达卡他伟说明书.docx

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1适应证和用途

DAKLINZA是适用为与索非布韦使用为有慢性丙型肝炎病毒（HCV）基因型3感染患者的治疗[见剂量和给药方法

（2）和临床研究（14）]。

使用的限制：

●在HCV基因型3-感染有硬化患者接受DAKLINZA与索非布韦联用共12周，持续病毒学反应（SVR）率减低。

[见临床研究（14）].

2剂量和给药方法

2.1推荐剂量

DAKLINZA的推荐剂量是60mg，口服，每天1次与索非布韦联用共12周。

DAKLINZA可有或无食物服用。

尚未确定对有硬化患者DAKLINZA和索非布韦的最佳时间[见临床研究（14）]。

对索非布韦特异性推荐剂量，参考相关处方资料。

2.2由于药物相互作用剂量修饰

对与DAKLINZA共同给药前其他药物参考药物相互作用和禁忌证节。

细胞色素P450酶3A（CYP3A的强抑制剂：

减低DAKLINZA剂量至30mg每天1次当与强CYP3A抑制剂共同给药时用30mg片[见药物相互作用（7）]。

中度CYP3A诱导剂：

当共同给药与中度CYP3A诱导剂增加DAKLINZA的剂量至90mg每天1次利用适当的片组合（三片30mg片或一片60mg和一片30mg片）[见药物相互作用（7）]。

强CYP3A诱导剂：

DAKLINZA是禁忌与强CYP3A诱导剂联用[见禁忌证（4）]。

建议对不良反应不减低DAKLINZA剂量。

2.3治疗的终止

一例接受DAKLINZA与索非布韦患者如永久地终止索非布韦，然后DAKLINZA也应被终止。

4禁忌证

●DAKLINZA是禁忌与强烈地诱导CYP3A药物联用和，从而，可能导致DAKLINZA的较低暴露和丧失疗效。

禁忌药物包括，但不限于在表1中列举[见药物相互作用（7）和临床药理学（12.3）]

5警告和注意事项

5.1由于药物相互作用不良反应或丧失病毒学反应的风险

DAKLINZA和其他药物的同时使用可能导致已知或潜在地显著药物相互作用，其中有些可能导致以下[见禁忌证（4）和药物相互作用（7）]：

●丧失DAKLINZA的治疗效应和发生耐药性可能，

●同时药物或DAKLINZA的剂量调整，

●来自同时药物或DAKLINZA更大暴露临床上显著不良反应可能性。

见表1由于丧失疗效和发生耐药性可能禁忌与DAKLINZA药物[见禁忌证（4）]。

见表3对预防或处理其他其他可能性步骤和已知显著药物相互作用[见药物相互作用（7）]。

DAKLINZA治疗前和期间考虑对药物相互作用潜能，DAKLINZA治疗期间审查同时用药，和监视伴随同时药物不良反应。

5.2当共同给药与索非布韦和胺碘酮严重症状性心动过缓

当胺碘酮是与索非布韦联用与另外一个HCV直接作用抗病毒药，包括DAKLINZA共同给药时曾报道症状性心动过缓的上市后病例和需要起搏器干预病例。

一例在接受一个含索非布韦方案患者（ledipasvir/索非布韦）报道致命性心脏骤停。

心动过缓一般地发生在小时至天内，但曾观察到直至开始HCV治疗后2周。

还服用β受体阻滞剂患者或患有心脏合并症和/或晚期肝病患者可能是处在与胺碘酮的共同给药对症状性心动过缓风险增加。

HCV治疗终止后心动过缓一般会消失。

目前还不知道这个心动过缓效应的机制。

建议胺碘酮不与DAKLINZA与索非布韦联用的共同给药。

对服用胺碘酮无另外治疗选择患者和将被与DAKLINZA和索非布韦共同给药：

●与患者商讨关于严重症状性心动过缓的风险。

●建议共同给药的头48小时监视患者情况，其后应在每天基础上门诊患者或自我-监视心率直至至少治疗头2周。

正在服用索非布韦与DAKLINZA联用患者由于无其他治疗选择需要开始胺碘酮治疗应进行相似心脏监视如上概述。

由于胺碘酮的长消除半衰期，开始索非布韦与DAKLINZA联用之前患者终止胺碘酮还应进行上述相似的心脏监视。

发生心动过缓体征或症状患者应寻求立即医学评价。

症状可能包括接近-昏厥或昏厥，眩晕或头重脚轻，乏力，软弱，过度劳累，气短，胸痛，混乱，或记忆问题[见不良反应（6.2）和药物相互作用，表3（7.3）]。

6不良反应

在说明书其它处描述以下严重不良反应：

●当与索非布韦和胺碘酮共同给药严重症状性心动过缓[见警告和注意事项（5.2）]。

6.1临床试验经验

因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

在临床试验约1900例有慢性HCV感染受试者曾被用推荐剂量DAKLINZA与其它抗-HCV药物联用治疗。

在ALLY-3试验中，152例未治疗过和经历治疗有HCV基因型3感染受试者被用DAKLINZA60mg每天1次与索非布韦联用治疗共12周。

最常见不良反应（频数10%或更大）是头痛和疲乏。

所有不良反应严重程度是轻度至中度。

一例受试者经受严重不良事件被认为与DAKLINZA无关，和没有受试者为不良事件终止治疗。

表2中展示不良反应被认为至少可能与治疗有关和发生在频数5%或更大

实验室异常

脂肪酶升高：

在ALLY-3中2%受试者观察到暂时，无症状脂肪酶升高大于正常上限（ULN）3倍。

6.2上市后经验

心脏病：

在开始服用胺碘酮与索非布韦联用与另一个HCV直接作用抗病毒药，包括DAKLINZA治疗患者曾报道严重症状性心动过缓[见警告和注意事项（5.2）和药物相互作用（7.3）]。

7药物相互作用

7.1对其他药物影响DAKLINZA潜能

Daclatasvir是CYP3A的底物。

因此，中度或强诱导剂ofCYP3Amaydecreasetheplasmalevels和therapeuticeffectofdaclatasvir[见剂量和给药方法（2.2），禁忌证（4），和表3]。

CYP3A的强抑制剂（如，克拉霉素[clarithromycin]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑[ketoconazole]，利托那韦[ritonavir]）可能增加daclatasvir的血浆水平[见剂量和给药方法（2.2）和表3]。

7.2对DAKLINZA影响其他药物潜能

Daclatasvir是一种P-糖蛋白转运蛋白（P-gp），有机阴离子转运多肽（OATP）1B1和1B3，和乳癌耐药性蛋白（BCRP）的抑制剂。

DAKLINZA的给药可能增加对P-gp，OATP1B1或1B3，或BCRP的底物医药产品的全身暴露，可能增加或延长它们的治疗作用或不良反应（见表3）。

7.3已确定和潜在地显著药物相互作用

对索非布韦药物相互作用资料参考处方资料。

应该遵循最保守的建议。

表3提供DAKLINZA和其他药物间对已确定或潜在地显著药物相互作用的临床建议[见禁忌证（4）]。

在浓度临床上相关增加以“↑”指示和临床上相关减低以“↓”指示[对药物相互作用数据，见临床药理学（12.3）]

7.4与DAKLINZA无临床上意义相互作用药物

根据药物相互作用试验的结果[见临床药理学（12.3）]，对环孢霉素[cyclosporine]，艾司西酞普兰[艾司西酞普兰]，炔雌醇/诺孕酯[ethinylestradiol/norgestimate]，美沙酮[methadone]，咪达唑仑[midazolam]，他克莫司[tacrolimus]，或替诺福韦[tenofovir]与daclatasvir的同时使用未观察到暴露临床相关变化。

与环孢霉素，艾司西酞普兰，法莫替丁[famotidine]，奥美拉唑[omeprazole]，索非布韦，他克莫司，或替诺福韦未观察到daclatasvir暴露中临床相关变化。

对daclatasvir或以下同时药物：

peg干扰素α，利巴韦林，或抗酸药期望无临床上相关相互作用。

8特殊人群中使用

8.1妊娠

风险总结

不能得到在妊娠妇女用DAKLINZA数据告知药物关联风险。

在大鼠和兔中动物生殖研究，在器官形成期间口服给予daclatasvir剂量为人推荐剂量（RHD）60mg产生暴露分别至6和22倍，未观察到胎儿危害的证据。

但是，在大鼠和兔中在母体毒性剂量，为人在RHD60mg产生暴露分别33和98倍时观察到胚胎胎儿毒性[见数据]。

对一位妊娠妇女处方DAKLINZA时考虑DAKLINZA的获益和风险。

在美国一般人群，在临床上认可妊娠中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

数据

动物数据

对妊娠大鼠在怀孕第6至15天口服给予Daclatasvir剂量0，50，200，或1000mg/kg/day。

在剂量200和1000mg/kg/day注意到母体毒性（死亡率，不良临床体征，体重减轻，和食耗量减低）。

在子代中，在200和1000mg/kg剂量观察到胎脑，颅，眼，耳，鼻，唇，腭，或肢体畸形。

1000mg/kg的剂量伴随有深度胚胎致死率和降低胎儿体重。

注意到在50mg/kg/day无畸形。

在妊娠雌性在50mg/kg/day全身暴露是较高于在人RHD6-倍。

在兔中，daclatasvir是在怀孕期间第7至19天开始地给予在剂量0，40，200，或750mg/kg/day。

由于载体毒性Daclatasvir给药修饰研究期间分别至剂量20，99，和370mg/kg/day。

在剂量200/99和750/370mg/kg/day注意到母体毒性有不良临床征象和体重和食耗量严重减低。

多个母兽在750/370mg/kg/day时发生死亡和安乐死。

在200/99mg/kg/day，胎儿效应包括胚胎胎儿致死率增加，胎重减低，和肋骨以及头部和头骨胎儿畸形发生率增加。

注意到兔在40/20mg/kg/day时无畸形。

在40/20mg/kg/day时全身暴露（AUC）是22-倍较高于在人RHD时暴露。

在一项围产期发育研究中，daclatasvir是给予从怀孕第6天至哺乳第20天口服剂量0，25，50，或100mg/kg/day，在100mg/kg/day母体毒性包括死亡率和难产；发育毒性包括围产期和新生儿阶段中子代生存略微减低和出生体重减低持续直至成年。

在剂量直至50mg/kg/day没有母体也没有发育毒性。

在这个剂量的全身暴露（AUC）是3.6-倍较高于人RHD暴露。

Daclatasvir在大鼠乳汁中存在有浓度1.7-至2-倍母体血浆水平。

8.2哺乳

风险总结

关于在人乳汁中daclatasvir的存在，对哺乳喂养婴儿影响，或对乳汁生成影响不能得到资料。

Daclatasvir存在于哺乳大鼠的乳汁中[见特殊人群中使用（8.1）]。

乳汁喂养发育和健康获益应予母体的对DAKLINZA临床需求和哺乳喂养婴儿来自DAKLINZA或来自所患母体情况一起考虑。

8.4儿童使用

尚未确定在年龄小于18岁儿童患者中DAKLINZA的安全性和有效性。

8.5老年人使用

跨越老年和较年轻受试者安全性相似和无对65岁和以上受试者独特安全性发现。

老年人和较年轻受试者间持续病毒学反应（SVR）率有可比性。

对老年患者无需DAKLINZA的剂量调整[见临床药理学（12.3）]。

8.6肾受损

对有任何程度肾受损患者无需DAKLINZA的剂量调整[见临床药理学（12.3）]。

8.7肝受损

对有轻度（Child-PughA），中度（Child-PughB），或严重（Child-PughC）肝受损患者无需DAKLINZA的剂量调整[见临床药理学（12.3）]。

尚未确定在有代偿失调硬化患者中DAKLINZA的安全性和疗效。

8.8肝移植患者

在肝移植患者中尚未确定DAKLINZA联合治疗的安全性和疗效。

10药物过量

DAKLINZA的过量无已知的抗毒剂。

用DAKLINZA过量的治疗应包括一般支持性措施，包括生命体征的监视和患者的临床状态的观察。

因为daclatasvir是高度蛋白结合（>99%），透析很可能不显著地减低药物血浆浓度。

11一般描述

DAKLINZA（daclatasvir）是HCV非结构蛋白5A（NS5A）的一种抑制剂。

对daclatasvir二盐酸盐药物物质的化学名是氨基甲酸，N,N′-[[1,1′-biphenyl]-4,4′-diylbis[1H-imidazole-5,2-diyl-（2S）-2,1-pyrrolidinediyl[（1S）-1-（1-methylethyl）-2-oxo-2,1-ethanediyl]]]bis-，C,C′-dimethylester，盐酸盐（1:

2）。

分子式为C40H50N8O6•2HCl，而其分子量为738.88（游离碱）。

Daclatasvir二盐酸盐有以下结构式；

Daclatasvir二盐酸盐药物物质是白色至黄。

Daclatasvir是易溶于水（>700mg/mL）。

DAKLINZA60mg片含60mgdaclatasvir（等于66mgdaclatasvir二盐酸盐）和无活性成分无水乳糖（116mg），微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，二氧化硅，硬脂酸镁，和Opadry绿。

DAKLINZA30mg片含30mgdaclatasvir（等于33mgdaclatasvir二盐酸盐）和无活性成分无水乳糖（58mg），微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，二氧化硅，硬脂酸镁，和Opadry绿。

Opadry绿含羟丙甲纤维素，二氧化钛，聚乙二醇400，靛蓝胭脂红铝色淀，和黄色氧化铁。

12临床药理学

12.1作用机制

Daclatasvir是一种对丙型肝炎病毒直接作用抗病毒药（DAA）[见微生物学（12.4）]。

12.2药效动力学

心脏电生理学

在一个剂量3倍最大推荐剂量，daclatasvir不延长QT间期至任何临床上相关程度。

12.3药代动力学

在健康成年受试者和在有慢性HCV受试者中评价daclatasvir的药代动力学性质。

在HCV-感染受试者daclatasvir片的给药直至60mg每天1次，导致Cmax，AUC，和Cmin接近剂量-正比例增加。

稳态预期是每天1次daclatasvir给药的约4天后。

健康和HCV-感染受试者间daclatasvir的暴露相似。

在表4中显示在慢性HCV-感染受试者中对daclatasvir60mg每天1次群体药代动力学估算值。

吸收和生物利用度

在HCV-感染受试者多次口服剂量daclatasvir片范围从1mg至100mg每天1次后，血浆峰浓度发生在药后2小时内。

用人Caco-2细胞在体外研究表明daclatasvir是P-gp的一个底物。

片剂的绝对生物利用度为67%. 

食物对口服吸收的影响

在健康受试者中，一个高-脂肪，高-热量餐（约95总kcal，492kcal来自脂肪，312kcal来自碳水化合物，144kcal来自蛋白）后给予daclatasvir60mg片与空腹条件比较分别减低daclatasvirCmax和AUC（0-inf）28%和23%。

一个低-脂肪，低-热量餐（约277总kcal，41kcal来自脂肪，190kcal来自碳水化合物，44kcal来自蛋白）后给予daclatasvir60mg片与空腹条件比较未观察到食物影响[见剂量和给药方法

（2）]。

分布

在HCV-感染受试者中用多次给药，daclatasvir的蛋白结合是约99%和在研究的剂量范围（1-100mg）与剂量无关。

在接受daclatasvir60mg片口服接着100μg[13C,15N]-daclatasvir静脉剂量受试者，估算的在稳态分布容积为47L。

代谢

Daclatasvir是一个CYP3A的底物，以CYP3A4是主要CYP同工型负责代谢。

在健康受试者中单剂量口服25mg14C-daclatasvir后，血浆中放射性的大多数是主要地归咎于母药（97%或更大）。

消除

在健康受试者中单剂量口服给予25mg14C-daclatasvir后，在粪中回收总放射性的88%（剂量的53%未未变化daclatasvir）和在尿中排泄剂量的6.6%（主要地为未变化daclatasvir）。

在HCV-感染受试者中daclatasvir的多次给药后，剂量范围从1mg至100mg每天1次，daclatasvir的末端消除半衰期范围从约12至15小时。

在接受daclatasvir60mg片口服接着100μg[13C,15N]-daclatasvir静脉剂量受试者，总清除率为4.2L/h。

特殊人群

肾受损

在有肾受损非–HCV-感染受试者研究单次口服剂量60mg后daclatasvir的药代动力学。

利用一个回归分析，在有肌酐清除率（CLcr）值（90mL/min的CLcr，利用Cockcroft-GaultCLcr公式确定）60，30，和15mL/min受试者相对于有正常肾功能受试者预测的AUC（0-inf）daclatasvir被估算将分别是较高26%，60%，和80%，而，非结合daclatasvir的AUC（0-inf）相对于有正常肾功能受试者，对受试者有CLcr值60，30，和15mL/min被被预测分别将是18%，39%，和51%较高。

利用观察数据，有终末期肾病受试者需要血液透析，与有正常肾功能受试者当利用Cockcroft-GaultCLcr公式确定比较，daclatasvirAUC（0-inf）有一个27%增加和非结合AUC（0-inf）一个20%增加。

[见特殊人群中使用（8.6）.]

Daclatasvir是与血浆蛋白高度结合和通过透析可能不能去除。

肝受损

在有轻度（Child-PughA），中度（Child-PughB），和严重（Child-PughC）肝受损非–HCV-感染受试者中与相应匹配对照组比较研究单次口服30mg剂量后daclatasvir的药代动力学。

在Child-PughA受试者总daclatasvir（游离和蛋白-结合药物）的Cmax和AUC（0-inf）分别较低46%和43%，在Child-PughB受试者分别较低45%和38%；在Child-PughC受试者分别较低55%和36%。

在Child-PughA受试者非结合daclatasvir的Cmax和AUC（0-inf）分别较低43%和40%；Child-PughB受试者分别较低14%和2%；和inChild-PughC受试者分别较低33%和5%[见特殊人群中使用（8.7）]。

老年人

在HCV-感染受试者群体药代动力学分析显示被分析的年龄范围（18-79岁），年龄对daclatasvir的药代动力学没有临床上相关影响[见特殊人群中使用（8.5）]。

儿童和青少年

未曾在儿童患者中评价daclatasvir的药代动力学。

性别

在HCV-感染受试者群体药代动力学分析估计女性受试者与男性受试者比较有一个30%较高的daclatasvirAUC，这个daclatasvirAUC差别不认为临床上相关。

种族

在HCV-感染受试者群体药代动力学分析表明种族对daclatasvir暴露无临床相关影响。

药物相互作用

细胞色素P450（CYP）酶

Daclatasvir是一种CYP3A底物。

在体外，daclatasvir不抑制（IC50>40μM）CYP酶1A2，2B6，2C8，2C9，2C19，或2D6。

Daclatasvir对咪达唑仑，一种敏感CYP3A底物的暴露没有临床相关影响。

转运蛋白

Daclatasvir是P-gp的一种底物。

但是，环孢霉素，抑制多种转运蛋白包括P-gp，对daclatasvir的药代动力学没有临床上相关影响。

Daclatasvir，在体外，不抑制有机阳离子转运蛋白（OCT）2和对替诺福韦的药代动力学，一种有机阴离子转运蛋白（OAT）底物没有临床相关影响。

在药物-药物相互作用试验中对地高辛（一种P-gp底物）和瑞舒伐他汀（一种OATP1B1，OATP1B3，和BCRP底物）Daclatasvir显示抑制性影响。

用daclatasvir和其他药物可能将被共同给药或药物被用作探针评价潜在的药物-药物相互作用进行药物相互作用研究。

在表5中总结daclatasvir对共同给药药物Cmax，AUC，和Cmin的影响，而表6中总结共同给药药物对daclatasvir的Cmax，AUC，和Cmin的影响。

对关于临床建议的资料，见禁忌证（4）和药物相互作用（7.3）。

药物相互作用研究在健康成年中进行除非另有说明。

12.4微生物学

作用机制

Daclatasvir是一个一个HCV编码的非结构蛋白NS5A的抑制剂。

Daclatasvir结合至NS5A的N-端和抑制病毒RNA复制和病毒组装两方面。

Daclatasvir-耐药病毒的特征，生化研究，和计算机模拟分析数据表明daclatasvir与蛋白结构域内N-端相互作用，可能致结构扭曲干扰NS5A功能。

抗病毒活性

Daclatasvir有一个中位EC50值0.2nM（范围，0.006-3.2nM，n=17）对含基因型3a受-衍生的NS5A序列杂交复制子无可检测到在NS5A氨基酸位置28，30，31，或93d处aclatasvir耐药性-关联多态性。

对基因型3a受-衍生复制子在位置28，30，31，或93有耐药性-关联多态性，Daclatasvir活性被减低有中位EC50值13.5nM（范围，1.3-50nM）。

相似地，daclatasvir对3基因型3b和1基因型3i受-衍生NS5A序列有多态性（相对于一个基因型3a参比品）在位置30或31的EC50值为≥3620nM.

Daclatasvir对基因型1a，1b，2，4，和5受-衍生NS5A杂交复制子的中位EC50值分别为0.008nM（范围，0.002-2409nM，n=40），0.002nM（范围，0.0007-10nM，n=42），16nM（范围，0.005-60nM，n=16），0.025nM（范围，0.001-158nM，n=14），和0.004nM（范围，0.003-0.019nM，n=3）。

对一个单一的HCV基因型6衍生复制子的EC50值为0.054nM。

利用基于细胞HCV复制子系统在细胞培养组合抗病毒活性研究，Daclatasvir与干扰素α，HCVNS3/4A蛋白酶抑制剂，HCVNS5B核苷类似物抑制剂，和HCVNS5B非-核苷抑制剂无拮抗作用。

耐药性

在细胞培养中

在细胞培养中选择对daclatasvir有易感性减低的HCV基因型3a复制子变异体，和确定daclatasvir-耐药变异体的基因型和表型特征。

稳定复制子细胞系的表型分析显示变异体复制子含A30K，A30T，L31F，S62L，和Y93H取代表现出对daclatasvir易感性减低分别56-，1-，603-，1.75-，和2737-倍。

在临床研究中

在ALLY-3试验中152例被治疗的HCV基因型3-感染受试者中，17例经历病毒学失败，其中12例有硬化。

分别从17/17和16/17例受试者得到基线后NS5A和NS5B群体核苷酸测定序列数据。

Virus来自所有17例受试者在病毒学失败时间窝藏一个或更多的NS5A耐药性相关取代A30K/S，L31I，S62A/L/P/T，或Y93H。

在失败时最常见取代是Y93H（15/17例受试者），它在基线在6例受试者中被观察到和出现在9例受试者。

对NS5B，1/16例受试者在失败时有病毒有出现NS5B耐药性相关取代S282T。

耐药性相关取代的持久性

来自ALLY-3对dacl