马钱子散对家兔肌电暗藏期的阻碍及其效量动力学研究.docx

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马钱子散对家兔肌电暗藏期的阻碍及其效量动力学研究

马钱子散对家兔肌电暗藏期的阻碍及其效量动力学研究

李昭辉,李成韶　王竹梅,杜以兰

【关键词】马钱子;,药效;,药物动力学;,肌电图;,暗藏期

　【摘要】目的选择马钱子散的药效学观测指标;探讨以药效为指标的中药动力学研究方式;为马钱子散的合理用药提供实验依据。

方式健康清醒家兔，灌胃给药，以单个脉冲刺激坐骨神经根部，观测其远端肌肉诱发电位的暗藏期，比较用药前后暗藏期的转变。

以动物各自药前的暗藏期为标准，将药后暗藏期转化为药前的百分率（E%）及百分转变率（△E%），再进行统计分析及药物量效关系和时效关系的研究。

用效量逐点转换法和房室模型拟合法进行效量动力学参数估算。

结果在必然剂量范围内，马钱子散用药后其暗藏期明显缩短（P＜）,其药效强度与给药剂量正相关（r=，P＜，其量效关系可用直线回归方程Δ=×来表达，式中LnD为对数剂量，Δ%为相应剂量下药效强度的估算值。

其40mg/kg的时效关系可用多项式Δ%=来表达，式中t为给药后的距离时刻。

其效量动力学进程大体符合血管外给药的二室开放模型。

其要紧动力学参数ka=;t1/2a=;α=;t1/2α=;β=;t1/2β=。

结论诱发电位的暗藏期，可作为马钱子散进行药效学和效量动力学研究的观测指标,其效量动力学的要紧参数值与其要紧有效成份士的宁的药代动力学参数相近，可为临床合理用药作参考。

【关键词】马钱子;药效;药物动力学;肌电图;暗藏期

【Abstract】ObjectiveToselecteffectiveguidelineanddiscussthemethodonpharmacodynamicsofChinesemedicine,andprovideparametersonpharmacodynamicsofMQZpulvis.MethodsTherabbitswhichwerehealthandclear-headedweregivenMQZpulviswithgastricinjection.Stimulatingtherootofsciaticnerveswithsingleimpulse,observingthelatentperiodoftheelectricalactivityofthemusclesoffaroffend,comparingthechanges,thatbetweenbeforeandafteradministration.Thelatentperiodafteradministrationwaschangedtopercentratiobyusingthatofthesamerabbitbeforeadministrationasastandard.Studyingtherelationsofthedose-effectandtime-effect,andestimatingtheparameterofpharmacodynamicsbyusingcompartmentmodelmethod.ResultsThelatentperiodafteradministrationhasreducedobviously（P<.Thedose-effectispositivecorrelation,andthatcouldbedescribedby:

Δ=thistheLnDisalogarithmdose.TheΔ%isaestimatevalueofdrugeffectwithacertaindose.Thecurveoftime-effectivedoseafterMQZpulvis40mg/kg.wasfoundtofitatwo-compartmentopenmodelwiththefirstorderelimination.Theapparentparametersofthepharmacodynamicswere:

ka=;t1/2a=;α=;t1/2α=;β=;t1/2β=.ConclusionThelatentperiodofelectricalactivityofthemusclescouldbeasaguideline,whichcouldbeusedtoresearchthedose-effectandpharmacodynamicsofMQZpulvis.TheparameterofpharmacodynamicsofMQZpulvisisclosetothatoftheefficientingredientofitstrychnineanditcouldbethereferenceofclinicaluse.

【Keywords】MQZ;efficacy;pharmacodynamics;electromyogram;latentperiod

药物动力学研究，关于临床合理用药和新药的研究开发都有重要意义。

但中药成份复杂乃至有效成份不清，往往难以用血药浓度测定法进行研究，因此咱们前后在山东省自然科学基金和国家自然科学基金的资助下，以马钱子等剧毒中药为例，对以药效为指标的中药动力学研究方式进行了较深切的探讨。

马钱子（MQZ）,又名番木鳖,为马钱科植物马钱StrychnosnuxvomicaL.或云南马钱Stychnospierrianna.Hill的种子，苦，寒；有大毒,是经常使用中药之一［1］，对面神经麻痹、三叉神经痛、格林巴林氏综合征、重症肌无力、小儿麻痹后遗症等神经系统疾病有较好疗效［2］,但毒性大,平安范围小,用之适当可获良效,用之不妥可引发惊厥、抽搐等中毒反映，乃至可危及生命［3］。

因此，对这种药物进行药物动力学及合理用药方案的研究是超级必要的。

为此咱们以肌电为指标对马钱子散进行了较系统的药物动力学研究［4，5］，本文兹将马钱子散以诱发肌电暗藏期为指标的效量动力学研究结果报告如下。

文中“效量”意指由药物效应所估算的药物的体存量，以“ED”表示［6］。

其中“E”表示药物效应（Effect），“D”表示药物剂量（Dose）。

1材料

1．1药物马钱子，为马钱科植物马钱StrychnosnuxvomicaL的干燥种子，按药典法制成散剂，以3%淀粉糊配成每毫升含马钱子散40、30、、、的混悬液备用。

1．2动物健康加利福尼亚兔，雄性,体重～。

购自山东省农科院种兔场。

观看饲养1周备用。

1．3仪器TDM-2型肌电/电位诱发仪，丹麦维迪公司生产。

2实验方式

取～的健康雄性加利福尼亚兔36只，随机分6组，每组6只。

前5组别离灌胃40、30、、、kg的马钱子散，第6组灌胃等容量3%的淀粉糊作对照。

实验前一日，将兔臀部及左下肢脱毛，晚间禁食。

实验时将兔侧卧位固定于实验台上，插入鼻饲胃管，于一侧坐骨神经根部插入刺激电极，再于同侧拇短屈肌处插入记录电极，别离于给药前及给药后不同预按时刻，以波宽,强度为6mA的方波进行单脉冲刺激，由仪器自动测量和记录诱发电位的暗藏期，测量精度为。

以药前的暗藏期为标准按公式

（1）、

（2）E%=药后暗藏期÷药前暗藏期×100…

（1）△E%=（药前暗藏期－药后暗藏期）÷药前暗藏期×100

（2）

别离计算出各动物药后各时刻点的暗藏期相当于药前的百分率（E%）及百分转变率（△E%），再别离求出各组动物各时刻点相应药效强度的平均值和标准差，以配对t查验判定用药前后不同的显著性。

以其均值进行药物量效关系和时效关系的研究，以对数剂量为横坐标，相应剂量组的最大药效强度为纵坐标作图及回归分析［7］，判定其药效强度与给药剂量的相关性,求出量-效关系的表达式。

以40mg/kg组的时效关系进行效量转换。

再以时刻为横坐标，相应时刻效量的对数为纵坐标作图，按药物动力学的常规方式进行房室模型拟合和效量动力学参数估算［8］。

3结果

马钱子散的时效关系对照组动物用药后暗藏期无明显转变。

适当剂量的马钱子散灌胃后20min暗藏期即有明显缩短（P<，40～60min达顶峰，90min后药效慢慢消失，但在药效临消逝前呈必然波动，其40mg/kg的时效关系见表一、图1。

以时刻为自变量，相应时刻点药效强度的平均值为因变量，用Excel回归程序进行指数曲线拟合和多元回归分析，结果显示，随时刻指数的增加其预测值慢慢接近实测值，经查验其6次指数曲线拟合的预测值与实测值大体一致，见图1。

其复相关系数r=（P<，其截距b0=,偏回归系数b1=;b2=;b3=；b4=；b5=；b6=，因此，其时效关系可用多元回归方程

△%=（3）

来表达，式中t为给药后的距离时刻，Δ%为相应时刻药效强度的估算值。

其曲线拟合情形见图1。

马钱子散的量效关系在～40mg／kg的剂量范围内，给药后各组动物的暗藏期均有明显的缩短,且呈剂量依托关系（见表2）。

以对数剂量为横坐标,相应剂量组的最高药效强度为纵坐标作图,诸点大体呈一直线。

按最小二乘法进行直线回归分析［7］，得相关系数r=（Ｐ＜）;截距a=;斜率b=,因此其量效关系可用直线回归方程Δ%=×（4）

来表达。

式中LnD为给药剂量的自然对数值，Δ%为相应剂量时药效强度的估算值。

（4）式经适当变换得（5）式，式中D为给药剂量。

D=EXP［（△E%+÷］（5）表1兔灌服马钱子散表2马钱子散ig对兔肌电暗藏期阻碍

效量转换及其动力学参数的估算［8］将表1中各时刻点的药效强度值，别离代入（5）式，那么求出相应时刻点的体内效量（ED，见表3）。

以时刻为横坐标，体内效量的对数为纵坐标作图（见图2），显示药物的吸收和排除均大体呈一级动力学进程，并大体符合血管外给药的二室开放模型。

设灌胃后药物全数被吸收，按残数法算出其要紧表观药物动力学参数为：

药物的吸收速度常数ka=；吸收相半衰期t1/2a=；散布相速度常数α=；散布相半衰期t1/2α=；排除相速度常数β=；排除相半衰期t1/2β=，按抛物线极点拟合法求出体存效量达峰时刻（tpk）和最大体存效量（EDpk），见表4。

其曲线拟合图见图2（略）。

图2兔灌服马钱子散后的效量-时刻曲线图及曲线拟合图表3兔灌服马钱子散40mg/kg后不同时刻的体存效量表4马钱子散在兔体内的要紧表观药物动力学参数

4讨论

关于药效学指标的选择药效学指标的选择是以药效为指标的药物动力学研究成败的关键。

它必需能够专门好地反映药物的主治、功用，并具灵敏度高、特异性强的特点。

咱们依据马钱子能够兴奋脊髓、医治神经麻痹性疾病及引发惊厥抽搐等毒性反映的特点,以肌电诱发电位仪进行了观测指标的挑选，结果发觉该药对刺激坐骨神经根部时，其远端肌肉诱发电位的暗藏期有必然转变，其转变幅度虽不太大但其结果较为稳固，且有较明显的量效关系和时效关系，因此咱们以此指标进行了该药以药效为指标的药物动力学研究。

关于药物的时-效关系咱们在进行马钱子的时-效关系研究时发觉，该药的时-效关系不是一个简单的上升下降曲线。

它在药效消失前去往有一段波动进程，在适当剂量下，这种波动较大，乃至呈现明显的负后效应。

咱们在进行其他药物的研究中也有一样发觉。

这可能与机体的自身稳固性负反馈调剂有关，可能是一部份药物的大体的时-效转变规律，因此咱们对该药进行了时-效转变规律的探讨。

关于效量半衰期的估算及其和血浓半衰期的关系咱们在效量动力学研究时，曾以相对暗藏期E%和其转变率△E%两种指标别离进行了效量转换和效量动力学参数的估算，其结果相同。

但如用这两种指标别离进行药效动力学参数估算时，△E%因最后两点显现负值，不能进行对数转换，致使可用点数减少，以致使两法计算结果相差差异。

众所周知，马钱子兴奋脊髓、医治偏瘫、引发惊厥的要紧有效成份为士的宁。

咱们在进行马钱子散的以药效为指标的药物动力学研究时，用同位素示踪法平行地进行了士的宁的血药浓度检测［9］，求出了马钱子散40mg/kg灌胃后其要紧有效成份士的宁的排除半衰期为，效量半衰期（）与之相近，此结果也在徐晓月等测定的士的宁在大鼠体内的排除半衰期（262±125min）［10］的95％的可信限之内。

【参考文献】

1江苏中医学院.中药大辞典.上海：

上海科技出版社，1985，219.

2殷健，郭力弓.中药现代研究与临床应用.北京：

学苑出版社，1993,118.

3郭晓庄.中国有毒中草药大辞典.天津：

天津科技翻译出版公司，1992,77.

4王竹梅，陈明辉，李成韶,等.马钱子散对家兔肌电暗藏期的阻碍及其药效动力学研究.中成药,2000,22（4）：

280-282.

5李成韶，杜以兰，王竹梅,等.高效剧毒中药马钱子散对兔运动神经传导速度的阻碍及其药效动力学研究（国际中西医结合研究）.香港：

香港新闻出版社,1997,166.

6李成韶，杜以兰.效量半衰期t1/2（ED）及其计算公式.药学学报,1986,21（3）：

165-169.

7孙瑞元.定量药理学.北京:

人民卫生出版社,1987,314.

8李成韶，夏丽英.以药效为指标的中药动力学研究.中药新药与临床药理,1996,7（3）：

50-52.

9李成韶，张希林，于宗渊,等.以马钱子散为例用同位素示踪与薄层层析相结合的方式进行高效剧毒中药整方给药后体内微量有效成份的药代动力学研究.生命科学和临床医学及中药现代化国际学术会议.汇编P116.2000年4月北京.

10徐晓月,蔡宝昌,潘杨,等.马钱子生物碱在大鼠体内的药代动力学研究.药学学报，2003，38（6）：

458-461.