完整word版镇痛药教案.docx
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完整word版镇痛药教案
镇痛药
【目的要求】
1.掌握吗啡、哌替定的药理作用,用途及不良反应。
2.掌握喷他佐辛的作用特点及临床用途。
熟悉其他镇痛药的应用。
3.理解阿片受体拮抗药的临床意义。
4.了解阿片受体分型及意义。
【讲授重点】
1.吗啡的作用及原理,阿片受体分型及意义,临床应用及不良反应,中毒抢救及禁忌证。
2.人工合成镇痛药哌替定、安那度、芬太尼、美沙酮、喷他佐辛。
的作用特点、临床应用及成瘾性。
3.曲马朵、布桂嗪、二氢埃托啡、布托啡诺的特点及应用。
4.阿片受体拮抗药:
纳洛酮、纳屈酮的作用。
【讲授难点】
1.阿片受体分型及意义,吗啡的作用、原理,临床应用。
2.吗啡成瘾性原理及治疗。
3.人工合成镇痛药的作用特点、临床应用及成瘾性。
4.阿片受体拮抗药:
纳洛酮、纳屈酮的作用
教材】
药理学周宏灏主编
药理学金有豫主编
心血管药理学陈修、陈维洲曾贵云主编
【教案】
镇痛药
(analgesics)
镇痛药
定义:
是一类选择性作用于中枢神经系统特定部位,能消除或减轻疼痛的药物。
1.Inthecentralnervoussystemthereareμ,δandκopioidreceptors.Mostoftheactionsofnarcoticanalgesicsaremediatedbytheopioidμreceptor.Someactionsaremediatedthroughtheδandκreceptors.
2.Morphinehasactionsinmanysystems,suchasCNS,eye,respiratory,cardiovascular,gastrointestinalandgenitourinarysystem.Theseactionsaresometimesusedfortherapeuticpurposesandsometimesconsideredassideeffects.
3.Codeineisusedforsuppressingofcoughandpain.Itismuchlesspotentthanmorphine.
4.Heroinismorelipidsolublethanmorphine,and,therefore,crossestheblood-brainbarrierrapidly,whereitishydrolyzedintomorphineinthebrain;thusitisapredrug.
5.Fentanylis80timesmorepotentthanmorphinebuthasashortdurationofaction.Itisusedbyanesthesiologists.
6.Methadoneisahighlyeffectiveanalgesicafteroraladministrationandhasamuchlongerdurationofactionthanmorphine.
7.Opiateshavetherapeuticrolesinpainrelief,andtheyhaveantitussiveandantidiarrhealactivity.Opiatesareimportantaddictivedrugs.
疼痛分类
快痛(剧痛):
尖锐而定位清楚的刺痛,刺激时立即发生,刺激消除后立即消失。
慢痛(钝痛):
定位不明确的“烧灼痛”,发生较慢,持续时间长。
镇痛药—主要作用于中枢神经系统,镇痛作用较强。
选择性的消除或缓解痛觉,
减轻由疼痛引起的紧张、焦虑等情绪。
不影响意识。
解热镇痛药—抑制体内前列腺素的生物合成,镇痛作用较弱,同时兼有解热、抗炎作用。
来源及构效关系
根据来源及构效关系分类:
阿片——罂粟浆汁的干燥物
人工合成——哌替啶、美沙酮
阿片(opium):
罂粟Papaversomniferum
用于镇痛、止咳、止泻、抗焦虑和催眠。
1806年,首次提纯吗啡。
阿片生物碱分类:
菲类:
吗啡和可待因,是主要镇痛成分。
异喹啉类:
罂粟碱,无镇痛作用,有松弛平滑肌、舒张血管的作用
吗啡的基本的化学结构
吗啡(morphine)A、B、C环构成基本骨架,-N-甲基哌啶环与环B稠合,
环A上的酚羟基被甲基取代,成为可待因;叔胺氮上的甲基被烯丙基取代
成为拮抗药-纳络酮
体内过程
口服给药,首关消除大,生物利用度低,皮下和肌肉注射吸收较好。
肝脏代谢:
主要代谢物吗啡-6-葡萄糖苷酸的生物活性比吗啡强。
可通过胎盘屏障,血脑屏障通过率较低
经肾脏、乳汁及胆汁排出。
药理作用
1.中枢作用
镇痛、镇静、欣快
抑制呼吸
其他:
缩瞳、镇咳、呕吐等
2.外周作用
消化系统
心血管系统
其他
免疫作用
作用机制
阿片受体
分布广泛,与情绪和精神活动有关的边缘系统和蓝斑核阿片受体密度最高。
与痛觉的整合和感受有关的丘脑内侧、脑室和导水管周围灰质阿片受体密度高。
镇痛作用与μ、δ、κ3种阿片受体有关.
阿片受体激动剂:
吗啡(morphine)
阿片样物质与受体结合,抑制腺苷酸环化酶,神经末梢递质释放减少(如P物质)————阻断神经冲动传递——————镇痛等效应。
中枢神经系统
(1)镇痛
皮下注射5-10mg显著减轻疼痛,作用持续6小时。
用于各种疼痛。
对慢性钝痛>急性锐痛。
作用强,选择性高。
作用在脑室及导水管周围灰质和脊髓胶质区的阿片受体
意识清楚。
有镇静和欣快症状
(2)镇静和欣快
—激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体
消除疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧,提高对疼痛的耐受力。
出现嗜睡、精神朦胧、理智障碍等。
安静时易诱导入睡,但易唤醒。
(3)抑制呼吸
降低呼吸中枢对CO2的敏感性,抑制脑桥呼吸调整中枢。
治疗量:
呼吸频率减慢,潮气量降低,通气量减少。
急性中毒:
呼吸频率可降至3~4次/分。
可用中枢兴奋剂拮抗。
呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因。
(4)镇咳:
作用延脑孤束核的阿片受体—抑制咳嗽中枢
(5)其他:
兴奋支配瞳孔的副交感神经—缩瞳
针尖样瞳孔(中毒表现)
(6)兴奋脑干催吐化学感受区—恶心、呕吐
(7)抑制促性腺释放激素和促肾上腺皮质释放激素的释放。
抑制抗利尿激素释放。
外周作用
(1)消化系统:
A.便秘
延缓肠内容物通过
胃窦张力增加——胃排空速度减慢
小肠静息张力增加——推进性蠕动减慢
结肠张力增加——推进性蠕动减慢或消失
中枢抑制—便意迟钝
B.抑制胆汁、胰液和肠液的分泌。
C.兴奋胆道Oddi括约肌
胆道和胆囊内压增加——胆绞痛
(2)心血管系统
A.体位性低血压
扩张血管,外周阻力↓,抑制压力感受器反射
促进组胺释放
B.抑制呼吸:
CO2积蓄—脑血管扩张—颅内压增高。
(3)其他
A.排尿困难、尿潴留
输尿管张力和收缩幅度↑
抑制膀胱排空反射
膀胱外括约肌张力和膀胱容积↑
B.哮喘:
支气管平滑肌兴奋性↑
C.降低分娩子宫张力—产程延长免疫系统。
免疫抑制
一次给药后早期出现短暂的IL-1、IL-2、TNF-α、TNF-β
和IL-10增加,随后出现持久下降,直到给药后48小时才恢复。
抑制NK细胞活性、抑制刀豆素A刺激T细胞增殖、抑制巨噬细胞吞噬功能。
临床应用
1.镇痛
用于各种原因的疼痛,特别是对其他镇痛药无效的疼痛。
胆绞痛和肾绞痛:
加用M受体阻断药如阿托品。
心肌梗死性心前区剧痛—镇静和扩血管心源性哮喘辅助治疗
2.心源性哮喘
急性左心衰竭引起肺水肿,导致呼吸困难。
需强心、利尿、扩血管等综合治疗。
应用吗啡:
镇静和欣快,减轻病人的烦躁和恐惧
抑制中枢对CO2敏感性————呼吸由浅快变深慢
扩血管,减少回心血量,减轻心脏负荷
3.止咳
止咳作用强大,但因成瘾性强,一般不用。
4.止泻
使推进性胃肠蠕动减慢
用于严重单纯性腹泻,对急、慢性腹泻均有效。
不良反应
治疗量—恶心、呕吐、呼吸抑制、嗜睡、眩晕、便秘、排尿困难、胆绞痛、
体位性低血压和免疫抑制等。
连续多次给药机体易产生耐受性和成瘾性。
耐受性:
药物反复使用后,机体对药物反应强度递减。
表现为使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。
可能原因:
1.受体下调2.受体磷酸化
3.受体下陷4.G蛋白脱偶联
5.激活腺苷酸环化酶上调
6.孤啡肽生成增加————对抗阿片类药物作用。
成瘾性:
表现为躯体依赖性和精神依赖性,停药后出现戒断症状,甚至意识丧失,
病人精神出现变态,有明显强迫性觅药行为等。
戒断症状:
停药后出现兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、
呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等,造成很大痛苦。
成瘾的治疗:
替代疗法
美沙酮或二氢埃托啡单独或联合治疗,6–7天可基本脱瘾。
联合应用,治疗期间情绪稳定,不出现戒断症状,且不易出现美沙酮或二氢埃托啡的依赖性。
急性中毒
原因:
用量过大。
表现:
昏迷、针尖样瞳孔、呼吸抑制、血压下降、紫绀、少尿、体温下降,甚至呼吸麻痹。
抢救:
人工呼吸,给氧。
呼吸抑制—用纳洛酮治疗
禁忌证:
禁用于分娩止痛和哺乳妇女止痛,支气管哮喘及肺心病患者,颅高压患者。
可待因(甲基吗啡)
体内过程:
口服易吸收,血浆蛋白结合率70%。
脂溶性高。
肝脏代谢,10%脱甲基成吗啡,镇痛为吗啡的1/12,镇咳为吗啡的1/4。
无明显镇静作用。
可待因:
用于中枢性镇咳和中度疼痛镇痛。
哌替啶(pethidine),度冷丁(dolantin)
体内过程
口服生物利用度40-60%,一般注射给药。
血浆蛋白结合率40%,半衰期3小时。
经肝代谢为哌替啶酸和去甲哌替啶。
后者有明显中枢兴奋作用。
药理作用
1.中枢神经系统
(1)镇痛效力约为吗啡的1/7—1/10。
成瘾较慢,戒断症状持续时间较短。
(2)消除紧张、焦虑、烦躁不安等反应。
(3)抑制呼吸:
较弱。
降低呼吸中枢对CO2的敏感性。
(4)兴奋延脑催吐化学感受区—恶心呕吐
(5)增加前庭器官的敏感性—眩晕
2.平滑肌
(1)提高胃肠道平滑肌、括约肌张力,减少推进性蠕动。
因作用时间短—不引起便秘
(2)引起胆道括约肌痉挛,作用弱于吗啡
(3)大剂量收缩支气管平滑肌
3.心血管系统
(1)体位性低血压
扩张血管,外周阻力↓,抑制压力感受器反射
促进组胺释放
(2)抑制呼吸——CO2积蓄——脑血管扩张———颅内压增高。
临床应用
1.镇痛
对各种疼痛有效。
绞痛患者需合用解痉药(阿托品)
镇痛作用、成瘾性弱于吗啡
能通过胎盘。
产妇临产前2-4小时内不宜使用。
2.麻醉前给药及人工冬眠
镇静,消除术前紧张,减少麻醉药用量。
与氯丙嗪、异丙嗪合用—冬眠合剂
3.心源性哮喘
镇静和欣快,减轻病人的烦躁和恐惧
抑制中枢对CO2敏感性————呼吸由浅快变深慢
扩血管,减少回心血量,减轻心脏负荷
不良反应
恶心、呕吐、眩晕、心悸、体位性低血压等。
大剂量可明显抑制呼吸。
偶可致震颤、肌肉痉挛、反射亢进甚至惊厥。
久用可成瘾
禁忌证
禁用于分娩止痛和哺乳妇女止痛,支气管哮喘及肺心病患者,颅脑外伤和颅高压患者。
药物相互作用
曾用单胺氧化酶抑制剂病人,用哌替啶可致严重呼吸抑制、中枢兴奋、谵妄、高热和惊厥。
氯丙嗪和三环类抗抑郁药可增强本药的呼吸抑制作用。
美沙酮(methadone)
镇痛作用与吗啡相当。
口服生物利用度92%,血浆蛋白结合率90%,半衰期15-40小时。
反复使用有一定蓄积性。
镇痛、镇咳、呼吸抑制、胃肠和胆道压力影响与吗啡相似。
欣快症状弱于吗啡,成瘾性产生较慢,程度较轻。
临床用于各种剧痛,及吗啡和海洛因的脱毒治疗。
喷他佐辛(pentazocine,镇痛新)
为κ受体激动剂和μ受体阻断剂。
用于各种慢性剧痛,为非限制性镇痛药。
体内过程:
口服给药吸收良好。
口服首过消除显著,半衰期4-5小时。
肌注0.25-1小时达峰值。
肝代肾排,代谢速率个体差异较大
————镇痛效果个体差异明显。
药理作用:
喷他佐辛镇痛的效价强度为吗啡的1/3,呼吸抑制的效价强度为吗啡的1/2,且抑制程度不随剂量增加而增强。
大剂量60-90mg,可产生烦躁、焦虑、幻觉等精神症状,大剂量纳洛酮可对抗。
心血管系统作用不同于吗啡。
大剂量或静脉给药使心率加快,血压升高。
冠心病患者静脉注射,升高平均动脉压、左室舒张末压,使心脏做功量增加。
提高血浆中去甲肾上腺素水平。
拮抗μ受体——成瘾性小。
不良反应
镇静、眩晕、恶心、出汗。
大剂量可引起呼吸抑制、血压升高、心率增快,还可引起焦虑、幻觉等。
纳洛酮可对抗其呼吸抑制的毒性。
芬太尼(fentanyl)
激动μ受体,镇痛作用是吗啡的80倍,15分钟起效,维持2小时。
可产生欣快、呼吸抑制和成瘾性,大剂量产生肌肉僵直(纳洛酮对抗)。
用于各种疼痛。
与氟哌利多合用,有安定镇痛作用。
用于帮助完成一些小手术或医疗检查,如烧伤换药、内窥镜检查等。
静脉注射过速易呼吸抑制。
禁用于支气管哮喘、颅脑肿瘤或颅脑外伤引起昏迷的患者及二岁以下小儿。
二氢埃托啡(dihydroetorphine)
我国生产的强镇痛药。
镇痛作用强于吗啡。
用量小,镇痛作用短暂(2小时左右)。
小剂量间断用药不易产生耐药性。
用于哌替啶、吗啡镇痛无效时。
曲马朵(tramadol)
阿片受体激动药,镇痛作用强度和喷他佐辛相似。
口服易吸收,生物利用度90%,半衰期6小时。
用于中重度急慢性疼痛及外科手术。
不良反应:
多汗、头晕、恶心、呕吐、口干等。
可成瘾。
布桂嗪(bucinnazine,强痛定fortanodyn,AP-273)
镇痛作用为吗啡的1/3。
多用于偏头疼、三叉神经痛、炎症性及外伤性疼痛、关节痛、痛经及癌症引起的疼痛。
不良反应:
偶有恶心、头晕、困倦等神经系统反应,停药后即消失。
可成瘾。
阿片受体拮抗剂
纳洛酮(naloxone)
叔氮上以烯丙基取代甲基,6位羟基变酮基。
口服生物利用度低于2%,一般注射给药。
本身无明显药理效应及毒性。
对各型阿片受体有拮抗作用。
吗啡中毒:
能迅速翻转吗啡的作用,消除呼吸抑制和血压下降等。
吗啡成瘾者:
与吗啡竞争阿片受体,迅速诱发戒断症状。
对各种应激状态下内源性阿片系统激活所产生的休克、呼吸抑制、循环衰竭等症状有明显逆转作用。
临床应用
用于吗啡类镇痛药急性中毒的解救,消除呼吸抑制和其他中枢抑制症状。
用于对吸毒成瘾者的诊断。
试用于各种休克、乙醇中毒等。
纳曲酮(naltrexone)
对δ、κ、μ受体有竞争性拮抗作用。
作用于纳洛酮相同,半衰期约4小时,作用维持时间较长。
纳美芬—阿片受体阻断药
烯丙吗啡—阿片受体部分激动药
【思考题】
1.吗啡成瘾性原理及治疗
2.人工合成镇痛药的药理作用、临床应用是什么?
3.阿片受体拮抗药纳洛酮有什么临床意义?
4.吗啡或哌替啶治疗心源性哮喘的原理?
5.吗啡镇痛的原理与阿司匹林有何不同?
6.吗啡、强心苷、利尿药、氯化钾合用治疗心源性哮喘各起什么作用?
【参考文献】
1.药理学金有豫主编
2.心血管药理学陈修、陈维洲曾贵云主编
3.AndersenG,ChristrupL,SjogrenP.2003.Relationshipsamongmorphinemetabolism,painandsideeffectsduringlong-termtreatment;anupdate.JPainSymptomManage,25:
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4.PrzewlockiR,PrzewlockaB.2001.Opiodsinchromicpain.EurJPharmacol,429:
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