β内酰胺类抗生素和非典型类.docx

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β内酰胺类抗生素和非典型类

第一节　β-内酰胺类

　　大体结构特点：

（1）含四元β-内酰胺环，与另一个含硫杂环环拼合（青霉素类、头孢菌素类）

（2）2位含有羧基，可成盐，提高稳固性

　　两类均有可与酰基取代形成酰胺的伯氨基。

　　青霉素类的大体结构是6氨基青霉烷酸（6-APA），头孢菌素是7-氨基头孢霉烷酸（7-ACA）。

　　酰胺基侧链的引入，可调剂抗菌谱、作用强度和理化性质。

　　　　（5）都具有旋光性，

　　青霉素：

2S、5R、6R

　　头孢霉素：

6R、7R

　　（6）头孢菌素的3位取代基的改变，可增加抗菌活性，改变药代动力学性质

　　一、青霉素及半合成青霉素类

（一）青霉素钠

　　母核上3个手性碳2S,5R,6R

　　1、化学名：

（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐

　　2、性质不稳固：

　　内酰胺环不稳固

　　酸、碱、β－内酰胺酶致使破坏

（1）不耐酸　不能口服

（2）碱性分解及酶解

　　（3）半衰期短

　　解决方法有三种：

　　①排泄快，与丙磺舒合用

　　②羧基酯化，缓慢释放

　　③与胺成盐延长时刻

　（4）过敏反映

　　生产进程中引入杂质青霉噻唑等高聚物是过敏原

　　过敏原的抗原决定簇：

青霉噻唑基

　　交叉过敏，皮试后利用！

　　青霉素的缺点：

　　①不耐酸，不能口服

　　②不耐酶，引发耐药性

　　②抗菌谱窄

　　3、进展半合成青霉素（词干西林）：

（1）耐酸青霉素

　　6位侧链具有吸电子基团

（2）耐酶青霉素

　　侧链引入体积大的基团，阻止酶的进攻

　　（3）广谱青霉素

　　侧链引入极性大的基团，如氨基

　　半合成青霉素

（二）氨苄西林

　　化学名：

6-[D-（－）-2-氨基-苯乙酰氨基]青霉烷酸三水化合物

　　4个手性碳，临床用右旋体

（1）性质同青霉素，可发生各类分解

（2）含游离氨基，极易生成聚合物（共性）

　　（3）具α-氨基酸性质，与茚三酮作用显紫色，具肽键，可发生双缩脲反映

　　第一个广谱青霉素

　　（三）阿莫西林

　　化学名：

（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-［（R）-（-）-2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰氨基］-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[庚烷-2-甲酸三水合物。

　　1、结构类似氨苄西林，苯环4羟基

　　2、同氨苄西林，四个手性碳，R右旋体

　　3、性质同氨苄西林，可发生分解和聚合，聚合速度快

　　4、同氨苄西林，会发生分子内成环反映，生成2，5-吡嗪二酮

　　（四）哌拉西林

　　1、是氨苄西林的4－乙基哌嗪甲酰胺衍生物

　　2、在氨基上引入极性大基团，改变抗菌谱，可抗假单孢菌

　　（五）替莫西林

　　6位有甲氧基，对β－内酰胺酶空间位阻，具耐酶活性

　　二、头孢菌素及半合成头孢菌素类

　　比青霉素类稳固、酸稳固、可口服、毒性小

　一、头孢氨苄

1.结构：

3为甲基，7位侧链氨基（同氨苄西林）；3个手性碳

2.性质：

酸性，除共性，对酸稳固

3、特点：

对头孢菌素3为原先的乙酰氧基进行结构改造，明显改善抗菌效劳和药代动力学性质

2、头孢羟氨苄

　　化学名：

（6R,7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸－水合物

　　碱性下迅速被破坏

　　3－甲基稳固性好、可口服

3、头孢噻吩钠

　　第一个半合成头孢类

　　头孢菌素的代谢：

3位去乙酰基，脱水，内酯环

　　3位甲基、卤素、杂环可改善药代动力学

　　3、头孢美唑

　　3位是硫代四唑环

　　7α位有甲氧基，耐酶性强

　　7位侧链端头含氰基

　　3、

　　4、头孢克洛

　　化学名：

（6R，7R）-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸－水合物

　　3位取代基为氯、（甲基、乙烯），提高稳固性提高，改善药代动力学性质等

　　5、头孢哌酮钠

　　化学名：

（6R,7R）-3-[[（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫]甲基]-7-[（R）-2-（4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基）-2-对羟基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[辛-2-烯-2-甲酸钠盐。

　　3位甲基上引入硫杂环，提高活性、显示良好药代动力学性质

　　6、头孢噻肟钠

　　化学名：

（6R,7R）-3-[（乙酰氧）甲基]-7-[（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[辛-2-烯-2-甲酸钠

（1）7位侧链α-位顺式甲氧基肟，对酶稳固

　　顺式体＞反式体40倍，但光照可转化

（2）7位侧链β位是2-氨基噻唑，可增加对青霉素结合蛋白的亲和力（第三代头孢侧链一起）

　　7、头孢克肟

位乙烯基；位顺式的乙酸氧肟基，耐酶；3.侧链氨基噻唑是第三代头孢菌素结构特点；4.不良反映为肠道功能紊乱，需停药。

　　8、头孢曲松

位顺式的甲氧肟基，耐酶；7位氨基噻唑是第三代；3位1,2,4-三嗪-5,6-二酮，酸性强的杂环，产生独特的非线性剂量依托性药代动力学性质。

2.能够通过脑膜，在脑脊液中达到医治浓度。

单剂可医治单纯性淋病。

九、头孢匹罗

位同头孢曲松；

位甲基上引入含有正电荷季铵基团，能迅速穿透细菌的细胞壁，增强与青霉素结合蛋白（PBPs）结合，作用快，抗菌谱广；

3.季铵，故口服不吸收，注射。

10、头孢呋辛

位氨基甲酸酯；

位顺式的甲氧肟基，甲氧肟基对β-内酰胺酶有高度的稳固作用，因此耐酶，对耐药菌作用强。

3.本身口服吸收不行，注射给药。

做成头孢呋辛酯可口服。

　　三、β-内酰胺酶抑制剂

　　经典的β-内酰胺类抗生素

　　非经典的β-内酰胺类：

碳青霉烯类、青霉烯、氧青霉烷类、单环β-内酰胺类

　　针对β-内酰胺类抗生素的耐药机制，解决耐药性

　　按结构分两类：

　　1、氧青霉烷类

　　克拉维酸钾

　　结构：

氢化异噁唑、乙烯基醚、6位无酰胺侧链

（1）第一个β-内酰胺酶抑制剂

（2）作用机制特点：

自杀性机制的酶抑制剂，不可逆

　　（3）单独利用无效，与β-内酰胺类抗生素联合利用，如与阿莫西林的复方制剂

　　2、青霉烷砜类

（1）舒巴坦钠

（1）青霉烷酸，S氧化成砜

（2）作用特点：

不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂

　　（3）口服吸收少，与氨苄西林1：

2混合

（2）、他唑巴坦

三氮唑取代，抑酶谱的广度和活性都强于克拉维酸和舒巴坦

　四、非经典的β-内酰胺类抗生素

　　1、碳青霉烯类

（1）亚胺培南

　　特点：

单独利历时，受肾肽酶代谢分解失活，需和酶抑制剂西司他丁合用

（2）美罗培南

非经典β-内酰胺酶抑制剂

结构特点：

3位吡咯烷杂环；利用特点：

不被肾肽酶分解，对大多数β-内酰胺酶稳固。

　　2、单环β-内酰胺类

　　氨曲南

（1）第一个全合成的单环β-内酰胺抗生素

（2）N上连有强吸电子磺酸基

　　（3）2位甲基，增加对酶稳固性

　　（4）副作用小，不发生交叉过敏