分子生物网络分析-第3章-生物网络特征及分类.ppt
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第三章生物网络特征及分类,教师：
崔颖办公室：
外语学馆412室,前节回顾,2.1规则网络模型,前节回顾,2.2随机网络模型,前节回顾,2.3小世界网络模型,前节回顾,2.4无标度网络模型,前节回顾,2.5局域世界演化模型,前节回顾,2.6模块性与等级网络,前节回顾,2.7超家族,前节回顾,2.8复杂网络的自相似性,学习目标,掌握生物网络的基本特征。
掌握构建生物分子网络模型的方法。
掌握分析分子网络的理论知识。
主要内容,3.1引言3.2生物网络特征简介3.3生物分子网络模型构建方法,发现生物网络并应用网络图的典型案例,2008年6月27日召开的网络科学国际会议上，美国宾夕法尼亚州立大学副教授发表题为“生物网络：
发现、分析和建模型”的报告，介绍了网络科学与系统生物学交叉领域的三个重大研究课题。
发现生物网络并应用网络图的典型案例,网络发现：
即在一个生物实体集合中构建相互作用的网络。
网络分析：
即网络数据信息的收集和挖掘动态网络模型：
即建立交互网络与系统动态行为之间的关系。
发生生物网络并用网络图来描述的典型案例。
发现生物网络并应用网络图的典型案例,黄帝内经描述人体12条经络的网络图。
发现生物网络并应用网络图的典型案例,Darwin描述物种进化的网络图,1837年，Darwin在他的引一部书稿中描述物种进化采用了树形网络图。
发现生物网络并应用网络图的典型案例,发现生物网络并应用网络图的典型案例,Crick描述细胞遗传信息流的网络图,1953年，FrancisCrick与Watson和Wilkins发现了DNA的双螺旋结构，共同获得了1962年诺贝尔生理学和医学奖。
1958年Crick提出“中心法则”描述细胞遗传信息流的网络图。
发现生物网络并应用网络图的典型案例,生物学面临的新挑战,人类基因组计划的结果使生物科学面临新挑战。
1986年R.Dullance提出。
1990年，美国政府正式启动此项计划。
生物学面临的新挑战,人类基因组计划主要包括四项基因组图谱的作图任务：
1.遗传图谱2.物理图谱3.基因图谱4.序列图谱,生物学面临的新挑战,2000年，人类基因组草图的基本信息：
人类基因组：
由31.65亿个碱基对组成，33.5万个基因，与蛋白质合成有关的基因占2%左右。
人类蛋白质：
61%与果蝇同源，43%与线虫同源，46%与酵母同源。
生物学面临的新挑战,2004年，人类基因组计划所属的国际人类基因组测序联合工作组织宣布了一项新的人类基因数估计数据：
约为22.5万个基因。
2005年，发表黑猩猩基因组草图指出：
人类和黑猩猩的基因同源性高达98%99%。
在基因数、基因结构与功能、染色体与基因组构造上几乎相同。
生物学面临的新挑战,生物学面临的新挑战,生物学面临的最大挑战是如何解释各物种间基因组上的相似与功能上的巨大差异。
在基因组水平上恐怕很难完成。
借助在系统生物学、蛋白质组、人类相互作用组、代谢组、癌症基因组、遗传信息网络、表观遗传网络等生物科学新领域的研究有可能解释。
生物学面临的新挑战,国际上部分重要的研究领域1.系统生物学2.癌症基因组计划3蛋白质组学,为网络科学带来重大发展机遇,为网络科学带来重大发展机遇1.基因网络的研究进展2.蛋白质组及人类相互作用组的研究进展3.遗传信息网络的研究进展4.表观遗传网络的研究进展,1.基因网络的研究进展,
（1）针对单一靶标的基因疗法的挫折免疫系统疾病：
有些小男孩的免疫系统生来就缺乏一种重要的基因，他们对一些常见的传染病特别敏感，甚至会因为普通的感冒而夭折。
1.基因网络的研究进展,1999年，全世界首例将基因疗法运用于人类，引起普遍关注。
2002年，发现这种治疗引发了致命的白血病。
2003年，发现多例，暂停基因疗法。
1.基因网络的研究进展,
（2）利用基因网络的概念研究针对多重靶标及与血液干细胞等疗法相结合的基因疗法。
2008年，美国圣地亚哥神经科学研究所RalphGreenspan教授指出：
1.基因网络的研究进展,“在系统生物中即便是发生十分微小的变化，基因网络都会对其做出反应，且做出反应的基因数量远远超过科学家原本的预想，其效果也并非简单的线性叠加，有时甚至难以预测。
”,1.基因网络的研究进展,单一靶标基因疗法可能给人体带来伤害，甚至使人体更加偏离正常状态。
引入基因网络的概念，采用能够针对多重靶标的疗法，或者与血液干细胞等疗法相结合，将能够更加有效地治疗各种疾病。
1.基因网络的研究进展,（3）寻找与疾病相关的基因网络美国的科学家近来利用一种新的“基因寻找”技术，分别在小鼠和人类身上确定也了与肥胖有关的基因网络，这比追踪单个致病基因的传统方法要全面得多，相关两篇论文发表在Nature上。
2.蛋白质组及人类相互作用组的研究进展,人类基因组计划完成后，许多科学家认为下一步工作应该是研究生物系统的蛋白质组学。
这比研究基因组学复杂得多。
每个生物体的基因组通常是一个常数，而每个生物体的各种细胞的蛋白质组却不是一个常数。
2.蛋白质组及人类相互作用组的研究进展,因为不同细胞类型的基因表达不同，即每个细胞的蛋白质组种类和数量都需要测定。
近年来，一些科学家开始认为人类和果蝇等简单生物的巨大差别不在于基因数量，而在于他们体内蛋白质相互作用的数量。
2.蛋白质组及人类相互作用组的研究进展,一些科学家将人体蛋白质相互作用的总数称为“人类相互作用组”，意在与人类基因组相比较。
有人设计一种新的数学方法，利用相关数据就能够估计出一个生物体蛋白质相互作用网络的规模。
2.蛋白质组及人类相互作用组的研究进展,结果显示，人体内蛋白质相互作用的数量大约为65万。
是果蝇的10倍。
是单细胞酵母等的20倍。
3.遗传信息网络的研究进展,对于遗传信息传递及表达的研究成果是20世纪生物学所取得的最重要的突破之一。
其中，关键是破译遗传密码。
第一遗传密码：
序列-序列第二遗传密码：
序列-构象第三遗传密码：
构象-构象,3.遗传信息网络的研究进展,第三密码其要点是核酸与其编码蛋白质在空间结构上的相关性，“构象决定构象”，又称“空间密码”。
多层次的复杂的遗传信息的网络结构是遗传过程必要且充分的过程。
4.表观遗传网络的研究进展,表观遗传学及表观遗传组学已成为当前各务生物学研究的热点之一，它属于中国国家自然科学基金“十一五”学科发展战略和优先资助领域的项目。
表观遗传网络在高等生物的正常生长发育过程中起着与遗传学机制同等重要的作用。
4.表观遗传网络的研究进展,表观遗传网络的破坏，亦佳导致包括肿瘤、神经疾病、心血管疾病、老年化过程、以及自身免疫性疾病等多种疾病。
表观遗传网络在人类重要疾病发生和发展过程中有着重要的作用。
3.2生物网络特征简介,近年来，科学家对许多生物分子网络进行了实证研究，根据研究结果总结出多种生物分子网络存在如下一些普遍性质。
3.2生物网络特征简介,基因调控网络,3.2生物网络特征简介,人类疾病网络,3.2生物网络特征简介,代谢网络,3.2生物网络特征简介,表观遗传调控网络,3.2生物网络特征简介,生物分子网络具有稀疏性生物分子网络具scale-free性质生物分子网络具有超小世界性生物分子网络具有层次结构生物分子网络具有度的负关联性生物分子网络具有一定的鲁棒性和适应性,1.生物分子网络具有稀疏性,如果网络大小为N，边数的复杂度为O（N），而不是O（N2）生物网络的稀疏性的实质：
是生物在长期进化过程中达到某种优化的表现结果。
2.生物分子网络具有scale-free性质,普遍的生物学机制：
度分布的无标度性质是生物分子网络的一个重要拓扑特性例如，在蛋白质互作网络中：
就可以用基因复制来解释高连接度节点的形成。
2.生物分子网络具有scale-free性质,解释：
复制的基因制造出与同一个蛋白质对象相互作用的相同的蛋白质；每个与复制的蛋白质联系的蛋白质便获得了一条额外的边；原来高度连接的蛋白质更易于与复制的蛋白质相连接，更易于获得新的边；具有高连接的节点便产生，使网络的度分布具有无标度特性。
2.生物分子网络具有scale-free性质,无标度网络的显著特点：
多数节点有少量连接，少数节点有大量连接。
这种特性表明：
生物分子网络拥有动态过程，少数节点所代表的生物分子起到关键作用。
2.生物分子网络具有scale-free性质,例如：
在对真核细胞和细菌的研究中发现，细胞的新陈代谢有着无标度的拓扑属性；在代谢反应中：
多数的代谢酶解物仅参与了1个或2个反应，而少数几个酶解物则参与了众多反应，发挥着代谢中枢的作用。
3.生物分子网络具有超小世界性,小世界网络：
是指有短的平均路径长度较大的平均聚类系数的网络。
现实生活中的网络普遍：
具有小世界特性。
万维网、社会关系网和神经网络许多生物分子网络,3.生物分子网络具有超小世界性,许多生物分子网络：
平均路径比一般小世界平均路径还要短。
有的学者还提出这是一种超小世界的性质，下表中可见不少生物分子网络具有超小世界性。
3.生物分子网络具有超小世界性,超小世界效应最先发现：
在细胞内新陈代谢的研究中。
平均通过3或4个反应的路径就能够连接多数成对的代谢物，短的路径长度表明，对代谢物浓度的局域扰动能够迅速地遍及整个网络。
由此可见，具有超小世界效应的网络更便于生物信息在网络的节点之间得到迅速传播。
4.生物分子网络具有层次结构,网络的聚类性可以通过聚类系数C来反映。
层次网络的定量特性：
可以用网络结构一个重要的测度函数来表征。
通过规则模块反复迭代的形式不断繁殖，继而生成层次结构的方式可以构建出一种层次网络。
4.生物分子网络具有层次结构,构建的层次网络，它的聚类系数C依赖于节点度k，并且成反比关系，即,说明低度值的节点有着较高的聚类系数，属于联系紧密的小模块。
高度连接的中枢节点其聚类系数却较低，它们的角色是在不同的模块间建立起连接。
4.生物分子网络具有层次结构,数值表明，许多生物分子网络的聚类系数满足：
结果表明：
生物分子网络具有层次结构。
4.生物分子网络具有层次结构,生物分子网络大致上分成四个层次：
节点模体功能模块网络,4.生物分子网络具有层次结构,功能模块：
是对生物分子网络中协同运作实现相对独立生物功能的一组节点模块在生物分子网络普遍存在至今没有很好的方法来寻找生物分子网络中的功能模块,5.生物分子网络具有度的负关联性,度的负关联性；具有度大的节点趋向于连接度小的节点的特点例如，在蛋白质相互作用的网络中：
度非常大的蛋白质节点不直接相连与度比较小的蛋白质节点相连接,5.生物分子网络具有度的负关联性,一个网络的度负关联性：
按照图论的理论和最近的网络理论，用最邻近域平均度为度k的概率knn（k）来刻画Pearson相关系数r来刻画。
5.生物分子网络具有度的负关联性,网络具有度负关联性：
knn（k）是k的单调递减函数或Pearson相关系数r0但对生物分子网络度的负关联产生的生物学机制还在不断的探索中。
6.生物分子网络具有一定的鲁棒性和适应性,大量实验表明，具有幂律度分布的生物分子网络具有鲁棒性：
即对于外界环境的变化或者内部个体之间的不相容有着一定的承受能力，这与生物分子网络无标度的拓扑性质息息相关。
6.生物分子网络具有一定的鲁棒性和适应性,生物学上：
通过对Cerevisiae和Coil的移除分析已经证实拥有不同度值的节点对移除表型的影响差异很大。
当移除网络中的多数非关键节点基因时，几乎没有明显的表型影响。
6.生物分子网络具有一定的鲁棒性和适应性,生物分子网络具有鲁棒性的同时，也就具有适应性。
当外界环境发生变化时，也表现出适应性，这些性质的产生机制都是目前研究的重点。
3.3生物分子网络模型构建方法,生物分子实际网络：
根据生物分子网络的以上实证特性，能否给出一个数学模型构建方法来比较好地模拟，是从理论上开展对生物系统研究关键性的一步。
通常称这个建模过程为生物分子网络构建的过程。
3.3生物分子网络模型构建方法,从现有情况来看，有三种构建方法。
1.成熟数据：
构造出所要研究的相对比较可靠的生物分子网络，然后直接用于有关生物问题的研究。
3.3生物分子网络模型构建方法,2.尚不完整的数据：
从数据库和文献中查找解决数据量不够的问题合理处理为自于不同数据库的数据问题提出构建生物分子网络的理论方法,3.3生物分子网络模型构建方法,生物分子网络的理论方法：
通常是建立在基于优化思想的各种算法，用算法建立网络并预测各种相互作用，其中一些关键作用还要用实验加以验证。
用这样的过程构建的生物分子网络作为理论研究的基础。
3.3生物分子网络模型构建方法,3.生物学进化论的基本原理：
两个基本原理：
复制（duplication）和变异（divergence）。
如何构建可以包含所有实证结果生物分子网络上目前研究的重点。
然而这样得到的一般理论框架如何用来讨论具体生物问题至今还是不清楚的。
3.4生物分子网络分类,基因调控网络蛋白质互作网络信号转导网络代谢网络表观遗传调控网络人类疾病网络,3.4.1基因调控网络,基因调控网络是21世纪生物学研究的一个重要课题。
统计1950-2008年有关基因调控网络的论文数量，近年来明显的增长趋势。
3.4.1基因调控网络,3.4.1基因调控网络,基因调控网络研究：
每个网络节点的功能基因网络结构复杂性层次上的动力学机制和行为在细胞和组织层次从基因到信号路径等各种问题,3.4.1基因调控网络,传统遗传学假说：
基因处于稳定及无相互作用的分离状态。
基因对应于某一种蛋白质完成某一种特定遗传功能近年来，科学家发现上述假说是错误的，重视研究遗传网络。
3.4.1基因调控网络,大型遗传网络的全局模型：
知道一个生物体的所有细节准确建立目前不可能完全做到这一点。
研究遗传网络的一般性质从分子水平认识细胞组织的功能,3.4.1基因调控网络,遗传网络的底层局部模型高层次综合模型网络的全局功能简化的模型,1.基因调控网络,基因调控网络GRN,generegulatorynetwork遗传调控网络、遗传网络geneticregulatorygeneticnetworkGRN组成：
一个细胞中相互联系的若干DNA片段组成，间接地与RNA和蛋白质表达产生相互作用还有与其物质相互作用调控基因转录或mRNA速率,一般来说，每个mRNA分子可生成一个或一类特异的蛋白质。
1.基因调控网络,GRN是研究者在长期科研实践中，综合分析某一生物学系统的各种文献后，推断出来并构建的一种生物网络。
相关生化反应知识的集中、抽象和升华。
1.基因调控网络,某些情况下，蛋白质可以：
积聚在细胞外壁或细胞内组成特定的结构具有功能其他情况下，蛋白质可以：
生成酶并催化各种生物化学反应某些蛋白质具有激活其他基因的功能,1.基因调控网络,作为转录因子成为GRN的主要组成部分结合到被激活的基因的启动子区域目的基因便开始转录形成蛋白质产物其他一些转录因子则被抑制,1.基因调控网络,单细胞生物体的GRN可以应对外部环境变化，使其在特定时间内适应所处环境得以生存。
例如：
酵母细胞发现自己处在糖溶液时，激活一些基因来产生酶，以便将糖分解为乙醇。
此过程与酿酒相似，可使酵母细胞得以存活并获得繁殖后代所需要的能量，提高其生存能力。
1.基因调控网络,意大利RobertoSerra教授将GRN网络简称为遗传网络。
他认为GRN包括：
不只包括基因蛋白质、化学反应产物等给出简单示意图,1.基因调控网络,2.基因表达及其多层次调控,基因表达的研究大致分为两类：
对GRN结构和动力学机制分析识别对生物体基因整体表达水平的实验数据进行归纳整理。
前者涉及网络动力学理论的应用后者采用各种统计和聚类方法,2.基因表达及其多层次调控,对GRN的基因表达研究涉及在蛋白质合成过程中实施调控的复杂过程，主要包括如下内容：
DNARNAmRNAproteinmodifiedprotein,2.基因表达及其多层次调控,2.基因表达及其多层次调控,基因的表达是可控制及多层次的，主要有4个调控层次。
通常是用上一层次的基因产物来调控下一层次基因的表达。
3.基因调控网络的控制节点,从生物网络的观点来看，GRN包括下列6种控制节点：
3.基因调控网络的控制节点,4.基因调控网络的基因结构和功能,在生物体的每一个细胞中，GRN是DNA、RNA，mRNA和蛋白质之间的相互作用网络，各细胞的GRN基本上都是相同的。
4.基因调控网络的基因结构和功能,图5.5是一个最小的GRN的基因结构框图，它是整个生物体的遗传网络的一个基因组成单元。
4.基因调控网络的基因结构和功能,简单地说，GRN可以被看作是一个细胞输入输出设备。
一个GRN至少包括下列组成部分：
1.输入信号的接收系统（矩形表示）及细胞内部和外部信号的传导系统，不止一个信号输入，而且影响到某一个靶基因。
4.基因调控网络的基因结构和功能,2.一个GRN的核心部分（用圆形表示），包括功能类似的一些基因组成部分，由调控蛋白质与同类物顺式作用的DNA序列合成的复杂物质结构。
3.GRN中的一些靶基因产生的初始输出，包括变化了的RNA和蛋白质。
4.基因调控网络的基因结构和功能,4.GRN的最终输出，主要是网络对细胞结构和行为的改变，这种改变是不断变化的。
最终输出还可产生直接（实线）和间接（虚线）的信号响应和反馈，可对GRN起到很重要的作用。
4.基因调控网络的基因结构和功能,GRN的节点是：
基因、蛋白质、其相应的mRNA、蛋白质与蛋白质的复合物。
GRN的节点随时间的变化过程可以用一个函数来描述，并可利用对输入的各种运算的组合来建立这种函数。
例如，布尔网络中的布尔函数就是采用了“或or”、“异或nor”、“异与nand”等逻辑运算。
4.基因调控网络的基因结构和功能,这些函数可以描述细胞内的信息处理过程，决定细胞的行为。
各种GRN在结构上可能有所不同，但其有一般的结构示意图。
4.基因调控网络的基因结构和功能,在此图中，两个不同的信号A和B，分别输入同一靶基因的两个受体蛋白质，该基因的顺式调控元件产生一个综合输出来响应这两个输入。
信号A使原来被抑制的转录因子A激活，并使其依附于靶基因的顺式调控序列。
4.基因调控网络的基因结构和功能,信号B的进程更为复杂：
信号B使原来被抑制的转录因子B激活，并使其与抑制因子分离。
转录因子B获得自由并与被激活的抑制因子形成了一个激活的异二聚体，并进一步与激活的转录因子A形成一个激活的新异二聚体，然后进入到顺式调控序列中。
4.基因调控网络的基因结构和功能,下图是上述在GRN中将异聚体插入靶基因的顺式调控序列的示意图。
4.基因调控网络的基因结构和功能,网络输出的是在由激活转录因子A和B所决定的层次上的靶基因表达。
由此，顺式调控的DNA序列及在其上结合的蛋白质在共同集成了多个输入信号之后，产生新的输出-调控信息读出。
4.基因调控网络的基因结构和功能,5.基因调控网络模型的种类,通过基因调控数据可以构建基因转录调控网络。
基因转录调控网络是以转录因子和受调控基因作为节点，以调控关系作为边的有向网络。
有的时候，根据转录因子是促进还是抑制受控基因的表达，调控网络中的边可以分为正调控和负调控。
5.基因调控网络模型的种类,目前常见的GRN模型包括：
随机模型有向图、常微分方程布尔网络、连接模型人工神经网络、贝叶斯网络基于规则的模型基于信息理论的模型,小结：
生物网络的特征构建方法基因调控网络,3.4.2蛋白质互作网络,
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