用36个周期,1014日,撤退性出血第15日起使用孕激素如达芙通20mg/日雌、孕激素序贯法内源性雌激素水平不足，可用雌、孕激素序贯法撤退性出血第5天起，使用雌激素21天，后10天加用孕激素，共用3-6个周期,可用复方制剂如克龄蒙芬吗通口服避孕药OC撤退性出血的第5天起，使用OC21天，共用3-6个周期,P+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-12345678910111213141516171819202122232425262728地屈孕酮20mg/天1014天微粒化黄体酮300mg/天1014天甲羟孕酮810mg/天1014天P+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-12345678910111213141516171819202122232425262728,甲羟孕酮10mg20mg/天2028天,孕激素周期治疗,病史、体检进行生殖激素测定FSH、LH高，E2低：

卵巢性FSH、LH正常或降低，E2低：

中枢性P升高：

CAH？

单用孕激素来月经：

雌激素水平正常即HPOA有功能但异常，考虑无排卵、PCOS等不来月经找原因大剂量雌激素人工周期试验不来月经：

生殖道原因：

畸形、宫腔粘连来月经子宫正常缺乏雌激素，找原因,闭经诊断顺序,孕激素试验：

了解体内雌激素水平雌激素-孕激素序贯试验：

了解宫内膜反应,GnRH刺激试验：

克罗米酚试验：

垂体兴奋了解卵巢储备,激素功能试验,闭经的治疗,后1012日加用黄体酮,人工周期：

低雌激素性腺功能减退补佳乐倍美力21-25日克龄蒙芬吗通,孕激素后半周期疗法：

度闭经每3050日用黄体酮1012日,女性性幼稚的激素治疗,女性性幼稚（性腺功能低下，原发性闭经）第一阶段：

促进身高和乳房发育17-雌二醇或戊酸雌二醇0.5mgqd第二阶段：

促进生殖器官发育17-雌二醇或戊酸雌二醇1-2mgqd子宫发育完全后定期给予孕激素即雌孕激素周疗：

克龄蒙芬吗通,身高尚未达到预期身高起始剂量应从小剂量开始，17-雌二醇0.51mg/日戊酸雌二醇0.51mg/日结合型雌激素0.3mg/日身高达到预期身高可增加剂量，促进性征发育,17-雌二醇12mg/日戊酸雌二醇12mg/日结合型雌激素0.625mg/日,序贯治疗,EP+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-12345678910111213141516171819202122232425262728联合治疗EP+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-12345678910111213141516171819202122232425262728,雌激素替代/及激素周期治疗,雌激素的其他临床应用,促进子宫内膜再生（宫腔粘连手术后）雌二醇或戊酸雌二醇4-8mgqd7天以上GnRH-a使用时的反添加补充小剂量雌激素可缓解GnRH-a治疗后引起的低雌素症状，同时又不降低GnRH-a的治疗效果雌激素阈值达到30pg/ml即可抑制异位内膜的生长，又防骨质丢失17-雌二醇或戊酸雌二醇1mgqd+孕激素（联合法）产后回奶17-雌二醇或戊酸雌二醇3mgtid5-7天,孕激素在保胎中的作用,孕酮治疗先兆流产和习惯性流产的机理,纠正黄体功能不足，降低妊娠早期的流产率协助放松子宫平滑肌，降低子宫的敏感性，有利于妊娠的维持调节母体的免疫功能来发挥孕早期抗流产效应天然孕酮的优势：

无致女胎男性化的副作用不影响胎儿发育吸收好，生物活性稳定肝脏毒性作用小,孕酮保胎用法举例,先兆流产：

起始量：

达芙通4片/天；症状缓解后1片/8小时至症状消失，改为2#/日习惯性流产：

达芙通1片/次，2次/日至怀孕20周,孕酮治疗绒毛膜下出血预防先兆流产:

100名孕妇入组，均出现阴道出血、超声下诊断为绒毛膜下出血，给予口服达芙通40mg/day93例妊娠成功，流产率7%,孕酮治疗绒毛膜下出血,Dimitrieetal.Subchorionichemorrhagetreatmentwithdydrogesterone.GynecologicalEndocrinology,October2007;23（S1）:

7781,孕酮其他治疗应用,痛经/子宫内膜异位症10mgbid周期第5-25天3个周期闭经/月经周期不规则/功血（止血）经前期综合症10mgbid周期第11-25天（止血：

连用5-7天）不孕10mgqd周期第14-25天至少6个周期,35岁以后，卵巢功能逐渐下降,先下降：

抗苗勒氏管因子先缺乏：

孕激素波动大：

雌激素,与年龄、绝经相关的症状和疾病,血管舒缩症状情绪不稳定睡眠障碍月经紊乱疲乏无力,阴道萎缩性欲减退皮肤皱缩,40岁,50岁,绝经,60岁,骨质疏松症动脉粥样硬化冠心病脑血管疾病70岁,绝经相关HRT应用时机的推荐,亚洲指南1（2008）:

在绝经过渡期或早期应用受益最大中国指南2（2012）:

在卵巢功能开始衰退并出现相关症状时即可开始应用HRT国际指南3（IMS2011）:

绝经早期开始雌激素治疗并长期坚持（通常指“潜力治疗窗”概念），对心血管有保护作用,1.APMF2008ConsensusStatementontheManagementoftheMenopauseDBOL2010-7-2http:

wwwapmfnetnews2.中国妇产科杂志.2010;8（45）635-663.3.Climacteric.2011;14:

302320.,HRT实施,HRT治疗,健康指导,已切除子宫,单用雌激素,推荐局部用药,仅为改善泌尿生殖道的萎缩症状,规律运动与建议保持正常的体重健康饮食钙和维生素D补充戒烟，控制饮酒增加社交和脑力活动,子宫完整者,绝经过渡期,绝经后,单用孕激素,雌孕激素周期方案,不愿意有月经样定期出血的妇女,愿意有月经样定期出血的妇女,雌孕激素周期方案,雌孕激素连续联合方案或替勃龙,仅有月经紊乱,绝经相关症状影响生活工作,其他治疗,月经紊乱但无症状HRT方案,恢复规律月经每月用1014天孕激素，推荐天然孕激素：

微粒化黄体酮200-300mg/d或接近天然的孕激素：

地屈孕酮1020mg/d安宫黄体酮46mg/d,复方制剂周期序贯：

克龄蒙（戊酸雌二醇/雌二醇醋酸环丙孕酮片复合包装）连续序贯：

芬吗通（雌二醇/雌二醇地屈孕酮）雌、孕激素单药配伍周期应用雌激素连续使用2128天：

补佳乐（戊酸雌二醇片）12mg/d经皮吸收雌激素后1014天加用孕激素：

地屈孕酮1020mg/d微粒化黄体酮200-300mg/d安宫黄体酮48mg/d,相关症状影响生活质量HRT方案,连续联合用药方案,适合绝经一年以上，不愿有月经样出血连续联合复方制剂：

安今益替勃龙芬吗通雌孕激素连续联合应用：

雌激素：

补佳乐（戊酸雌二醇片）1mg/d孕激素：

地屈孕酮5mg/d安宫黄体酮1-3mg/d,HRT药物及用药途径的建议,单用雌激素可能对冠状动脉有更多的益处。

如需要加用孕激素保护子宫内膜，屈螺酮、地屈孕酮、天然孕酮与其它种类的孕激素相比，对心血管的不良作用更少，相对更安全。

有静脉血栓栓塞史的妇女应慎用口服HRT。

有潜在或已证实有静脉栓塞和卒中危险因素的妇女，在应用HRT前应进行个体化咨询。

对于这些妇女，应选择非口服途径的HRT。

经皮吸收雌激素不增加胆囊疾病风险。

小结,雌激素、孕激素是维持女性生理功能的必需激素。

雌、孕激素药物治疗女性生殖内分泌疾病应遵循女性生理、疾病机理和药理特性。

雌、孕激素治疗与其他激素药物一样要慎重，注意掌握适应证、禁忌症，并随访治疗反应和注意监测副反应。

谢谢聆听,