ARTECOM片治疗疟疾临床试验总结.docx
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ARTECOM片治疗疟疾临床试验总结
ARTECOM
片治疗疟疾临床试验总结
广东健桥医药科技发展有限公司
ARTECOM片治疗疟疾临床试验总结是由下列13篇临床研究资料总结归纳而成。
1．健康人对ARTECOM的耐受性试验（I期临床试验）研究单位：
广州中医药大学热带医学研究所
广州中医学院第一附属医院检验科
2．ARTECOM、3A3M和FSM治疗恶性疟的随便机比较研究单位：
越南同奈省春禄医院越南卫生部佐内医院热带临床研究中心中国广州中医药大学热带医学研究所
3．ARTECOM治疗恶性疟33例与法西密、青蒿琥酯比较研究单位：
越南归仁疟疾防治研究所
4.ARTECOM3天疗程10片治疗恶性疟与Fansimef随机比较
研究单位：
越南同奈省春禄医院中国广州中医药大学热带医学研究所
5.ARTECOM治疗恶性疟20例与甲氟喹+青蒿琥酯随机比较研究单位：
越南同奈省春禄医院
6.ARTECOM治疗恶性疟与青蒿琥酯随机比较研究单位：
越南同奈省春禄医院新富医院
中国广州中医药大学热带医学研究所
7.ARTECOM治疗恶性疟42例疗效观察
研究单位：
越南同奈省春禄医院林同省第二医院
8.ARTECOM治疗恶性疟41例临床总结研究单位：
越南同奈省新富医院
9.ARTECOM治疗恶性疟29例临床观察研究单位：
越南同奈省春禄医院
10.ARTECOM治疗间日疟20例疗效观察研究单位：
越南同奈省春禄医院
11.ARTECOM在现场治疗疟疾带虫者228例疗效总结研究单位：
越南平顺省疟疾防治站
中国广州中医药大学热带医学研究所
12.ARTECOM对恶性疟原虫配子体感染性的影响
研究单位：
中国广州中医药大学热带医学研究所
越南同奈省春禄医院
13.ARTECOM作为第一线药现场小区试验初步结果研究单位：
越南平顺省疟疾防治站
中国广州中医药大学热带医学研究所
十、ARTECOM片治疗疟疾临床试验总结
为了解决抗药性恶性疟治疗的急需，1993-96年，我们研制了复方双氢青蒿素ARTECOM片。
经多间医院和在疟疾防治试验区治疗疟疾共526例，100%患者迅速临床治愈。
其中治疗恶性疟432例，平均退热时间为18-24小时，平均原虫转阴时间为36-52小时；观察28天原虫复燃率为4.5%,治愈率达95.5%,经过随机对照治疗试验，证明疗效优于Fansimef,Artesunate禾口Mefloquine+Artesunate;治疗间日疟94例，28天复发率为2.1%，实验研究还证明，ARTECOM具有使恶性疟配子体迅速失去传染性的作用，有利于阻断疟疾传播。
ARTECOM还具有疗程短、副作用少和使用方便的优点，因而是一个很有发展前景的抗疟药。
ARTECOM由双氢青蒿素等几种药物组成。
在中国还进行了动物毒性研究，证明其毒性低于Chloroquine和Fansimef。
经过健康志愿者的耐受性试验，证明健康人对1.5倍治疗量有较好的耐受性.
1健康人对ARTECOM的耐受性试验（ChinicalTrialphaseI）
健康男性成人志愿者30名，以抽签法分配入试验药3个剂量组和安慰剂对照组，按双盲法进行试验。
每例志愿者住院观察9天（D-1,D0，D1-D7），并于D14，D21和D28进行复查。
服药前（D0）和服药后D3，D7，D14,D21和D28作血液学、血液生化及尿常规检查，D0，D1，D2，D3，D7，D14，D21禾口D28作心电图检查。
剂量设计和分组见表1。
表1ARTECOM健康人试验剂量分组
齐
量（片）
增药率ARTECOM
安慰剂
例数
D0
D1
24h
D2
48h
总量
0h
6h
（%）
例数
2
2
2
2
8*
-
10
4
2
2
3
3
10
25.0
6
2
3
3
3
3
12
50.0
6
2
预定治疗量
健康人试验结果表明，ARTECOM片的副作用主要表现在胃部症状，在预定治疗量8片组10例受试者中，1例出现轻度恶心，但不影响受试者的正常活动。
随着剂量增加25%（10片组）和50%（12片组），这些不良反应的出现率略增高，见表2。
胃部副反应在服药
后30-60分种开始出现，为一过性，各剂量组均未作任何对症处理，副反应自行消失。
表2ARTECOM健康人试验出现的副作用
组别
观察
例数
副作用出现例数
恶心
呕吐
胃不适
食欲减退
头晕
疲倦
安慰剂
8
0
0
0
0
0
0
ARTECOM
8片
10
1
0
0
0
0
0
10片
6
1
0
0
0
0
1
12片
6
2
1
1
1
1
2
ARTECOM22名受试者于服药后D3,D7,D14,D21禾口D28进行血液学、血液生化检查，均未见明显的异常改变（详见附件一，表
3-表14）。
心电图和尿常规检查亦未见任何异常改变。
1.25-1.5倍预
定治疗量的12名受试者中，尽管临床副反应增加，但肝肾功能等各项生化检查和心电图检查均未见异常改变。
说明健康人对ARTECOM
预定治疗量的1.25-1.5倍剂量有较好的耐受性。
结论：
（1）ARTECOM3天疗程8片预定治疗量健康人试验，有个别受试者出现较轻的恶心，但持续时间短暂。
（2）增加剂量25-50%，临床副反应出现率增高，但血液学、血液生化和心电图检查未见异常改变，表明健康人对1.25-1・5倍预定治疗量有较好耐受性，因而推荐3天服8片为治疗量是安全的。
2ARTECOM治疗恶性疟对照治疗试验（ClinicalTrialphasell）
ARTECOM片治疗给药方案为：
0h,8h,24h和48h每次服药2片，3天总量8片。
2.1ARTECOM（ATC）与Fansimef（FSM）比较
在3间医院进行了ATC与FSM随机开放的对照治疗试验。
ATC三天疗程（8片）治疗恶性疟56例，ATC四天疗程（10片）治疗41例，合计97例。
FSM治疗恶性疟71例。
原虫转阴时间、杀虫速度和退热时间ATCA均显著快于FSM。
见表3和图1。
表3ATC和FSM的退热时间和原虫转阴时间比较
Group
No.of
Cases
FCT（hrs）
PCT（hrs）
X士SD
P
X士SD
P
ATC
43
23.4±13.4
V0.01
51.6士18.1
>0.05
FSM
21
39.0士29.0
59.4士19.8
ATC
33
11.6士6.7
V0.01
22.9士10.1
V0.01
FSM
30
20.7士15.0
39.0士11.1
ATC
21
23.9士14.3
=0.05
56.9士17.1
V0.05
FSM
20
36.0士23.4
70.4士17.1
ATC与FSM治疗恶性疟追踪观察28天的治愈率比较，ATC的治愈率（95.7%）显著高于FSM（82.9%）,见表4。
FSM还出现RII和RIII失败病例，而ATC则无RII和RIII病例。
表4ATC和FSM的治愈率比较
No.ofCases
Cure
RI
RII
RIII
Drug
Followed-up
Cases
%
Cases
%
Cases
%
Cases
%
for28days
ATC
94
90
95.7*
4
4.3
0
0
FSM
70
58
82.9
10
14.3
1
1.4
1
1.4
*pv0.01
结论：
ARTECOM治疗恶性疟在杀虫速度、退热时间和治愈方面均明显优于FSM,FSM出现RII、RIII的失败病例，而ARTECOM则无失败病例。
2.2ARTECOM与甲氟喹+青蒿琥酯比较
在两间医院进行了ATC三天疗程（8片）与甲氟喹（MFQ750mg）+青蒿琥酯（ATS150mg）随机开放对照治疗试验。
ATC治疗恶性疟63例，MFQ+ATS治疗恶性疟61例，两组的退热时间均无显著性差异，见表5。
追踪观察28天，ATC为60例，MFQ+ATS为38例。
治愈率为90%,MFQ+ATS为70.7%，两组有显著差异（Pv0.05）。
在复燃病例中，MFQ+ATS组EarlyRI占29.4%,ATC则没有出现EarlyRI,见表6。
表5ARTECOM和MFQ+ATS的退热时间和原虫转阴时间
Drug
No.of
Cases
FCT（hrs）
PCT（hrs）
X士SD
P
X士SDP
ARTECOM
43
23.4士13.4
>0.05
51.6士18.1>0.05
MFQ+ATS
42
26.1士13.2
49.7士17.2
ARTECOM
20
18.8士20.5
>0.05
33.9士18.3>0.05
MFQ+ATS
19
20.0士14.0
26.9士19.4
表6
ARTECOM
和MFQ+ATS的治愈率
No.ofCases
Cure
RI
DrugFollowed-up
Cases
%P
Cases%
For28days
EarlyLate
结论：
ARTECOM治疗恶性疟在退热时间和原虫转阴时间方面与MFQ+ATS相似，治愈率则显著高于MFQ+ATS。
2.3ARTECOM与Artesunate比较
用ARTECOM三天疗程治疗恶性疟与Artesunate（ATS）进行了比较，ATS口服用5天疗程总量600mg。
ARTECOM的退热时间、原虫转阴时间与ATS相似（表7），但治愈率显著优于ATS（表8）。
表7ARTECOM与ATS的退热时间和原虫转阴时间
Drug
No.of
Cases
FCT（hrs）
PCT（hrs）
X士SD
P
X士SDP
ARTECOM33
21.6士6.7
>0.05
32.9士10.1>0.05
ATS
23
24.0士12.0
30.3士10.2
ARTECOM50
21.5士13.9
>0.05
62.7士22.3>0.05
ATS
51
25.1士15.4
62.7士22.0
表8
ARTECOM
和ATS的治愈率
No.ofCases
Cure
RI
Drug
Followed-up
Cases
%P
Cases%
For28days
EarlyLate
ARTECOM83
7095.2v0.05
044.8
ATS
74
4966.2
61933.8
结论：
ARTECOM三天疗程治疗恶性疟的治愈率高于Artesunate五天疗程。
3ARTECOM扩大治疗试验（ClinicalTrialphaseIII）
3.1治疗恶性疟
在T.P.等三间医院用ARTECOM3天疗程治疗恶性疟112例，平均退热时间为19.7-26.0小时，平均原虫转阴时间为24.7-65.8小时，103例患者追踪观察28天，1例复燃，治愈率97.1%。
3.2治疗间日疟
X.L.医院用ARTECOM三天疗程治疗间日疟20例，退热时间为17.7±10.2小时，原虫转阴时间为31.8±20.1小时。
追踪观察28天，无1例复发。
3.3ARTECOM治疗疟疾带虫者
S.Y.热带医学研究所和B.T.省抗疟站，在T.L.灭疟试验区，用ARTECOM三天疗程治疗恶性疟带虫者154例，追踪观察28天134例，复燃7例（5.2%），治愈127例（94.8%）。
治疗间日疟74例，追踪观察28天，复发2例（2.7%）。
4ARTECOM治疗疟疾临床研究的总例数和总体治愈率
从1993年7月-1996年3月，用ARTECOM治疗疟疾患者526例（其中儿童153例，恶性疟432例，间日疟94列），治疗恶性疟总体治愈率为95.5%，无RII、RIII失败病例，见表9。
与之进行比较的药物有FSM71例，Mefloquine+Artesunate（M+A）61例，Artesunate74例，共206例，3种对照药的治愈率均显著低于ARTECOM,见表10。
治疗间日疟28天复发率为2.1%，见表11。
表9ARTECOM治疗恶性疟疾在各医院的治愈率
No.of
Hospital
Cases
No.ofCasesFollowed-upFor28days
Cure
RI
RIIRIII
Cases
%
Cases
%
Cases%
X.L.
120
88
83
94.3
5
5.7
0
T.P.
83
83
81
97.6
2
2.4
0
X.T.
29
26
24
92.3
2
7.7
0
Q.N.
46
46
45
97.8
1
2.2
0
S.Y.
154
134
127
94.8
7
5.2
0
Total
432
377
360
95.5
17
4.5
0
表10三种对照药治疗恶性疟的例数和治愈率
Drug
No.of
F
Cases
No.ofCasesCure
二ollowed-up
For28daysCases%
RI
RII
RIII
Cases
%Cases%
Cases%
FSM
71
7058
82.9
10
14.3
11.4
1
1.4
M+A
61
5841
70.7
17
29.3
0
0
ATS
74
744966.2
25
33.8
0
0
表11
ARTECOM治疗间日疟的疗效
No.ofNo.ofCases
Curein28days
Relapsein28days
Hospital
Followed-up
Casesfor28days
Cases
%
Cases
%
X.L
20
20
20
100
0
S.Y
74
74
72
97.3
2
2.7
Total
94
94
92
97.9
2
2.1
5ARTECOM对恶性疟配子体的作用
在各项对照治疗组的病例中，ARTECOM、FSM、MFQ+ATS和ATS组专门观察恶性疟配子体变化的患者分别为49例、23例、11例和16例。
经治疗后，配子体继续存在患者体内的天数ARTECOM
为2-6天，平均3.9天；FSM为7->28天，平均〉18.0天；MFQ+ATS为6->28天，平均〉18.2天;Artesunate为5-24天，平均14.1天，见表14。
在灭疟试验区，33例带恶性疟配子体的疟疾患者，经
ARTECOM治疗后，7天复查配子体全部消失，28天复查仅1例配子体阳性。
以上结果表明ARTECOM对恶性配子体有迅速的杀灭作用，对于阻断恶性疟传播有重要意义。
表12ARTECOM治疗后配子体消失时间与3种对照药物的比较
No.of
PFGRemainingTime（days）
Drug
Casesof
PFGPositive
Range
X士SD
ARTECOM
49
2-6
3.9±1.4
FSM
23
7->28
>18.0士7.7
M+A
11
6->28
>18.2士8.5
ATS
16
5-24
14.1士8.5
6ARTECOM的安全性评价
6.1临床副作用观察结果
详细观察临床副作用的ARTECOM治疗患者有195例，FSM71例，MFQ+ATS61例，ATS51例，4药的临床副作用观察结果见表13。
睡眠不好、头痛、头晕等中枢神经系统症状，和腹痛、腹泻、食欲减退等症状，各药的发生率无明显差异，可能与病情有关，未能肯定是药物的副作用。
恶心、呕吐的发生率ARTECOM组（分别为8.2%和4.1%）低于FSM组（19.7%和12.7%）,而MFQ+ATS组和单用ATS组则未见有呕吐，恶心出现率亦甚低。
据此，评价ARTECOM的副
作用是：
可能出现恶心、呕吐，但发生率分别在10%和5%以下。
ARTECOM经多间医院试验，治疗526例疟疾患者；又作为FirstLineDrug经小区试验治疗703例疟疾患者，合共试治1229例，未见出现溶血反应。
表13ARTECOM及其对照药临床副作用观察结果
可能的副作用
ARTECOM
195例
FSM
71例
MFQ+ATS
61例
ATS
51例
Sleeping
8（4.1%）
4（5.6%）
7（11.5%）
1
Difficulty
Headache
5
3
2
1
Dizziness
9（4.6%）
9（12.7%）
7（11.5%）
1
Tinnitus
3
4
2
1
Deafness
2
0
1
0
Itching
2
0
2
1
Nausea
16（8.2%）
14（19.7%）
2（3.3%）
1（2.0%）
Vomiting
8（4.1%）
9（12.7%）
0
0
Abdominal
17（8.7%）
6（8.5%）
4（6.6%）
3（5.9%）
Pain
Diarohoea
12（6.2%）
6（8.5%）
1
1
Lossof
13（6.7%）
5（7.0%）
3（4.9%）
3（5.9%）
appetite
Salivation
5
1
1
0
6.2心电图检查结果
ARTECOM三天疗程8片有20例患者和四天疗程10片有15例患者在DO,D3和D7进行心电图检查，均未发现引起心电图异常改变。
6.3实验室检查
6.3.1血液学：
ARTECOM3天疗程8片组有179例患者于DO和D7进行红细胞和白细胞检查，未发现ARTECOM治疗后引起异常改变；4天疗程10片组40例亦未见治疗后的异常改变。
6.3.2血液生化：
于DO，D3和D7检查SGPT、SGOT、Bilirubin和Creatinine，3天疗程8片组20例和4天疗程10片组40例，均未发现ARTECOM引起这些生化指标的异常改变。
治疗前这些项目异常或显著异常的患者，经ARTECOM治疗后，随着病情好转而于D3,D7恢复正常或明显好转。
结论：
疟疾患者采用ARTECOM治疗，可出现恶心、呕吐副反应，但发生率较低，恶心发生率8.2%，呕吐为4.1%。
心电图、血液学和血液生化检查结果表明，ARTECOM治疗疟疾患者具有良好的安全性。
ARTECOM治疗疟疾临床试验总结的附件
1．健康人对ARTECOM的耐受性试验（ChinicalTrialphaseI）
2.ARTECOM治疗恶性疟疾43例与Fansimef和MFQ+ATS的随机比较
3.ARTECOM治疗恶性疟疾33例与Fansimef和Artesunate的比较
4.ARTECOM3天疗程10片治疗恶性疟与Fansimef随机比较
5.ARTECOM治疗恶性疟20例与MFQ+ATS随机比较
6.ARTECOM治疗恶性疟50例与Artesunate的随机比较
7.ARTECOM治疗恶性疟42例疗效观察
8.ARTECOM治疗恶性疟41例临床总结
9.ARTECOM治疗恶性疟29例疗效观察
10.ARTECOM治疗间日疟20例疗效观察
11.ARTECOM在现场治疗疟疾带虫者228例疗效总结
12.ARTECOM对恶性疟原虫配子体感染性的影响
13.ARTECOM作为FirstLineDrug小区试验初步结果
3．TMP的作用与Pyrimethamine相似，通过与疟原虫二氢叶酸还原酶（Dihy-drofolatereductase结合，而干扰其嘌呤（Purine）的合成，从而抑制疟原虫生长。
它常被用作联合其他抗药治疗疟疾，能够加强杀虫作用和有利于减轻和延缓配伍药物的抗药性出现。
4、PMQ主要是取其杀配子体作用。
目前所有疟疾治疗都不能迅速杀灭配子体，阻止其传播。
在CV8中加入PMQ，使患者接受CV8治疗后，迅速失去传染性，这对于使蚊媒无害化，控制恶性疟的流行非常重要。
PMQ致溶血和高铁血红蛋白血症的毒性反应同剂量有密切关系。
我们可以把CV8中PMQ的含量控制在既能使PFG迅速失去传染性，又不会产生上述毒性反应的范围内。
三、动物毒性试验
1.CV8急性毒性试验结果
1・1小鼠（资料待补）
含Doxycycline的CV8的动物毒性试验由越南卫生部古传医学研究中心负责实施。
小鼠急性毒性试验同时设Chloroquine和Fansimef对照组，试验结果，LD50：
CV8为1800mg/kg,相当于人第1天治疗量的53.8倍；Chloroquine为680mg/kg，相当于人第1天治疗量的27倍；FSM为961mg/kg相当于人第1天治疗量的25倍。
这一结果表明，Chloroquine的毒性相当于CV8的2倍，Fansimef的毒性相当于CV8的2.2倍。
1995年，CV8原处方中除去了Doxycycline，因此，对不含
Doxycycline的CV8重新进行动物毒性试验。
该试验由中国广州中医药大学临床药理研究所实施，试验动物采用符合国际标准的（清洁级）小鼠，全部试验在符合标准的（清洁级）动物实验室进行。
CV8中含量最多的成份PPQ与其他药配伍后，是否增加毒性？
PPQ的小鼠急性毒性试验结果表明，PQ和LD50为1098mg/kg（中国防疟3号片研究资料第7页，1973）,CV8的小鼠LD50为1800mg/kg,其中PPQ含量为1147mg,说明PPQ在
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