最新SGLT2抑制剂在心力衰竭治疗中的研究进展.docx

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最新SGLT2抑制剂在心力衰竭治疗中的研究进展

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SGLT2抑制剂在心力衰竭治疗中的研究进展

  心力衰竭，简称“心衰”，是心脏疾病的终末阶段，被称为“心血管病的最后战场”。

近期发表的研究[1－2]结果显示，在我国≥35岁居民中，加权后心衰患病率为1.3％，患病总人数高达1370万左右，相较2000年增加了44％。

心衰的死亡率与常见的恶性肿瘤相当[3]。

虽然自20世纪90年代，“金三角”的出现降低了心衰患者的死亡率，数年前血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ANRI）对比血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）使心衰死亡率进一步下降[4]，但心衰死亡率仍很高，预后较差。

钠－葡萄糖协同转运体2抑制剂（SGLT2抑制剂）是一种新型降糖药，主要通过抑制SGLT2减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，从而发挥降糖作用。

越来越多的研究显示SGLT2抑制剂具有明显心血管获益，为心衰治疗带来了新的希望。

目前上市的SGLT2抑制剂主要有恩格列净、卡格列净和达格列净。

它们在上市前进行的心血管结局研究（CVOT）中均显示出心血管获益。

DAPA－HF研究进一步证实达格列净对不合并糖尿病的心衰患者也具有保护作用。

本文将对SGLT2抑制剂在心力衰竭治疗中的研究进展进行概述。

1、SGLT2抑制剂在糖尿病患者中的心血管获益

  口服降糖药种类繁多，但传统降糖药物中，仅二甲双胍具有明确心血管获益。

新型口服降糖药物中，二肽基肽酶4抑制剂（DPP4抑制剂）虽证实了心血管安全性，却未证实心血管获益。

胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP1受体激动剂）也仅有部分研究显示了其对心血管的保护作用。

但是，目前上市的所有SGLT2抑制剂相关研究却一致显示SGLT2抑制剂可带来明确心血管获益。

  1.1SGLT2抑制剂在糖尿病患者中的CVOT研究

  SGLT2抑制剂在糖尿病患者中的CVOT研究主要包括EMPA－REGOUTCOME[5]、CANVASProgram[6]、DECLARE－TIMI58[7]和CREDENCE[8]研究。

2015年公布的EMPA－REGOUTCOME研究[5]显示，在标准治疗基础上，恩格列净可显著降低MACE事件（即心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险14％，降低全因死亡风险32％，同时能够降低心血管死亡风险达38％。

2017年公布的CANVASProgram研究[6]显示，与安慰剂组相比，卡格列净组显著降低MACE事件风险14％，降低心衰住院风险33％，降低心衰住院或心血管死亡复合终点22％，但卡格列净未能降低全因死亡率。

2018年公布的DECLARE－TIMI58研究[7]显示，达格列净组可观察到MACE事件风险降低，但尚未达到统计学差异。

两组对比，全因死亡无显著差异。

但与安慰剂相比，达格列净可使心衰住院风险降低27％，心衰住院或心血管死亡复合终点降低17％。

CREDENCE研究[8]是卡格列净侧重于肾脏风险的一项研究，其中50％合并心血管疾病，该试验进一步证实了卡格列净在CANVASProgram研究中报道的心血管保护作用。

  另有一项真实世界研究，即EMPRISE研究[9]，收集了2014年至2018年恩格列净在东亚使用的临床数据，研究内容包括，与DDP4抑制剂相比，恩格列净的有效性和安全性，以及医疗资源利用率及成本结局。

2021年1月公布的研究结果显示：

与DDP4抑制剂组相比，无论患者是否合并心血管疾病，恩格列净组心衰住院风险、全因死亡风险及终末期肾病风险均降低，这为最早公布的EMPA－REGOUTCOME研究提供了又一支持。

  这些研究结果均一致显示，SGLT2抑制剂可以给糖尿病患者带来心血管获益。

1.2不同SGLT2抑制剂在糖尿病患者中心血管获益差异

  虽然3种SGLT2抑制剂COVT研究结果均证实了其心血管获益，但不同药物之间仍显示出了差异。

3个代表性研究中，DECLARE－TIMI58研究样本量最大、随访时间最长，但获得的阳性结果却是最少的。

研究显示，达格列净仅仅能够降低次要终点风险，降低心衰住院以及心衰住院或心血管死亡复合终点，而并不能降低主要终点事件MACE事件风险，也不能降低全因死亡风险。

而相比之下，恩格列净和卡格列净取得了更好的研究结果，二者均可降低MACE事件风险。

其中，恩格列净研究结论最为突出，不仅降低了MACE事件风险，同时降低了全因死亡风险，而且各种风险降低幅度均高于或等于另外两种药物，降低心血管死亡风险可高达38％，效果显著。

而卡格列净虽然降低了主要终点事件风险，但并未降低全因死亡风险，MACE复合终点的各组分风险虽有下降趋势，但差异无统计学意义。

这可能与各研究入选患者基线水平不同相关，EMPA－REGOUTCOME研究入选人群中99％合并心血管疾病，CANVASProgram、DECLARE－TIMI58研究分别仅合并65.6％和40.6％心血管疾病，其余入选人群为合并有心血管危险因素。

  综上，依据目前研究证据，在糖尿病患者中，恩格列净心血管获益最大。

不同药物代表性研究之间的区别，详见表1。

表1 不同SGLT2抑制剂代表性研究对比

2、SGLT2抑制剂在不合并糖尿病的射血分数降低的心衰（HFrEF）患者中的心血管获益

  2019年ESC大会最新公布的DAPA－HF研究[10]证实SGLT2抑制剂在不合并糖尿病的HFrEF患者中同样存在获益，DEFINE－HF研究[10]也进一步支持了该结论。

  2.1SGLT2抑制剂在不合并糖尿病的HFrEF患者中的研究

  DAPA－HF研究[10]是第一个公布的SGLT2抑制剂对不合并糖尿病的HFrEF患者预后影响的研究。

结果显示，在心衰标准治疗基础上，加用达格列净可显著降低心血管死亡或心衰恶化（包括因心衰住院或紧急就诊）风险26％，降低心血管死亡风险18％，降低心衰恶化风险达30％，而且可以显著降低全因死亡风险17％，显著改善患者堪萨斯城心衰调查表（KCCQ量表）评分15％。

亚组分析显示，无论是否合并糖尿病，无论基线是否使用ARNI，达格列净均显著降低心血管死亡或心衰恶化风险。

2019年9月美国心衰学会（HFSA）公布的DEFINE－HF研究[11]显示，对于伴或不伴T2DM的HFrEF患者，应用达格列净6－12周均可改善HFrEF患者临床症状和生活质量，有利于心衰易损期管理，且越早使用越早获益。

最新公布的EMPEROR－Reduced[12]研究显示，在HFrEF患者中，恩格列净可降低门诊及住院心衰患者的心衰恶化风险（包括死亡、心衰住院或紧急就诊需要静脉用药的综合风险）和总人数，在治疗初期即可获益，且在整个治疗过程中持续获益。

  达格列净正在进行的DETERMINE－Reduced研究将评估其对HF患者运动能力的影响。

与此同时，卡格列净正在进行的CHIEF－IHF研究旨在收集真实世界证据，支持卡格列净在心血管领域方面的新适应症，该研究既包括糖尿病患者，也包括非糖尿病患者。

  2.2SGLT2抑制剂在HFrEF治疗中的应用前景

  DAPA－HF研究结果令人振奋，EMPEROR－Reduced研究为SGLT2抑制剂应用于心衰患者提供了进一步证据，SGLT2抑制剂有望为心衰治疗带来历史性变革。

但目前循证证据尚少，需要更多的RCT研究和真实世界研究进一步论证。

  几年前公布的PARADIGM研究[4]显示ARNI可改善心衰患者预后，降低死亡率。

该研究因药效明显，结果良好而提前终止了试验。

此外，ARNI上市应用于临床后也获得了一致性好评。

DAPA－HF研究中有11％的患者使用了ARNI，亚组分析显示，在使用了ARNI的患者中，与对照组相比，达格列净组仍能显著降低心血管死亡或心衰恶化风险。

该结论提示SGLT2抑制剂能在现有的最佳药物治疗基础上进一步降低心衰患者心血管死亡，为心衰药物治疗带来了新的突破。

但是，DAPA－HF研究中ARNI使用率仅达到了11％，说服力有限。

未来需要更多设计严谨的临床研究来证实SGLT2抑制剂能否在应用ARNI前提下进一步降低了心血管死亡或心衰恶化风险。

3、SGLT2抑制剂在射血分数保留的心衰（HFpEF）患者中的应用前景展望

  HFpEF在心衰患者中占比最多，但目前临床上尚无能够改善其预后的药物，许多在HFrEF患者中被证实有效的药物在HFpEF患者中均未取得阳性结果。

2019年ARNI公布的PARAGON研究[13]也只是一个中性的结果。

HFpEF一直是心衰管理的难题。

目前正在进行的DELIVER和DETERMINE－Preserved试验将评估达格列净用于HFpEF患者的疗效和安全性。

与此同时，恩格列净和卡格列净也在进行相关研究。

EMPEROR－Preserved研究将评估恩格列净在HFpEF患者中降低心血管死亡和心衰住院方面的效果。

SGLT2抑制剂能否改变历史，攻克世界难题，成为第一个改善HFpEF患者预后的药物，值得我们共同期待。

4、SGLT2抑制剂安全性

  SGLT2抑制剂总体安全性良好，低血糖、低血容量和肾损伤事件的发生率均与安慰剂相当。

由于SGLT2抑制剂经尿排糖，所以最常见的不良反应为泌尿生殖系感染，临床应用中，可通过适当增加饮水量降低该风险。

此外，CANVASProgram研究显示，卡格列净可增加骨折和截肢风险，但CREDENCE研究[8]的次要终点指出卡格列净总体安全性良好，不增加下肢截肢或骨折风险。

DECLARE－TIMI58研究显示，与对照组相比，达格列净组糖尿病酮症酸中毒发生率更高一些。

5、作用机制

  SGLT2抑制剂可降低血糖，带来心血管获益。

但其他降糖药大部分无心血管获益，且DAPA－HF研究证实即使不合并糖尿病，SGLT2抑制剂仍能降低HFrEF患者心血管死亡和心衰恶化风险，以上证据说明SGLT2抑制剂心血管获益来源于降糖，却绝不局限于降糖，但具体获益机制尚不明确，目前认为可能存在以下机制[14,15,16]：

（1）通过纠正高糖毒性、改善血脂紊乱，减少氧化应激，增加心肌对葡萄糖的氧化，增加ATP的合成，从而改善心肌细胞能量代谢。

（2）通过利钠和利尿作用减轻前负荷，即容量负荷，由于其独特的排糖利尿机制，SGLT2抑制剂主要减少组织间液容量，而对血容量影响较小，所以，减轻容量负荷时并没有减少组织灌注。

而传统袢利尿剂，在减轻容量负荷时则会减少有效血容量。

所以，二者相比，袢利尿剂虽然利尿效果更佳，但却不能改善心衰预后，而SGLT2抑制剂虽然利尿效果劣于袢利尿剂，却能改善心衰预后。

  （3）通过降低动脉血压和改变血管功能来减轻心脏后负荷。

  （4）SGLT2抑制剂直接抑制心肌Na+/H+交换，增加线粒体Ca+水平，加强心肌收缩功能，从而发挥心脏保护作用[17,18]。

  （5）通过抗炎、抗心肌纤维化和改善心室重构延缓心衰进展[14,19,20,21]。

  （6）SGLT2抑制剂可通过控制危险因素而降低心衰风险，如肥胖、高血压、动脉硬化、糖尿病肾脏、高尿酸等[14]。

  SGLT2抑制剂的心血管获益机制仍在探索阶段，短期获益机制与长期获益机制可能存在不同，血流动力学的改变可能在其中发挥重要作用，不同作用机制之间可能存在交互影响。

动物实验发现的作用机制是否同样适合人类有待进一步考证，作用机制在HFrEF和HFpEF中是否存在差异也尚不明确。

未来需要更多专家、学者进行更多相关研究以解释上述疑问。

明确的获益机制有助于SGLT2抑制剂更精确地应用于心衰治疗，指导临床选择最恰当的适应症，获得最佳疗效。

6、总结与展望

  SGLT2抑制剂在糖尿病患者中的心血管获益明确，DAPA－HF研究和EMPEROR－Reduced研究证实在不合并糖尿病的HFrEF患者也存在获益。

目前3种SGLT2抑制剂均在进行HFrEF和HFpEF患者的心血管获益相关研究，结果值得期待。

此外，针对SGLT2抑制剂的心血管获益机制目前存在一些假说，但仍需更多研究进行进一步探索。

现有的研究一致证实SGLT2抑制剂可降低心衰住院风险，且2019ESC/EASD指南[22]已推荐SGLT2抑制剂用于合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或心血管风险为高危/很高危的糖尿病患者。

基于越来越多的循证证据，我们可以期待，在不久的将来，SGLT2抑制剂可能会改写指南，成为心衰患者的基础治疗药物，将心衰治疗从“金三角”扩展为“四重奏”。