年产12亿颗氨苄西林胶囊车间设计说明.docx
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年产12亿颗氨苄西林胶囊车间设计说明
年产1.2亿颗氨苄西林胶囊（0.25g/颗）车间设计
摘要：
氨苄西林是广谱半合成青霉素，主要用于敏感菌所致的泌尿系统、呼吸系统、胆道、肠道感染以及脑膜炎、心膜炎等。
也用于伤寒、副伤寒；泌尿道、呼吸道感染。
本文设计了年产1.2亿颗氨苄西林胶囊的车间,其主要容包括生产工艺，生产工艺物料衡算，生产设备选型、车间平面布置设计，车间空调净化系统，胶囊剂GMP规要求等。
其原料来源广泛，成本低廉，生产工艺简单可靠，适合中小型企业生产。
具有一定的设计意义。
关键词:
氨苄西林;胶囊;车间设计;物料衡算;设备选型
Designworkshopofannualproductioncapacityof120millionampicillincapsule（0.25g/star）
Abstract:
Ampicillinisabroad-spectrumsemi-syntheticpenicillin,mainlyforthesensitivestrainscausedbytheurinarysystem,respiratory,biliary,intestinalinfections,andmeningitis,endocarditis,etc..Alsobeusedfortyphoidfever,paratyphoidfever;urinarytract,respiratorytractinfections.
Thisarticledesignworkshopofannualproductioncapacityof120millionampicillincapsule.Itsmaincontentsincludetheproductionprocess,productionprocessmaterialbalance,productionequipmentselection,workshopslayoutdesign,workshopsairpurificationsystems,capsulesGMPrequirements.Itswiderangeofsourcesofrawmaterials,lowcostproductionprocessissimpleandreliable,suitablefortheproductionofsmallandmedium-sizedenterprises.Withacertainsenseofdesign.
Keywords:
Ampicillin;Capsule;Workshopdesign;Materialbalance;Equipmentselection
前言
1、胶囊剂的概述
胶囊剂（capsules）系指将药物填装于空心硬质胶囊中或密封于弹性软质胶囊中而制成的固体制剂[1]。
（1）胶囊剂的分类
根据囊壳的差别，通常将胶囊剂分为硬胶囊和软胶囊（亦称为胶丸）两大类：
a、硬胶囊剂（hardcapsules）是将一定量的药物（或药材提取物）及适当的辅料（也可不加辅料）制成均匀的粉末或颗粒，填装于空心硬胶囊中。
b、软胶囊剂（softcapsules）是将一定量的药物（或药材提取物）溶于适当辅料中，再用压制法（或滴制法）使之密封于球形或橄榄形的软质胶囊中。
近年来为了适应医疗上的不同需要，还制成了许多供其他给药途径应用的胶囊剂，它们有植入胶囊、气雾胶囊、直肠和阴道胶囊和外用胶囊等，这类胶囊使用远不如口服胶囊广泛。
（2）胶囊剂的优点[2]
a、病人服药顺应性好：
能掩盖药物不良嗅味或提高药物稳定性，因药物装在胶囊壳中与外界隔离，避开了水分、空气、光线的影响，对具不良嗅味或不稳定的药物有一定程度上的遮蔽、保护与稳定作用。
可具有各种颜色还可印字以资区别，美观，易于服用，携带方便，深受病人欢迎。
b、药物的生物利用度较高：
胶囊剂中的药物是以粉末或颗粒状态直接填装于囊壳中，不受压力等因素的影响，所以在胃肠道中迅速分散、溶出和吸收，其生物利用度将高于丸剂、片剂等剂型。
c、可弥补其他固体剂型的不足：
含油量高的药物或液态药物难以制成丸剂、片剂等，但可制成胶囊剂。
又如主药的剂量小，难溶于水，在消化道不容易吸收的药物，可将其溶于适宜的油中，再制成胶囊剂，以利吸收。
d、提高药物的稳定性。
对光敏感、遇湿热不稳定的药物，如抗生素等，可填装于不透光的胶囊中，以防药物受湿气、空气中氧和光线的作用，以提高其稳定性。
e、处方和生产工艺简单。
与片剂相比，胶囊剂处方中辅料种类少，生产过程简单，所以胶囊剂常用于新药临床试验的给药剂型。
f、可使药物具有不同释药特性。
对需起速效的难溶性药物，可制成固体分散体，然后装于胶囊中；对需要药物在肠中发挥作用时可以制成肠溶胶囊剂；对需制成长效制剂的药物，可将药物先制成具有不同释放速度的缓释颗粒，再按适当的比例将颗粒混合均匀，装入胶囊中，即可达到缓释、长效的目的。
（3）胶囊剂的质量检查[3]
a、外观胶囊剂应整洁，不得有粘结、变形或破裂现象，并应无异臭。
b、装置差异除主药含量测定外，药典还规定有装量差异检查。
除另有规定外，取供试品20粒，分别精密称定重量后，倾出容物（不得损失囊壳），硬胶囊用小刷或其他适宜的用具拭净。
求出每粒容物的装量与平均装量，每粒装量与平均装量相比较，超出装置限度的胶囊不得多于2粒，并不得有1粒超出限度的一倍（平均装置为0.30g以下，装量差异限度为±10.0%；0.3g或0.3g以上，应为±7.5%）。
c、崩解时限与片剂崩解时限检查方法相同，如胶囊漂浮于液面可加挡板一块。
除另有规定外，硬胶囊应在30分钟全部崩解，如有1粒不能完全崩解，应另取6粒按上述方法复试，均应符合规定。
凡规定检查溶出度和释放度的胶囊可不再进行崩解时限检查。
d、溶出度是测定有效成分从胶囊剂（在规定介质）中溶出的速度和程度，一般是以多少时间溶出有效成分的百分率为限度标准。
溶出度是反映产品在质量（生物利用度）的一个重要信息，和其他固体制剂一样也受多种因素的影响。
2、氨苄西林胶囊
（1）氨苄西林简介
氨苄西林是广谱半合成青霉素，毒性极低。
抗菌谱与青霉素相似，对青霉素敏感的细菌效力较低，对草绿色链球菌的抗菌作用与青霉素相仿或略强。
对白喉杆菌、破伤风杆菌和放线菌其效能基本和青霉素相同。
对肠球菌及司忒菌的作用则优于苄青霉素。
对耐药葡萄球菌及其它能产生青霉素酶的细菌均无抗菌作用。
对革兰阴性菌有效，但易产生耐药性。
结构式：
分子式：
C16H19N3O4S
（2）主要药用价值
主要用于敏感菌所致的泌尿系统、呼吸系统、胆道、肠道感染以及脑膜炎、心膜炎等。
主要用于伤寒、副伤寒的治疗；也用于泌尿道、呼吸道感染。
（3）副作用
其不良反应与青霉素相似，以过敏反应较为多见。
a、过敏反应最常见皮疹，发生率较其它青霉素高，可达10%以上。
多发生于用药后5日，呈荨麻疹或斑丘疹，前者为青霉素过敏反应的典型皮疹，后者对氨苄西林有一定的特异性。
注射给药的发生率高于口服者。
偶见过敏性休克。
b、血液偶见粒细胞和血小板减少。
c、肾脏偶有致间质性肾炎的报道。
d、肝脏少见肝功能异常（如血清丙氨酸氨基转移酶或天门冬氨酸氨基转移酶升高）。
e、中枢神经系统大剂量静脉给药可发生抽搐等神经系统毒性症状。
婴儿用药后可出现颅压增高，表现为前囟隆起。
（4）药动学
肌注射0.5g氨苄西林，0.5～l小时血药浓度达峰值，血药峰浓度为12（7～14）μg/ml；6小时的血药浓度为0.5μg/ml。
静脉注射0.5g后15分钟和4小时的血药浓度分别为17和0.6μg/ml。
药品对胃酸相当稳定，因此口服后吸收良好。
氨苄西林的体分布良好。
综上所叙，氨苄西林作为常用抗生素，不管是在临床应用还是在新药开发上都具有不可替代的作用，如今氨苄西林胶囊的生产工艺路线已日趋成熟，适合于中小型企业的投资生产，通过这次设计，利用所学的专业知识可初步掌握化学工艺设计的一般程序和方法，进一步强化理论联系实际的化工设计能力，为将来走向工作岗位打下坚实的基础。
所以本次设计是有现实意义的。
第一章设计指导思想和设计原则
1.1指导思想
年产1.2亿颗（0.25g/颗）氨苄西林胶囊的设计来源于工业生产的实际需要。
其原料的合成技术已日趋成熟，生产工艺比较简单可靠，适合于中小型企业的生产。
通过毕业设计使制药专业的学生初步地掌握制药工艺设计的一般程序和方法，受到化工设计的训练，对一些化工设备有了更深层的了解。
其生产工艺较为成熟先进，对于制药工程专业的毕业设计是较合适的选题，并有一定的意义，有利于学生的工程设计能力的培养与训练。
为将来从事本行有重要的意义。
1.2设计原则
1.2.1厂区的选择和布置
根据GMP规，对于药厂的选择应考虑以下因素：
环境、供水、能源、交通、自然条件、环保、符合城市发展规划、协作条件等。
确定厂区后，根据药厂的组成和使用需要，结合有关技术要求，遵循国家的方针政策，按照对药品生产质量管理要求，结合厂区的具体条件、厂区的卫生、防火技术要求等进行分析综合，做到工艺流程合理，总体布置紧凑，以达到投资省、建设周期短、生产成本低、效率高的效果。
具体规可见《医药工业洁净厂房设计规》[6]。
1.2.2工艺流程
工艺流程设计是整个设计中最重要的一部分，是车间设计的核心，且是车间布置设计的依据，工艺流程的设计是否合理、可靠、先进、决定了车间设计的成败与否。
本次工艺流程设计是在一些已经投入生产的成熟的工艺流程的基础上，根据GMP规和具体生产需要，进行的一些改造和完善。
1.2.3设备选型
在制剂生产中，设备对工艺的先进性，对洁净影响都很大。
对设备的选择除了材质外，还要尽量选择密闭、自动化、联动化，以减小操作工序和操作人员，清除污染来源，并且设备一定要便于清洗和拆除，这样才符合GMP要求。
根据GMP规，对于本产品的制剂车间所需要的设备的应满足以下规定：
①洁净室应采用具有防尘、防微生物污染物的设备和设施；②设备的容量尽可能与生产的批量相适应；③设备保温层表面必须平整、光洁，不得有颗粒性物质脱落，表面宜用金属外壳保护；④对产生噪声、振动的设备，应分别采用消声、隔震装置，改善操作环境；⑤与药物直接接触的干燥空气、压缩空气、惰性气体等均应设置净化装置；⑥设备应满足产品验证的有关要求，合理设置有关参数的测试。
1.2.4制剂车间的布置
根据GMP规，设计应遵循的原则有：
①车间应按工艺流程合理布局，布置合理、紧凑，有利于生产操作，并能保证对生产过程进行有效的管理；②车间布置要防止人流、物流之间的混杂和交叉污染，防止原材料、中间体、半成品的交叉污染和混杂。
做到人流、物流协调，工艺流程协调，洁净级别协调；③车间应设有相应的中间贮存区域和辅助车间；④厂房应有与生产量相适应的面积和空间，建设结构和装饰要有利于清洁和维护；⑤车间应有良好的采光、通风，按工艺要求可增设局部通风。
1.2.5空调净化系统
其首要任务是控制室浮游微粒及细菌对生产的污染，使室的生产环境的空气洁净度符合工艺要求，根据GMP对洁净厂房的环境控制要求，做出相应措施。
据药品生产环境对洁净度的具体分区，并确定换气次数。
确定其他环境参数，如温度与湿度、洁净压力、噪声、新风量等。
第二章工艺流程设计
2.1工艺规定
（1）为了保证胶囊剂生产质量，防止生产环节对胶囊剂的污染，生产区域必须满足规定的环境参数标准。
（2）胶囊剂生产区域应以空气洁净度为主要控制对象，同时还要应对其温度、湿度、新鲜空气量、压差、照度、噪声等做出必要的规定，且要对其进行验证以满足GMP标准。
生产过程中对明胶的配制、胶囊壳的厚度、重量以及温度、干燥时间等的控制都是严格、精密的。
2.2工艺设计参数
生产规模：
1.2亿颗/年
生产计划：
1—12月生产生胶囊剂
产品规格：
硬胶囊剂（0.25g/颗）
反应条件参数：
年生产时间:
2000h（250天，1天1班：
每班8h）
2.3工艺研究
2.3.1工艺流程图
图2.1氨苄西林胶囊工艺流程图[4]
2.3.2工艺流程
1、原辅材料的粉碎与过筛
如果原辅材料粒度过粗或结晶晶型系等，投料前均应粉碎过筛，粉末应通过100目以上的筛网，以达到对细度的要求。
否则，混料不均匀，主药含量很难合格。
有的原辅材料如淀粉，细度虽合乎要求，但淀粉部含有小黑点，麸皮等杂质，肉眼又不好检查，只有通过100～120目振动筛，才能将杂质除去。
（1）粉碎的目的：
粉碎可以减小粒径，增加比表面积，这对于制剂加工操作和制剂质量都有重要的意义，所以粉碎是药物制剂工程的一个重要单元操作。
（2）粉碎的方法：
就设计要求，在此就只介绍湿法粉碎，湿法粉碎是指药物中加入适量水或其他液体进行研磨粉碎的方法。
此法可减少粉尘飞扬，刺激性和有毒药物粉碎多用此法，液体也可减少物料的黏附性而提高研磨粉碎效果。
（3）筛分的目的是为了得到有较均匀粒度的物料，筛分过程可用于直接制备成品，也可用于中间工序。
它对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。
筛分法操作简单，经济而且分级精度比较高。
将不同粒度的混合物料按粒度大小进行分离的操作称为分级。
2、配料混合
广义上把两种以上的物质均匀混合的操作统称为混合。
其中包括固—固、固—液、液—液等组分的混合，通常将固—固粒子的混合简称为混合；将大量固体和少量液体的混合叫捏合；将大量液体和少量不溶性固体或液体的混合（如混悬剂、乳剂、软膏剂等混合过程）称为匀化。
混合是制剂工艺中的基本工序之一，其目的在于使药物各组分在制剂中均匀一致。
混合结果影响制剂的外观质量和在质量。
如在片剂的生产中，混合不好会出现斑点，崩解时限、强度不合格、影响药效等，特别是含量非常低的毒性药物、长期连续服用的药物、有效血药浓度和中毒浓度接近的药物等情况，主药含量不均匀对制剂生物利用度及治疗效果会带来极大的影响，甚至带来危险。
因此，合理的混合操作是保证制剂质量的重要操作之一。
混合机粒子的运动非常复杂，混合机理概括起来由Lacey（1954）提出的三种运动方式：
①对流混合：
在机械转动下固体粒子群体产生大幅度位移时进行的总体混合。
②剪切混合：
由于粒子群部力的作用结果，在不同组成的区域间发生剪切作用而产生滑动面，破坏粒子群的凝聚状态而进行的局部混合。
③扩散混合：
相邻离子间产生无规则运动时相互交换位置而进行的局部混合。
上述三种混合方式在实际的操作过程中并不相互独立进行，只不过所表现的程度大小不同而已，例如水平转筒混合器以对流混合为主，而搅拌混合器以强制的对流与剪切混合为主。
一般来说在混合开始阶段以对流与剪切为主导，随后扩散作用增加。
必须注意，以剪切和扩散作用混合不同粒径的自由流动粉体时常伴随分离，影响混合。
实验室常用的混合方法有搅拌混合、研磨混合、过筛混合。
在大批量生产中的混合过程多采用搅拌或容器旋转使物料产生整体和局部的移动而达到混合目的。
在混合机里多中固体物料进行混合时时往往伴随着离析现象。
离析是于粒子混合的相反过程，妨碍良好混合，也可使混合好的混合物料重新分层，降低混合程度。
在实际的混合操作中影响混合速度和混合度的因素很多。
使混合过程更为复杂，很难用一个因素来考察。
总的来说可以分为物料因素设备因素和操作因素。
3、干燥
干燥是利用热能使物料中的湿分（水分或其他溶剂）汽化，并利用分流或真空带走汽化湿分而获得干燥产品的操作，干燥除去的湿分多数为水，一般用空气作为带走湿分的气流，用于物料干燥的加热方式有：
热传导、对流、热辐射、介电等，干燥是制剂生产的重要单元操作，干燥便于物料加工、运输、贮藏和使用，保证药品质量，提高药物稳定性。
干燥原理：
在对流干燥过程中，湿物料与热空气接触，热空气将热能传至物料表面，再由表面传至物料部，这是一个传热过程，同时湿物料受热量后，其表面水分首先汽化，物料部水分以液态或汽态扩散到物料表面，并不断向空气主体汽化，这是一个传质过程。
因此，物料的干燥是一个传热和传质同时进行的过程。
干燥的方法：
按操作方式分类为间歇式、连续式；按操作压力分类为常压式、真空式；按加热方式分类为传导干燥、对流干燥、辐射干燥、介电加热干燥。
4、过筛、整粒与总混
过筛（筛去结块）、整粒（加入润滑剂，增加颗粒流动性）后混合。
5、胶囊填充
硬胶囊剂是有囊身、囊帽紧密配合的空胶囊（胶壳），填充各种药物而成的制剂。
其制备过程可分为空胶囊的制备和填充物料的制备、填充、封口等工艺过程。
空胶囊呈圆筒形，由大小不同的囊身、囊帽两节密切套合而成，是以明胶为主要原料另加入适量的增塑剂，食用色素和遮光剂、防腐剂等制成。
其大小规格有：
000,00,0,1,2,3,4,5八种。
胶囊可制成各种色泽和透明或不透明的，以使制成的胶囊剂具有不同的外观，借以识别特殊的混合容物。
胶囊填充药物后应密闭以保证囊体和囊帽不分离。
（1）胶囊剂的制备：
空胶囊中主要成型材料是明胶。
生产中常用碱法明胶，以骨骼为原料制成的骨明胶质坚性脆，以猪皮为原料制成的猪皮明胶可塑性好，生产中常将骨胶和皮胶混合使用，其制备的胶囊较为理想。
为增加其坚韧性与可塑性，可加入适量的甘油、山梨醇、CMC-Na、HPC、油酸酰胺磺酸钠等；为减小其流动性、增加胶冻力，可加增稠剂琼脂等；对光敏感的药物，可加遮透剂二氧化钛（2%～3%）；为增加美观，便于鉴别，可加入柠檬黄、胭脂红等食用染料做着色剂；为防止胶囊在存储中霉变，可加入防腐剂尼泊金等。
必要时亦可加入芳香性矫味剂。
当然，不是任一种空胶囊都必须有以上组分，而应根据目的要求选择。
根据胶壳的组成不同，胶囊分为三种；无色透明的（不含色素及二氧化钛）、有色透明（含色素但不含二氧化钛）及不透明的（含二氧化钛）。
空胶囊的生产过程：
溶胶→蘸胶（制坯）→干燥→脱模→截割→（囊体与囊帽）套合等工序。
操作环境的温度应该为10～25℃，相对湿度为35%～45%，空气洁净度为10000级，由自动化生产线完成。
空胶囊含水量14%～15%为宜，除可用各种颜色区别外，还可在每个空胶囊上印字，以便识别。
（2）空胶囊的规格与质量[5]：
空胶囊的质量与规格均有明确规定，共有8种规格，随着号数由小到大，容积由大到小。
见下表2.1：
（3）空胶囊规格的选用：
市售的口服空胶囊，常用的为0～5号。
一般常用药物的填充多用空胶囊容积控制，故应按药物规定剂量所占容积选择最小的空胶囊。
由于药物的密度、晶态、颗粒大小不同，所占的容积亦不同，因此，一般宜先测定待填充物料的堆密度，然后根据应装剂量计算该物料的容积，以决定选用胶囊的号数。
也可用图解法找到所需空胶囊的号数。
通常采用初算容量、剂量，然后凭经验试装来选用胶囊。
处方组成：
硬胶囊一般是填充粉状药物或颗粒状药物
表2.1常规空胶囊的号数与容积
空胶囊号数
0
1
2
3
4
5
容积（ml）
0.75
0.55
0.40
0.30
0.25
0.15
药用明胶硬胶囊各型号的规格尺寸按GB13731—92要求，见下表；
表2.2药用明胶硬胶囊规格尺寸（GB13731－92），mm
长度
壁厚及壁厚均匀度
口部外径
基本尺寸
极限
偏差
壁厚
每粒
均匀度
基本尺寸
极限偏差
基本
尺寸
极限
偏差
0
帽
11.0
优等品
±0.40
一等品
±0.46
合格品
±0.50
0.10～0.15
优等品
±0.015
一等品
±0.020
合格品
±0.030
优等品
±0.010
一等品
±0.020
合格品
±0.035
7.29～7.54
±0.07
体
18.6
0.09～0.14
7.07～7.25
1
帽
9.8
0.10～0.15
6.61～6.77
体
16.6
0.09～0.14
6.36～6.42
2
帽
9.0
0.09～0.13
5.93～6.17
体
15.4
0.09～0.13
5.76～5.89
3
帽
8.1
0.09～0.13
5.65
体
13.6
0.09～0.13
5.43
4
帽
7.2
0.08～0.12
5.32
体
12.2
0.08～0.12
5.05
5
帽
5.5
0.08～0.12
4.83
体
9.3
0.08～0.12
4.64
（4）药物的填充：
胶囊剂的填充方法分手工填充法和机械填充法。
手工填充法效率低，重量差异大。
生产中一般用机械填充。
生产应在温度为25℃左右和相对湿度为35%～45%的环境中进行，以保持胶壳含水量不致有大的变化。
除少量制备时用手工填充外，大量生产时常用自动填充机。
将药物与赋形剂混均，然后放入饲料器用填充机械进行填充。
此混合粉状物料应具有适宜的流动性，并在输送和填充过程中不分层。
目前填充机的式样虽很多，但操作步骤都包括排列、校准方向、分离、填充和套合七步。
（5）封口：
空胶囊的囊身与囊帽套合方式有平口和锁口两种。
生产中一般使用平口空胶囊，此种套合不如锁口套合密封性好，故须封口。
填充药物后，为了防止泄漏，常用带封方法封口。
封口的材料常用制备空胶囊时相同浓度的明胶溶液（如明胶20%、水40%、乙醇40%的混合液；也可用平均分子量40000的PVP2.5%，聚乙烯聚丙二醇共聚物0.1%、乙醇97.4%的混合液；或苯乙烯马来酸共聚物2.5%、乙醇97.5%的混合液。
还可用超声波使胶囊封口），保持胶液50℃，封腰轮部分浸在胶液，旋转时带上定量胶液，使囊帽与体套合处封上一条胶液，烘干。
6、经胶囊抛光机去除胶囊外壁粘连的药粉。
7、包装
目前，药品胶囊剂包装都向板片式包装方向发展，为保证使用和存放的方便，要求板片式包装具有透明、隔水，遮光的功能。
胶囊剂其包装虽然有各种类型，但不外乎有如下三类：
条带状（Strip）包装、泡罩式（blister）包装（PTP）、瓶包装或袋之类的散包装。
胶囊剂包装线，是以胶囊罐封机等起步，如下图：
图2.2胶囊泡罩式（PTP）包装自动线
胶囊剂主要采用玻璃瓶与塑料瓶两种包装，在采用塑料瓶时向计数填装机供应塑料瓶之前要经过一道预备工序：
空气清洗。
瓶子的容量最小是10片，大的可达500片、1000片，因此为了封瓶计数和填装的自动化，一定要按不同的品种和容量分别采用专用设备。
在胶囊剂计数和装填机之后通常还装有棉塞封入机（塞入PE膜、聚氨酯泡沫塑料或棉花等作为缓冲材料）、封盖机、贴标签机、封盒机、纸盒集装机或纸盒捆扎机以及收缩包装机。
8、清场
有更换批号、品种、规格的要求时，每次更换前要对原生产间进行卫生清场和有关设备的拆洗灭菌。
第三章物料衡算
物料衡算是车间工艺设计中最先完成的一个计算项目，其结果是后续的车间能量衡算，设备工艺设计与选型，确定原材料消耗定额，进行管路设计等各种设计项目的依据。
因此，物料衡算结果的正确与否直接关系到工艺设计的可靠程度。
3.1物料衡算
3.1.1生产能力
根据设计任务，开工因子=生产装置每年开工时间/年自然时间。
为充分利用设备，开工因子应取得较大，接近1，但是不可能等于1，因为还要考虑到设备的检修以及开停车等情况。
开工因子一般取为0.85～0.9，
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