压片机生产设备GMP要求及验证.docx
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压片机生产设备GMP要求及验证
压片机生产设备GMP要求及验证
压片机生产设备GMP要求及验证
随着制药厂GMP改造的深入开展,一些落后的、不符合药品生产质量要求的压片生产设备都将面临淘汰，而取而代之的是符合药品生产质量要求的、具有较先进控制系统的、操作安全可靠的压片生产设备。
目前国内各制药企业所使用的国产压片机种类大致有四种，即单冲压片机、花篮式压片机、旋转式压片机和高速旋转式压片机。
其中旋转式压片机和高速旋转式压片机以其具有产量高，质量稳定，适合规模生产等特点，已经作为片剂生产的主要设备，压片生产设备GMP要求及验证也就围绕着这二种设备展开。
第一节压片生产设备GMP要求
一、压片生产设备的设计要求
1、设备的选型
接近并超过国际先进水平，或与国内同类型产品相比具有明显的技术优势。
具有吸尘净化功能和清洗功能。
操作上方便、可靠,有必要的调节装置。
如机械调节装置，充填调节装置，压力调节装置，速度调节装置，片厚调节装置等。
具有可靠的安全保护功能。
如压力过载保护功能，电流过载保护功能。
有些自动化控制程度较高的设备还具有断冲保护功能、废片剔除功能、故障报警功能、自动称量检测功能等。
压片室的设计应满足密闭（与外界隔离）、无污染、无死角，易观察、易清洗、装拆模具方便等要求。
具有防止对人体伤害的保护装置。
如接地装置，过电流断路保护装置，自动开启断流保护装置等。
外观设计美观、简洁，易于操作、观察和维修。
2、性能参数的确定
符合国家或行业标准。
制订严于国家或行业标准的企业产品标准，并积极推行采用国际标准，如药片冲模的EU标准和IPT标准。
良好的密封隔离措施。
如机械构件与压片室之间的密封隔离，冲杆体（上下运动导向作用）与冲顶（与物料接触的部位）之间的密封隔离，转台上、下体（作冲杆体导向）与中间工作台面（物料流动、片剂成型的区域）之间的密封隔离，压片室与外界之间的密封隔离等。
良好的机械性能。
传动平稳、精度适宜、低噪声、无明显振动和异常热变形。
选择适宜的原材料、标准件和配套件。
根据机构部件的不同作用和用途，经济地、合理地选择原材料、标准件和配套件。
对与物料接触的原材料、标准件和配套件的选择则应符合不对药物性质、纯度和质量产生影响的要求，如选择奥氏体不锈钢材料；选择无毒的非金属材料；对某些碳钢或铸铁零件表面进行涂覆处理，（涂覆材料须符合GMP要求且不易被剥落）。
3、技术文件管理
有一整套比较完整的、符合国家标准的、结合本企业实际情况的、满足设备制造、安装、运行的技术文件和质量记录。
在设备的选型阶段：
有信息收集，市场调研，技术调查，可行性分析，开发决策等文件和记录。
在设备的设计阶段：
有产品设计方案，技术经济成本分析，设计计算，设计验证，结构和零部件设计，工艺设计等文件和记录。
建立文件控制档案，规范管理，保证设计体系的运行质量和可追溯性。
二、压片生产设备的制造要求
1、采购
建立采购质量控制档案，挑选合格的、有信誉的供应商，确保采购质量。
依据采购文件的要求，采购符合质量要求的，并有质量保证书或合格证的原材料及各类物资。
对主要关键零件和有GMP要求的原材料进行必要的材料化学分析。
对重要的标准件及配套件，实施进厂检验和质量跟踪。
2、制造
依据设计图样、工艺文件及相关标准进行零部件制造、装配和调试。
对主要关键零件的制造设立加工质量控制点，规范施工。
加强对有GMP要求的零部件制造的质量检查，防止混料，防止敲毛碰伤。
对一些有GMP要求零部件的表面涂覆工艺进行必要的质量控制，防止涂层剥落、锈蚀。
3、检验
依据设计图样、工艺文件及相关标准进行零部件制造、装配和调试的检验。
建立进货检验、工序检验、最终检验制度。
制订产品性能及主要关键零件检验规程。
建立产品质量控制档案，记录、检查、跟踪、反馈产品质量。
三、压片生产设备的安装要求
制造商制订设备的使用说明书，内容包括：
机器的组成及用途；技术参数；运输、安装、储存；操作与调整；维修保养；易损零件目录，并有义务帮助、指导用户安装使用好设备。
用户根据使用说明书中的设备安装方法和要求进行安装。
设备安装环境满足《药品生产质量管理规范（1998年修订）》的有关规定。
配置必要的辅助设施，如电源、压缩空气源、加料装置、除尘装置等。
设备经空运转或试运转，以确认设备各机构功能的稳定性和可调节能力，仪器仪表工作可靠性、安全性。
制造商与用户确认药品生产工艺，使设备满足药品生产工艺的条件,并且达到最佳状态。
四、压片生产设备的性能要求
选择一种或几种实物试车参数，如压制片剂的形状、大小、厚度，确定与之相适应的转速进行实物生产，压制的片剂质量符合成品要求和国家标准。
设备在模拟生产运行或实物生产运行中符合设计参数，压片工作室内无异常漏粉、漏液或金属屑、粒剥落现象。
操作维护简单、安全、合理，模具、加料器等零部件拆装方便。
设备易清洗，无死角，无泄漏。
第二节压片生产装备GMP验证
一、设计验证
设计验证范围包括：
设备选型，性能参数设定，技术文件管理。
设计验证的要求、验证方法及评价（见下表）。
序号
验证内容
验证要求
验证方法
评价
1
设计选型
接近或超过国际先进水平，或与国内同类型产品相比具有明显的技术优势。
检查设计方案和技术调查报告
国际先进：
优良国内领先：
合格不相符：
不合格
2
性能指标
符合行业标准YY0220、YY0221或企业标准。
（医药行业标准：
YY0220—1995摇摆式颗粒机、YY0221—1995旋转式压片机）
按标准内容检查
符合企标：
优良符合行标：
合格不相符：
不合格
3
电气安全指标
符合标准GB/T5226.1<<工业机械电气设备第一部分通用技术条件>>。
按标准内容检查
符合国标：
合格不相符：
不合格
4
各调节装置性能
应作用明显、可靠、操作方便、无失效、失控现象。
按标准内容检查
可靠方便：
合格失效失控：
不合格
5
各安全保护功能
应动作灵敏、可靠、安全、无失控现象。
按标准内容检查
灵敏可靠全面：
优良灵敏可靠：
合格失效失控：
不合格
6
压片工作室状况
密闭、无污染、无死角、易拆卸、易清洗。
按GMP内容检查
密闭易拆卸清洗：
优良
较密闭易清洗：
合格不密闭
有死角：
不合格
7
材料选择
与物料直接接触的零件、标准件和配套件应采用不对物料性质、纯度和质量产生不利影响的材料制造或作表面化学处理。
按手册、标准检查
符合：
合格
不相符：
不合格
8
技术文件管理
能满足技术性能要求及符合国家标准的，能指导采购、制造、检验及包装的。
技术、工艺性和标准化审查
完全符合：
优良基本符合：
合格
不相符：
不合格
序号
验证内容
验证要求
验证方法
1
性能指标
1.1
最大工作压片力
60KN
压力表显示
1.2
最大压片直径
13mm
实物压制
1.3
最大片剂厚度
6mm
实物压制
1.4
最大压片产量
150000tab/h
根据转速计算
1.5
最高转速不低于额定
36－1.8＝34.2r/min
测速仪测定
1.6
轴承在传动中的温升
≯35℃
温度计测定
1.7
空载噪音
≯82dB（A）
声级计测定
1.8
液压系统
在75kN压片力时不渗漏
目测
2
片剂成品指标
2.1
片剂外观
外观光洁，无缺陷
目测
2.2
片剂厚度
规定要求
卡尺测定
2.3
片重差异
±7.5％（平均重量＜0.3g）
按标准用天平秤测定
2.4
片剂硬度
＞7kg
硬度计测量
3
电气安全指标
3.1
电气系统绝缘电阻
≯1MΩ
500V摇表
3.2
电气系统耐压试验
1s1000V无击穿，闪络现象
耐压实验仪
3.3
电气系统接地电阻
≯0.1Ω
接地电阻测试仪
4
调节装置性能
4.1
物料流量调节装置
调节作用明显，无失效，失控现象
目测
4.2
压力调节装置
调节作用明显，无失效，失控现象
目测
4.3
充填调节装置
调节作用明显，无失效，失控现象
目测
4.4
片厚调节装置
调节作用明显，无失效，失控现象
目测
4.5
速度调节装置
调节作用明显，无失效，失控现象
目测
5
安全保护装置性能
5.1
压力过载保护装置
当压片力超过60KN时，自动停机
目测
5.2
电流过载保护装置
当电流超过额定值时，电源自动切断，停机
目测
5.3
故障报警装置
装拆下冲模报警
目测
6
压片工作室状况
密闭，无污染，无死角，易拆卸，易清洗
按GMP要求检查
7
技术文件
7.1
技术图样
满足性能要求及符合国家标准
按核及标准化审查
7.2
工艺文件
能指导制造、装配、调试
工艺性审查
7.3
采购文件
能满足技术要求及符合国家标准
按核及标准化审查
二、制造验证
制造验证范围包括：
材料采购，零部件制造、装配、调试及检验。
制造验证的要求、验证方法及评价（见表2）。
序号
验证内容
验证要求
验证方法
评价
1
材料采购
与药物直接接触的原材料应采购，不对物料性质、纯度和质量产生不利影响的材料制造
检查采购质量控制档案和有关材料质保书或化学分析报告，检查相关检验报告
有质控文件和质保书/化分/检验报告：
优良有质保书/化分/检验报告：
合格资料无或残缺不全：
不合格
2
主要零部件质量
主要尺寸公差和形位公差符合技术要求，表面经化学处理的零件应无锈蚀、剥落现象
检查主要零部件质量和检验报告
全部符合：
优良基本符合：
合格不符合：
不合格
3
主要标准件、配套件质量
符合技术要求、合格的、通用化程度高的元器件
检查合格证和检验报告
有合格证/检验报告：
合格无或残缺不全：
不合格
4
装配质量
符合技术要求，符合相关标准，无敲毛碰伤现象
检查装配质量和机器外观
符合要求/标准，无敲毛碰伤：
优良符合要求/标准，碰伤现象可补救：
合格不符合要求/标准：
碰伤现象不可补救：
不合格
5
调试质量
符合技术要求，符合相关标准，达到机器性能指标
检查设备运转情况
指标高于要求/标准：
优良指标达到要求/标准：
合格指标低于要求/标准：
不合格
6
产品包装
符合国家标准规定的包装方法；包装箱上标志、内容清晰，完整，无破损现象；包装箱内物件齐全，并备有必要的技术文件；产品使用说明书，合格证，装箱单。
按标准检查
符合国标，标志清晰无破损，物件/文件齐全：
合格不符合国标，标志模糊箱体破损，物件/文件不齐：
不合格
序号
验证内容
验证要求
验证方法
1
材料质量
与物料直接接触的零件采用奥氏体不锈钢、聚四氟乙烯材料或采用镀铬、镀镍磷等措施
采购质量控制文件，材料质保书、化分报告或检验报告
2
主要零件质量
2.1
转台
主要尺寸公差、形位公差和粗糙符合图样要求
按检验规范检测
2.2
上冲上、下行轨
曲面粗糙度和表面硬度符合图样要求
按检验规范检测
2.3
下冲上、下行轨
曲面粗糙度和表面硬度符合图样要求
按检验规范检测
2.4
主轴
主要尺寸公差、形位公差和粗糙度符合图样要求
按检验规范检测
2.5
压轮
主要尺寸公差、形位公差、粗糙度符合图样要求
按检验规范检测
2.6
压轮轴
主要尺寸公差、形位公差和粗糙度及轮缘表面硬度符合图样要求
按检验规范检测
3
主要标准件、配套件
应符合技术要求的，合格的，通用化程度高的元器件
合格证和检验报告
4
装配质量
4.1
整机装配情况
符合设计图样及技术要求，符合相关标准，无敲毛碰伤等现象
按图样及技术要求检查装配质量和机器外观
4.2
转台工作端面跳动量
≤0.050
百分表测定
5
调试质量
符合技术要求，符合相关标准，达到机器性能指标（同设计验证）
检查设备运转情况
6
产品包装
6.1
包装箱
符合国家标准规定的包装方法：
包装箱上标志内容清晰，完整，无破损现象
按图样及标准检查
6.2
箱内物品
物品齐全
按装箱单检查
三、安装验证
安装验证的目的是检查机器在安装环境下的适应性，以及辅助配套设施的完备程度：
检查机器在空运转情况下，各机构运转的稳定性和仪器仪表工作可靠性，为机器的性能验证提供保障。
安装验证范围包括：
计量及某些性能参数的确认，对药品生产工艺的确认。
安装验证要求、验证方法及评价（见表3）。
序号
验证内容
验证要求
验证方法
评价
1
机器安装情况
安装部位、安装形式应符合技术要求和保养、维修要求。
按使用说明书内容检查
符合要求：
合格 不符合要求：
不合格
2
环境状况
机器安装环境应符合药品生产要求，如温度、相对湿度及空气洁净度。
按“药品生产质量管理规范”要求检查
环境符合生产要求：
合格 环境不符合生产要求：
不合格
3
辅助设施配套情况
辅助设施应齐全、完备，如电、气、液、加料及除尘装置等。
按使用说明书要求检查
辅助设施齐备：
合格 辅助设施不全或不符合要求：
不合格
4
机构调整情况和仪器表工作情况
压力调节、速度调节、充填调节、片厚调节等装置应满足调整要求，仪器仪表工作可靠、安全。
按技术要求及使用说明书内容检查
可靠方便安全：
合格 失效失控：
不合格
5
机器空运转试验
空运转1—2小时，检查机器各部分传动情况。
应运转平稳，无异常噪声；各调节装置工作正常；各仪器、仪表工作可靠。
按技术指标及标准检查
运转平稳，工作正常可靠：
合格 有异常情况：
不合格
序号
验证内容
验证要求
验证方法
1
机器安装情况
机器防震垫安装就位，并校准机器水平，机器四周及高空留出大于2米的空间
按使用说明书内容检查
2
环境状况
2.1
环境温度
18℃－26℃，相对湿度：
45％－65％
温、湿度计
2.2
空气洁净度
洁净级别：
30万级
尘埃测定仪测定
3
辅助设施配套情况
配置电源，吸粉箱，筛片机，上料机等
按使用说明书要求检查
4
机构调整情况
4.1
物料流量调节装置
调节作用明显，无失效、失控现象
目测
4.2
压力调节装置
调节作用明显，无失效、失控现象
目测
4.3
充填调节装置
调节作用明显，无失效、失控现象
目测
4.4
片厚调节装置
调节作用明显，无失效、失控现象
目测
4.5
速度调节装置
调节作用明显，无失效、失控现象
目测
5
机器空运转试验
空运转1－2小时
5.1
空运转状况
运转平稳，无异常噪声
按技术指标及标准检查
5.2
仪器仪表工作状况
工作可靠
目测
四、性能验证
性能验证的目的是用户确认，是机器在用户处正式模拟实际生产情况来检验机器的使用性能。
性能验证一般用空白颗粒模拟确认机器的使用性能，也可根据实际情况采用相近似的生产批号用颗粒来确认。
验证的批次及成品的规格，可根据机器特点或实际生产情况来确定。
性能验证试验的时间一般为1小时，取样以每15分钟一次，每次每出口取料5片。
也可由设备制造单位与用户协商验证内容与取样要求。
性能验证范围包括：
片剂质量的认定及设备运行质量的确认。
性能验证要求、方法及评价（见表4）
序号
验证内容
验证要求
验证方法
评价
1
片剂外观
外观光洁，无缺陷
目测
外观光洁无缺陷：
合格
有疵点或缺损：
不合格
2
片剂厚度
按技术要求或商定的尺寸
测量法
尺寸在规定范围：
合格
尺寸超出规定范围：
不合格
3
片重差异
±7.5％（平均重量＜0.3g） ±5.0%（平均重量≥0.3g）
称量法
片重在规定范围：
合格
片重超出规定范围：
不合格
4
片剂硬度
＞7kg
硬度计
片剂硬度＞7kg:
合格
片剂硬度＜7kg:
不合格
5
运行质量
应有较高的除尘效果；应无不可调整的异常漏粉现象；应无异常振动现象；操作方便。
目测检查
符合要求：
合格
不符合要求：
不合格
6
维护保养情况
清洗方便，无死角，无泄漏；加料器，料斗，模具等应装、拆方便
目测检查
清洗装、拆方便：
合格
清洗装、拆困难：
不合格
序号
验证内容
验证要求
验证方法
1
片剂质量
1.1
片剂外观
外观光洁，无缺陷
1.2
片剂厚度
按实际压制厚度确定
1.3
片重差异
±7.5％（平均重量＜0.3g） ±5.0%（平均重量≥0.3g）
天平称测定
1.4
片剂硬度
＞7kg
硬度计测定
2
运行质量
2.1
吸粉质量
有较高的吸粉效果
目测
2.2
充填质量
无不可调整的异常漏粉现象
目测
2.3
运转质量
运转平稳，无异常振动现象
目测
2.4
操作质量
操作方便
目测
3
维护保养情况
3.1
清洗情况
清洗方便，无死角，无泄漏
目测
3.2
装拆情况
加料器，料斗，模具等装拆方便
目测
3.3
保养情况
润滑点清晰，操作，观察方便
目测
五、验证片剂质量的试车条件
试验颗粒：
（20～100）目，细粉含量不超过30％的糊精干颗粒。
试车时间：
连续负荷运行1小时，每隔15分钟取样一次，共取四次。
片剂与转速确定：
当压制片厚4毫米的12毫米斜边形片时，转台转速22转/分：
当压制片厚3毫米的Φ5毫米斜边形片时，转台转速36转/分。
六、片剂成品质量评定规则
1）片剂重量差异评定计算公式
（Gmin-G20）÷G20×100%-----------
（1）
（Gmax-G20）÷G20×100%-----------
（2）
其中：
（1）式---------片剂最小重量差异限度公式;
（2）式---------片剂最大重量差异限度公式;
Gmin-----------被检片剂最小重量;
Gmax-----------被检片剂最大重量;
G20------------被检片剂20片平均重量
2）片剂硬度评定方式
从20片片剂中任意抽取四片，测定片剂硬度，允许经过调整后再次测定。
3）片剂外观质量评定
外观光洁，无缺陷、松片、裂片、麻点等现象，允许经过调整后再次测定。
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