专家共识产科抗磷脂综合征诊断与处理完整版.docx

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专家共识产科抗磷脂综合征诊断与处理完整版

2020年专家共识：

产科抗磷脂综合征诊断与处理（完整版）

•对于可疑APS患者建议同时检测LAXaCL和anti-[B2GPIAb,以确定血栓形成或产科并发症的风险。

•目前对于标准诊断外的其他aPLs,不建议常规检测。

•持续中高滴度aPLs,以及LA、aCL、anti-阳GPIAb阳性是影响APS预后的主要因素。

LA阳性是影响APS预后的独立危险因素，可用于APS诊断和风险评估。

•APS患者有以下情况更易出现不良结局：

中高风险的aPLs谱；合并SLE或其他全身性自身免疫性疾病；既往血栓形成史和病理妊娠史。

•对于计划妊娠的OAPS患者，建议每天应用LDA50~100mg并维持整个妊娠期。

对于常规治疗失败的OAPS、合并SLE或其他全身性自身免疫性疾病、高风险aPLs谱的OAPS,建议在妊娠前开始应用轻氯嗟。

•对于OAPS患者,在继续应用LDA的基础上,妊娠后加用LMWHOLMWH剂量和妊娠期维持时间应根据患者临床特征进行个体化处理。

•对于常规治疗失败的OAPS,在妊娠前开始使用LDA和轻氯嗟的基础上，在妊娠期间加用小剂量泼尼松（孕早期S10mg/d）或同等剂量的糖皮质激素。

•对于NOAPS,建议根据个体化风险（如aPLs谱、伴有SLES既往活产、妊娠丢失或血栓形成等），单独使用LDA或联合使用LWMHO

•对于妊娠前或妊娠早期已确诊的OAPS患者，妊娠期aPLs抗体滴度变化不作为药物剂量调整或停药的依据。

•关于介入性产前诊断操作期间的抗凝治疗，LMWH应在手术前至少12H暂停，并在穿刺后6~12h后恢复，以减少出血风险。

•OAPS并非剖宫产指征，如果没有其他产科并发症，推荐孕38-39周计划分娩。

如果合并子痫前期和胎盘功能不良的临床表现，应根据产科指征处理。

抗磷脂综合征（antiphospholipidsyndrome,APS）是一种系统性自身免疫疾病，是以血栓形成和/或病理妊娠为主要临床特征，以及实验室检查为持续性抗磷脂抗体（antiphospholipidantibodies,aPLs）阳性的一组症候群[1]。

以血栓形成为主要临床表现时称为血栓性APS（thromboticAPS,TAPS）Z以病理妊娠为主要临床特征时称为产科APS（ObStetriCAPSZOAPS）[1-2]OAPS可以单独发生Z称为原发性APS;也可以与其他自身免疫疾病共同存在，称为继发性APS[2]°极少数情况下，短时间内发生多部位血栓形成，造成多脏器功能衰竭，称为灾难性APS。

灾难性APS常病情严重，病死率高。

OAPS是导致病理妊娠的原因之一。

妥善管理OAPS,可以明显改善妊娠结局。

然而，OAPS的诊断和治疗存在诸多争议，认识不足与过度诊疗现象共存。

本专家共识参照欧洲抗风湿病联盟（EUrOPeanLeagUeAgainstRheumatism,EllLAR）的"成人抗磷脂综合征管理建议"等[1,3-4],通过广泛征求意见和组织专家讨论，以规范OAPS的临床管理。

需要强调的是，OAPS的识别与干预不是单纯的产科问题,应当由有经验的产科医生与风湿免疫科医生共同管理。

一、诊断标准及分类

1.APS诊断标准[5]

诊断APS必须同时具备至少1项临床标准和至少1项实验室标准。

1、临床标准：

（1）血管性血栓：

任何器官或组织发生1次及1次以上的动脉、静脉或小血管血栓事件，且血栓事件必须有影像学或组织学证实。

组织病理学如有血栓形成，且血栓部位的血管壁无血管炎表现。

（2）病理妊娠：

1在孕10周及以后发生1次或1次以上不能解释的胎死宫内，超声或外观检查未发现形态学结构异常；

2在孕34周之前因子痫或重度子痫前期或严重的胎盘功能不全（包括胎心监护提示胎儿低氧血症、脐动脉多晋勒检测发现舒张末期血流缺失、羊水过少、出生体重在同胎龄平均体重的≡10百分位数以下）所致1次或1次以上的胎儿形态学结构未见异常的早产；

3在孕10周以前发生连续3次或3次以上不能解释的自发性流产。

必须排除遗传（无夫妻及胚胎染色体异常证据）、解剖结构和内分泌等因素异常。

2、实验室标准：

（1）血浆中狼疮抗凝物（IUPUSanticoagulant,LA）2次检测均阳性，检测时间间隔至少12周。

（2）采用酶联免疫吸附法（enzyme-linkedimmunosorbentassay,ELISA）检测到血清中的中高滴度IgG/IgM型抗心磷脂抗体（anticardiolipinantibody,aCL）oIgG型aCL>40GPL（1GPL即1μg∕ml纯化的IgG型aCL结合抗原的活性），IgM型aCL>40MPa1MPL即1μg∕ml纯化的IgM型aCL结合抗原的活性）,或滴度>第99百分位数；至少间隔12周发现2次。

（3）用ELlSA法检测到血清中的中高滴度IgG/IgM型抗阳糖蛋白I抗体（anti-β2glycoproteinIantibody,anti-β2GPIAb）o滴度>第99百分位数），至少间隔12周发现2次。

2、OAPS的分类

1、典型OAPS:

至少具有1项病理妊娠的临床标准和1项实验室标准的APSO

2、非典型OAPS（non-criteriaOAPSfNOAPS）:

部分OAPS仅符合APS诊断标准中的临床标准或实验室标准z被称为NOAPS[6]。

NOAPS的分类包括：

具有APS中的临床表现与不典型的实验室检查（2次aPLs阳性，但检测时间间隔小于12周；IgG/IgM型aCL和/或anti-β2GPIAb为20~39GPL/MPL,或滴度为≡95-99百分位数）；或不典型的临床表现（连续2次不明原因流产；或3次及以上非连续不明原因流产；或晚发型子痫前期；或胎盘血肿、胎盘早剥、晚期早产）与APS中的实验室标准[6-9]O

3、OAPS的特点：

阳GPI依赖性aPLs被认为是OAPS中的主要致病性自身抗体。

靶抗原β2GPI在滋养细胞中高表达。

OAPS患者的胎盘炎症反应比血栓形成或梗死的迹象更常见。

临床研究、体外实验及动物模型均提示，补体激活和anti-β2GPIAb在疾病的发病中发挥重要作用。

2.APS抗体的检测与评估

aPLs是针对磷脂及磷脂结合蛋白的异质抗体组，主要靶抗原是阳GPI和凝血酶原[10-11]OaPLS低滴度阳性可见于健康人群以及传染性疾病、药物、恶性肿瘤或病理状态。

低滴度的aPLs阳性率，一般人群为1%~5%,无不良妊娠史的生育期妇女约为2%,复发性流产的女性可达到15%[7]oaPLs持续阳性是APS的血清学标志。

实验室检查对于APS的诊断至关重要,但由于aPLs的异质性以及不同实验室采用的aPLs检测方法的差异，存在重复性差、标准化困难的问题。

2019年发布的"抗磷脂抗体检测的临床应用专家共识”[12]建议各实验室统一方法。

对于可疑APS患者，建议同时检测LA、aCL和anti-β2GPIAb,以确定是否有血栓形成或产科并发症的发生风险。

IAPS诊断标准中的aPLs

实验室标准中包括以下3个aPLs检测。

VLA:

是针对磷脂结合蛋白的免疫球蛋白IgGXIgM或两者混合型的aPLs,在体内促进血栓形成，在体外实验中可以延长凝血时间。

通过检测LA延长磷脂依赖性凝血反应的能力来判断LA的存在。

（1）LA的检测：

LA阳性通常定义为加入磷脂前凝固时间/改变磷脂浓度后凝固时间的比值大于1∙3o由于实验室间检测存在误差，可采用无不良妊娠史、生育期健康妇女的第99百分位数为界值，大于界值者判断为阳性［12］。

（2）LA假阳性：

常见于使用华法林、肝素或直接口服抗凝剂治疗后［2］Z因此LA检测应在抗凝药物治疗前或抗凝药物停用足够时间（至少1周）后采集血液标本［12］。

2、aCL:

aCL抗体检测的靶抗原包括心磷脂和阳GPIO建议检测aCL-IgG和IgM抗体。

aCL抗体检测对APS的诊断具有高度敏感性,但在感染或肿瘤患者中可出现假阳性结果。

3、anti-β2GPIAb:

该抗体检测的靶抗原包括全部氨基酸序列区域（结构域I〜V）的人源β2GPI。

建议检测［32GPI-IgG和IgM抗体。

β2GPI也被称为载脂蛋白H,是一种磷脂结合血浆蛋白。

anti-β2GPIAb会逆转02GPI抗凝血活性，并促进血栓形成。

P2GPI是aPLs主要的靶抗原。

阳GPI在合体滋养细胞表面上高浓度表达，诱发补体激活，介导炎症反应。

检测aCL和anti-阳GPIAb不受抗凝剂的影响。

采用ELlSA法检测aCL和anti-β2GPIAb,存在实验室差异。

化学发光免疫分析法、荧光酶免疫法及悬浮微阵列技术等是自动化定量检测aCL抗体和anti-β2GPIAb的新方法,是今后的发展趋势，已经逐渐应用于国内的实验室[12]o

2

诊断标准外的其他aPLs

关于这类aPLs的临床价值，现有证据仅基于小样本的观察性硏究或队列研究。

针对不具备APS典型临床特征的一般人群或确诊的APS患者，一般不推荐进行常规检测。

抗阳GPI结构域I抗体、抗凝血酶原抗体及抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原复合物抗体有作为APS的实验室诊断指标的潜在应用前景[13-14]o

抗磷脂酰乙醇酰胺抗体、抗波形蛋白抗体、抗膜联素A5和抗膜联素A2抗体、抗蛋白S抗体等在OAPS的发病中的作用，以及对OAPS的诊断和风险评估是否有价值，尚待进一步硏究。

不推荐进行常规临床检测[10,15]。

3

aPLs的临床评估

APS女性有以下情况更易出现不良结局[1]:

（1）高风险的aPLs谱；

（2）合并系统性红斑狼疮（SyStemiCIUPUSerythematosus,SLE）

或其他自身免疫性疾病；

（3）既往血栓形成史和病理妊娠史。

持续中高滴度aPLs,以及LASaCL、anti-β2GPIAb阳性是影响APS预后的主要因素；LA阳性是影响APS预后的独立危险因素,可用于APS诊断和风险评估[1-2]OaPLs风险具体分类见表1。

表1抗磷脂抗体风险分类⑵

分类标准

高风险LA阳件.有或无屮髙滴度aCL或anti-β2GPIAbIgG或IgM阳性

中风险LA阴tLψ髙滴度aCL或anti-β2GPIAbIgG或IgM阳性低风险LA阴性.低滴度aCL或anti-卩2GPIAbIgG或IgM阳性

注：

低滴度aCL是指IgG和/或IgM型aCL为20〜39GPL或MPL.或>第95〜V第99百分位数；LA：

狼疮抗凝物（IUPUSanricoagulant）；aCL：

抗心磷脂抗体（aiiticardiolipinantibody）；anti-β2GPIAb：

抗B2糖蛋白I抗体（≡∏ti^β2glycoproteinIantibody）

3.OAPS的妊娠期监测

OAPS患者妊娠期的监测要强调个体化。

1

实验室检查

1.检测血小板计数及血清肌Sf、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、

促甲状腺素等水平，与其他妊娠并发症/合并症进行鉴别。

需要注意,

血小板减少的病因复杂，且并不是血栓形成的保护性因素[16]oAPS患者中血小板计数减少应被视为预后不良的危险因素[17]。

应该根据血小板计数水平，权衡利弊后给予适当的抗凝治疗。

2、抗Ro/SSA和抗La/SSB抗体筛查：

对于继发性APS患者，如果抗Ro/SSA和抗La/SSB抗体阳性，临床应重视两者对胎儿心脏传导系统的影响。

3.aPLs的监测：

妊娠期aPLs会适度降低，但与妊娠结局的相关性尚不确切[18]o因此Z对于孕前或孕早期已确诊的APS患者，妊娠期aPLs抗体滴度变化不应作为药物剂量调整或停药的依据。

对于aPLs阳性但不符合APS诊断标准的无症状健康女性，是否会增加病理妊娠的风险尚不明确。

但大部分证据表明，此类人群风险并无明显变化。

抗体与妊娠结局之间的相关性缺少证据，尤其是对于孕周＜10周的自然流产，aCL或anti-β2-GPIAb的预测价值尚不清楚[19]o

2

胎儿监测

早孕期超声检查核准孕周，孕晚期开始每3-4周超声评估胎儿生长情况、羊水量、脐动脉血流及胎心监护。

四、OAPS的治疗

1

妊娠前

对于计划妊娠的OAPS患者，建议整个妊娠期每天应用小剂量阿司匹林（IOWdoseaspirin,LDA）50~100mgo对于常规治疗失败的OAPSS合并SLE或其他全身性自身免疫性疾病的APS、高风险aPLs谱和有血栓形成史的OAPS患者，建议妊娠前根据抗体滴度等情况，应用轻氯嗟200~400mg∕do

2

妊娠期【1］

k对于OAPS患者r整个妊娠期在继续应用LDA的基础上r加用低分子量肝素（IOWmolecularWeightHeParinZLMWH）,剂量和使用时间应根据患者的以下情况进行个体化处理［9,20-21］o

（1）低风险的aPLs谱，预防剂量LMWH,在整个妊娠期维持应用;

（2）中高风险的aPLs谱,预防或中等剂量LMWH,在整个妊娠期维持应用；

（3）既往血栓形成史和妊娠合并血栓栓塞性疾病者，治疗剂量LMWH,在整个妊娠期维持应用；

（4）合并SLE或其他自身免疫性疾病的APS患者，在风湿免疫科治疗的基础上，根据患者风险,预防或治疗剂量LMWH,在整个妊娠期维持应用。

2、对于常规治疗失败的OAPS（又称难治性OAPS,refractoryOAPS）,目前尚缺乏高级别循证医学证据的二线治疗方案。

最常见治疗方案是LWMH增加到治疗量；在妊娠前开始使用LDA和轻氯嗟的基础上，妊娠期可考虑加用小剂量泼尼松（孕早期≤10mg/d）或同等剂量的其他糖皮质激素。

静脉注射免疫球蛋白仅可作为非一线药物尝试［3］。

3、对于既往无血栓史、无症状、aPLs阳性的孕妇，发生不良妊娠结局的风险是不确定的。

对于这一部分人群，是否需要针对性干预尚有争议[22]。

但推荐整个妊娠期应给予LDA治疗[2]。

4、对于NOAPS,建议根据个体化风险（如aPLs谱、伴有SLE、既往活产、妊娠丢失或血栓形成等），单独使用LDA或联合使用LWMH[23]o

5、治疗药物:

（1）LDA[3,24]:

其作用机制为抑制炎症因子生成和加速灭活，稳定溶酶体膜；抑制血小板聚集和血小板坏氧化酶，减少前列腺素的生成。

用量为每日50~100mg。

根据患者的药物耐受、有无阴道出血及体重等情况调整剂量。

（2）LMWH[25]:

除具有抗血栓作用外，还具有广泛的抗炎和免疫调节特性。

给药的起始时间可能是治疗有效性的决定性因素，应该在确定妊娠后尽早开始给药。

（3）轻氯0≡[26-28]:

具有抗炎、免疫调节和抗血小板等特性，可降低LA活性以及aPLs的抗体效应。

每日200〜400mg口服，妊娠前开始使用，对难治性OAPS患者可能是好的选择。

禁忌证包括过敏、眼底改变等不良反应或不耐受［21］。

（4）糖皮质激素［29-30］:

抑制补体途径并控制炎症。

早孕期可使用小剂量泼尼松或泼尼松龙，每日5~10mg口服，可用于难治性OAPS,但不作为一线用药。

建议LMWH剂量方案如下［25］:

（1）预防剂量：

依诺肝素，400OU,每日1次，皮下注射；达肝素，5000U,每日1次，皮下注射；那屈肝素，2850U,每日1次，皮下注射。

（2）中等剂量：

依诺肝素，4000U,每12小时1次，皮下注射；达肝素，500OU,每12小时1次，皮下注射。

（3）治疗剂量（调整剂量）：

依诺肝素,100U/kg海12小时1次,皮下注射；达肝素,200U/kg,每日1次，皮下注射，或100U/kgz每12小时1次，皮下注射。

6、停药时机:

（1）LMWH预防剂量至少停药12h、中等或治疗剂量停药24H即可保障分娩及麻醉安全。

（2）对于无血栓病史的女性，孕36周后可停用LDAO分娩前7~10d停用LDA,可以最大限度地避免因继续使用LDA而引起的围手术期轻微出血。

（3）既往有严重动脉血栓并发症（如脑卒中或心肌梗死）病史的女性，不建议在分娩期停药，因为与手术切口出血的风险相比，降低严重血栓并发症发生风险的获益更大。

（4）关于介入性产前诊断操作期间的抗凝治疗,手术前至少12h停用LMWHZ穿刺后6~12H后再使用LMWH,减少出血风险。

7、终止妊娠时机：

OAPS并非剖宫产指征，如果没有其他产科并发症,推荐孕38-39周计划分娩。

如果合并子痫前期和胎盘功能不良的临床表现，可根据产科指征处理。

3

产備期

1、对于OAPS的女性，分娩后使用预防剂量LMWH至少6周，以预防血栓形成。

2、既往有血栓形成史和妊娠期血栓者，分娩后使用中等剂量或治疗剂量LMWH至少6〜12周。

妊娠前抗凝者，应当恢复原长期抗凝方案。

3、对于单纯aPLs阳性和NOAPS,根据其他血栓高风险因素，采用个体化预防剂量LMWH或其他预防血栓措施。