早中孕期胎儿遗传学超声标记物的临床认识与处理.docx

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早中孕期胎儿遗传学超声标记物的临床认识与处理

早、中孕期胎儿遗传学超声标记物的临床认识和处理

河北医科大学第二医院妇产科超声卜鲜绿

以往产前超声检查主要重点为发现胎儿的结构异常，监测胎儿生长发育。

随着超声技术的发展和超声工作者经验的积累，产前超声检查的范围越来越广，越来越细，可检出的疾病越来越多，超声检查被逐步应用于胎儿染色体异常的筛查中。

卵黄囊（yolksacYS）

卵黄囊功能

营养、内分泌、新陈代谢、免疫、排泄、造血

正常卵黄囊声像图

妊娠囊内最早出现（5～6w）

与胚胎连接半透明的圆形环

直径>3mm—<10mm

12周后变小萎缩

卵黄囊异常声像图

卵黄囊

过大、过小、消失、亮度增加（钙化）

同时出现

妊娠囊过大、过小

胚芽大小与胎心动出现时间不同步

染色体异常导致妊娠囊及囊内结构形态改变

卵黄囊与染色体异常关系

自然流产中60%有染色体异常

染色体异常导致卵黄囊、胚胎发育异常

卵黄囊异常与不良妊娠结局有关Lindsay

卵黄囊缺如导致胚胎死亡Stamper

卵黄囊直径大于10mm，胚胎92%预后不良

常才

卵黄囊异常预示染色体病发生率升高

早期妊娠监测卵黄囊、胚胎发育

与NT检查对筛查染色体异常有同样重要意义

通过超声对卵黄囊胚胎观察，可以帮助产科医生选

择治疗方案

绝大多数18-三体综合征及13-三体综合征伴有严重的多发畸形，而21-三体综合征约1/2～1/3的胎儿无解剖结构畸形。

有些仅表现为微小结构的异常即超声遗传标记物，或被称为非整倍体标记物（aneuploidymarker）、软性标记物（softmarker）。

遗传标记物的出现被认为有可能增加胎儿患有非整倍体染色体异常的风险，但是大多数的遗传标记物是非特异的，短暂出现，也可能仅仅属于胎儿生长发育中正常的生理变化，这就给医生和产妇带来了很大的困惑，如何正确的评价这些标记物，对孕妇提供正确的咨询变得尤为重要。

本文着重就常见遗传标记物：

颈项透明层增厚、颈项皱褶增厚、轻度肾盂扩张、轻度脑室扩张、心室内强光点、单脐动脉、肠管强回声、鼻骨缺失或短鼻骨、脉络膜囊肿等超声图像特点，临床意义及临床处理进行阐述。

1、颈项透明层（nuchaltranslucency,NT）

1.1超声图像特点及定义

胎儿颈项透明层是在早孕期超声检查时发现胎儿颈部皮下液体积聚。

正常胎儿的NT厚度随着头臀长的增加而增加。

头臀长45mm时，NT的中位数为1.2mm，95%CI为2.1mm；头臀长84mm时，NT的中位数为1.9mm，95%CI为2.7mm。

测量NT的最佳时间为妊娠11～13周6天，头臀长（CRL）45--85MM时进行。

1.2与胎儿非正整倍体染色体异常的关系

应用颈项透明层厚度预测21-三体综合征，敏感性70%，假阳性率5%，妊娠11～13周6天测量胎儿NT+孕妇血清HCG+PAPP-A，21-三体综合征的检出率为80～90%，假阳性率5%。

NT增厚不仅是染色体异常的软指标，还与器官的结构畸形有关，在非整倍体胎儿，当NT大于3.5mm，胎儿畸形及预后不良的发生率呈指数增加。

NT在3.5～4.5mm以内，分娩无严重畸形胎儿的可能性约70%，NT在4.5～5.4mm之间，可能性约为50%，NT大于6.5mm，可能性约为15%。

Nicolaides等1992年首先在早孕期胎儿中发现大约35%的非整倍体胎儿NT增厚，由此开始使用NT作为早孕期21-三体综合征的筛选指标。

NT增加与21-三体综合征、其他染色体异常及许多胎儿畸形和遗传综合征有关。

不同的染色体异常，NT的厚度不同，大多数21-三体综合征胎儿中NT<4.5mm，大多数13-三体综合征或18-三体综合征，NT为4.5～8.4mm，Turner综合征，NT≥8.5mm。

1.3临床处理建议

1）当超声发现NT增厚，应仔细检查有无其他畸形，如：

消化道异常，鼻骨发育异常，心脏畸形，膈疝，脐膨出，胎儿生长受限，心动过速等，特别要注意心脏畸形的检查。

2）如果早孕期筛查发现颈项透明层增厚，建议行染色体核型分析。

2、颈项皱褶（nuchalfold,NF）

2.1超声图像特点及定义

颈项皱褶厚度是指孕中期测量胎儿颈后部皮肤的厚度。

妊娠18～24周，在小脑平面测量颅骨环外缘至皮肤外缘的距离，正常值≤6mm。

取胎儿头部横切面，显示透明隔和丘脑后，探头向后稍微旋转显示小脑，在脑中线水平测量颅骨外侧缘和皮肤外侧缘的厚度。

目前认为颈项皱褶增厚在孕16～18周≥5mm或在孕19～24周≥6mm具有显著的临床意义。

而Lee等认为孕周、胎位及是否有脐带绕颈等因素都会影响颈项皱褶厚度的测量。

还需要进一步的研究以选择一个可以综合各种相关因素，较为精确的颈项皱褶增厚度的截断值。

2.2与胎儿非整倍体染色体异常的关系

Benacerraf等首次报道了孕中期颈项皱褶厚度与胎儿非整倍体染色体异常之间的关系。

据报道在21-三体综合征的新生儿中，80%伴有颈项皱褶增厚，在13-三体综合征，18-三体综合征及45，XO的新生儿中也有同样的发现。

以后的研究不断证明颈项皱褶增厚是孕中期筛查21-三体综合征最为敏感及最重要的超声遗传标记物。

一个相关的Meta分析认为颈项皱褶厚度若≥6mm，胎儿患有21-三体综合征的风险将增加17倍。

2.3临床处理建议

1）如果孕中期筛查发现颈项皱褶增厚，建议行染色体核型分析。

2）一些研究表明颈项皱褶增厚还与先天性心脏病有关，建议行胎儿心脏超声检查。

3、心室内强光点（echogenicintracardiacfocus，EICF）

3.1超声图像特点及定义

EICF是指在标准心脏四腔心平面，在双侧心室乳头肌区域出现的强回声点。

其中88%的病例出现在左心室，5%出现在右心室，7%出现在双侧心室。

大多数表现为心室内单一的强回声光点，少数表现为多个强回声点。

3.2与胎儿非整倍体染色体异常的关系

Roberts等1992年首次在病理学研究中报道了心脏乳头肌微钙化和非整倍体异常之间的关系。

有2%的染色体正常胎儿出现心脏乳头肌钙化灶，有16%的21-三体综合征和39%的13-三体胎儿发生心脏乳头肌钙化。

一个相关的Meta分析认为，孤立的EICF对21-三体综合征的似然比为2.8。

然而该分析所采用的研究多以高危人群为研究对象。

在低危人群中（年龄<35岁或产前血清筛查试验阴性的孕妇），孤立的EICF的似然比仅为0～1.8。

另一些研究认为，与常见的单个左心室内强回声点相比，出现在右心室，双侧心室或者多发性的EICF，尽管发生率低，但与染色体非整倍体异常的关系更为密切。

另外，有学者发现EICF的出现于种族有关，在亚洲人群中EICF的发生率是白人的3倍。

因此在评估EICF与胎儿非整倍体染色体异常的关系是，应考虑到种族的因素。

3.3临床处理建议

1）EICF应作为孕中期超声筛查的一个评估内容。

2）对于孤立的EICF，若母亲年龄<35岁或产前血清筛查试验阴性，不需要作进一步侵入性的产前诊断，但若发现其他的超声遗传学标记物，或母亲的年龄>35岁，或母体血清筛查试验阳性，建议进一步行遗传咨询或胎儿染色体核型分析。

3）对于右心室，双侧心室的EICF或多发性的EICF，也应建议进行遗传咨询或胎儿染色体核型分析。

4、轻度肾盂增宽（mildpyelectasis）

4.1超声图像特点及定义

轻度肾盂增宽被定义为在孕中期超声筛查中肾盂分离≥5mm、<10mm。

肾盂分离<5mm被认为是正常生理范畴。

超声测量平面为双肾横断面，测量双侧肾盂最大前后径。

4.2与胎儿非整倍体染色体异常的关系

轻度肾盂增宽被认为与胎儿非整倍体染色体异常有关，尤其是21-三体综合征。

采用5mm作为截断值，有2%的21-三体综合征胎儿表现为孤立的轻度肾盂分离。

孤立肾盂分离相对于21-三体综合征的似然比为1.9。

一些研究认为，在没有其它高危因素存在的前提下，仅发现孤立的肾盂分离，胎儿发现21-三体综合征的几率还是很低的。

4.3临床处理建议

1）评估胎儿双肾是孕中期胎儿超声筛查的重要组成部分，若发现胎儿轻度肾盂分离，应该予以测量并评估。

2）对于孤立的肾盂分离，没有发现其他遗传标记物，没有其他的高危因素，不需要行侵入性的产前诊断。

但对于胎儿染色体异常的高危人群，建议进行遗传咨询和胎儿染色体核型分析。

3）由于部分轻度肾盂分离与胎儿输尿管，尿道狭窄等异常有关，可以建议在胎儿期和新生儿期进行超声随访。

5、单脐动脉

5.1超声图像特点及定义

脐带横切面显示一根脐动脉，一根脐静脉。

彩色血流图显示只有一红一蓝两个圆形结构。

膀胱两侧只显示一侧脐动脉，另一侧缺如。

5.2与胎儿非整倍体染色体异常的关系

大约50%的18-三体胎儿和10%～50%的13-三体胎儿伴有单脐动脉。

但目前的研究认为孤立的单脐动脉并不增加发生胎儿非整倍体异常的风险。

但若发现其他超声异常，则发生非整倍体异常的风险增加16.4倍。

5.3临床处理建议

1）脐带检查作为产前超声筛查的主要内容之一。

2）若发现单脐动脉，应详细检查是否伴有其他结构畸形或遗传标记物。

3）对孤立的单脐动脉，不需要进行侵入性的产前诊断。

4）由于单脐动脉与胎儿生长受限关系密切，应动态随访胎儿的生长发育情况。

5）对于胎儿染色体异常的高危人群，或发现其他结构畸形或遗传标记物，应建议及时进行遗传咨询和染色体核型分析。

6、肠回声增强（echogenicbowel）

6.1超声图像特点及定义

定义为胎儿肠管局部或多发区域显示回声增强，将回声与周围骨组织的回声相比可分为三级。

1级：

肠管回声低于周围骨组织回声。

2级：

肠管回声等于周围骨组织回声。

3级：

肠管回声大于周围骨组织回声。

当怀疑肠管回声增强时，建议选择较低超声探头频率（小于5MHz）和较低的增益，以降低诊断的假阳性率。

6.2与胎儿非整倍体染色体异常的关系

1990年Nyberg等首次报道了肠回声增强与21-三体综合征的关系。

ALKouatly等报道了5例胎儿非整倍体染色体异常，其中4例为21-三体综合征，1例为18-三体。

其中4例表现为孤立的肠道回声增强，只有1例伴有脉络膜囊肿。

随后的一些研究进一步评估了肠道回声增强胎儿患有非整倍体染色体异常的风险。

Smith-Blindman等在一项Meta分析中报道肠回声增强相对于21-三体综合征的似然比为6.1。

据研究肠回声增强还与肠梗阻，先天性感染，囊性纤维病，FGR有关。

6.3临床处理建议

1）在孕中期超声筛查中，发现肠回声增强应予以分级并评估，1级肠回声增强没有明显的临床意义；2级及以上的肠回声增强与胎儿非整倍体染色体异常及某些围生期合并症及并发症有关。

2）发现2级以上的肠回声增强应仔细寻找有无合并其他的胎儿结构异常，尤其是有无肠梗阻或穿孔征象。

建议进行实验室检查，包括染色体核型分析，先天性感染及囊性纤维病的筛查。

3）动态随访胎儿的生长发育状况。

7、轻度侧脑室增宽（mildventriculomegaly,MVM）

7.1超声图像特点及定义

轻度侧脑室增宽定义为侧脑室直径≥10mm，而≤15mm。

测量平面为经脑室平面，显示脉络丛，紧贴脉络丛后缘测量侧脑室后角内缘间的宽度。

MVM的发病率为1.5/1000～22.0/1000，其病因多为非脑室系统梗阻，不伴有颅内压升高及脑组织受压萎缩。

MVM本身无明显病理学意义，可为正常的生理变异，也可为染色体异常、颅内外结构异常、宫内感染、颅内出血、局部占位病变等多种疾病早期征象之一。

MVM不伴有其他超声可见的结构异常，称之为孤立性轻度侧脑室增宽（isolatedmildventriculomegaly,IMV），是目前研究的一个热点。

多数为双侧，也可为单侧。

MVM合并其他异常时称为非孤立性轻度侧脑室增宽（non-isolatedmildventriculomegaly,N-IMV）。

当存在染色体异常或侧脑室宽度≥12mm时伴发其他异常可能性会增加（55.9%比6.3%）。

单侧MVM伴发其他异常可能性相对较低。

7.2与胎儿非整倍体染色体异常的关系

7.2.1MVM与胎儿非整倍体染色体异常的关系

MVM合并染色体异常的比例较高，约为9%（3%～12.6%），即使MVM单独存在不合并其他异常，仍有4%合并染色体异常，其中最常见的是21-三体综合征，其次为18-三体、13-三体，47XXY、47XYY、三倍体、染色体部分缺失、非平衡易位等。

在染色体异常的胎儿中出现MVM的比例也高，约1.4%的21-三体综合征胎儿在中孕期发现MVM，仅有0.15%的核型正常胎儿出现MVM。

Yeo等总结了38例18-三体胎儿的产前超声检查记录，其中3例（7.9%）出现轻度侧脑室增宽，远超过核型正常胎儿。

Wessels等报道了3例Kartagener综合征（一种常染色体隐性遗传病），均在产前发现了MVM。

Stefanous等报道了1例criduchat综合征（5号染色体短臂缺失），MVM是惟一异常的产前检查发现。

由此可见，MVM可能为胎儿染色体异常的一个非特异性的颅内表现，目前多数产前诊断中心已将MVM作为孕中期应检查的胎儿染色体异常的软标记之一。

约43%的MVM伴发其他超声可见的结构异常或其他染色体异常软标记。

伴发的异常以中枢神经系统（CNS）异常最常见，超过50%。

如脊柱裂、胼胝体缺失，其次为Dandy-Walker畸形、脑膨出、前脑无裂畸形、无脑回畸形、蛛网膜囊肿、脉络丛囊肿、小头畸形、脑室周围白质软化、脑室出血等。

MVM也可以合并CNS以外各个系统的异常，包括唇裂、先天性心脏病、腹裂、脐膨出、膈疝、食管闭锁、肾脏发育不良或缺失、异位肾、尿道下裂、膀胱外翻畸形、隐睾、足内翻、多指（趾）畸形等。

非CNS异常中最常见的是心脏畸形，在Vergani等和Gaglioti等的报道中MVM合并心脏畸形包括主动脉缩窄、室间隔缺损、房间隔缺损、法洛四联症、左心发育不良、右室双出口等的比例分别是11.8%和10.2%。

MVM还可以合并单脐动脉、胎儿生长受限（FGR）、胎盘增厚、脐带异常、羊膜带综合征等。

7.2.2IMV与胎儿非整倍体染色体异常的关系

约4%IMV合并染色体异常，主要是21-三体综合征。

多数病例病因不明确，可能为正常变异，也可能是其他疾病的早期表现。

约1/3IMV在孕期可以自行消失至正常范围，侧脑室宽度<13mm时自行消失的可能性更大。

这种一过性的侧脑室增宽，可能为脑脊液暂时性引流延迟或分泌过多引起。

约8.6%～15.6%的IMV可在宫内进展为重度侧脑室扩张。

Pilu等回顾了一系列关于孤立侧脑室增宽的研究，认为非整倍体染色体异常占3.8%，以21-三体综合征最为常见。

在染色体正常的胎儿中，先天性的侧脑室增宽占0.15%，而在21-三体综合征胎儿中占1.4%。

轻度侧脑室增宽相对于染色体异常的似然比为9。

7.3临床处理建议

7.3.1MVM临床处理建议

1）如果在超声筛查中怀疑侧脑室增宽，应予以测量并评估，同时详细检查有无合并其他结构畸形或遗传标记物。

2）建议进行染色体核性分析。

3）由于侧脑室增宽也与胎儿宫内感染有关，一些作者建议行TORCH病毒筛查。

4）建议行MRI检查以协助除外其它中枢神经系统病变。

7.3.2IMV临床处理建议

1）IMV是排除性诊断，在发现IMV以后，需要进行系统的胎儿检查，仔细判断有无伴发的其他异常，并重点进行中枢神经系统检查，除外神经管畸形、胼胝体缺失、Dandy-Walker畸形等。

2）应行胎儿超声心动图检查并寻找有无其他染色体异常的软标记。

3）需建议孕妇行羊水穿刺进行染色体核型分析，并作血清学检查以排除宫内感染。

4）对于怀疑脑室出血的胎儿需检查孕妇血小板相关抗体及父母双方血小板抗原基因分型，以除外免疫性血小板减少症。

5）胎儿MRI检查亦被部分学者推荐，它可以更好地显示脑实质局灶性缺血及颅内出血等病灶。

6）若上述检查无异常发现，则应定期复查，以观察IMV有无消失或加重。

需注意约8.6%的IMV病例可以在随诊中发现伴发的畸形，这从另一角度说明轻度侧脑室增宽是一项敏感的指标，可以先于其他伴发异常出现。

即使经过详细的产前检查诊为IMV，仍有11.1%～36.7%的病例在生后检出被漏诊的畸形，如无脑回畸形、心脏畸形、隐睾、多指（趾）等都很可能于产前被漏诊。

8、脉络膜囊肿（choroidplexuscyst，CPC）

8.1超声图像特点及定义

脉络膜是脑室内产生脑脊液的场所，位于侧脑室、第三和第四脑室。

脉络膜内的薄壁囊肿称之为脉络膜囊肿，可以位于单侧或双侧脉络膜内，其形状，大小、数目可以各不相同。

在临床超声检查中，脉络膜囊肿的检查率约1%，以妊娠中期多见。

也可见于正常的儿童及成人。

在超声图像上，脉络膜一对椭圆形的强回声团，充满在侧脑室内。

脉络膜囊肿位于一侧或双侧脉络膜内，为薄壁的小囊，一般其直径小于1cm。

8.2与胎儿非整倍体染色体异常的关系

脉络膜囊肿与染色体畸形的关系目前尚无定论。

胎儿单纯脉络膜囊肿大多在孕24～28周消失，无需特别处理。

Demasio等分析了1990-2000年106732名妇女（发生率位1.2%）。

35岁以下妇女脉络膜囊肿的发生率为1.0%（N=1017）。

伴有孤立性脉络膜囊肿的35岁以下的妇女中，没有发现染色体异常。

虽也偶有染色体异常的胎儿在超声检查中仅表现为脉络膜囊肿，但考虑到羊膜腔穿刺本身会引起0.5～1.0%胎儿的流产率，故目前多数学者认为35岁以下发现胎儿单纯性脉络膜囊肿的孕妇，无需常规接受羊膜腔穿刺检查。

只需在28孕周及产后随访。

另有研究者发现CPC在21-三体综合征胎儿中的发生率与总体人群没有显著明显差异，但与18-三体却有更为密切的相关性。

囊肿的大小，数目没有明显的临床意义。

8.3临床处理建议

1）对于年龄<35岁，产前血清学筛查阴性的孕妇，发现孤立的脉络膜囊肿不需要进行侵入性的产前诊断，对于年龄>35岁，产前血血清学筛查阳性的孕妇建议行染色体核型分析。

2）若发现脉络膜囊肿，应仔细检查是否合并其他结构异常或遗传标记物的存在，如发现异常，建议行染色体核型分析。

9、鼻骨缺失、短鼻骨

9.1超声图像特点及定义

判断胎儿鼻骨缺失，应在3个正交平面的图像中都得到证实，即在胎儿面部正中矢状面扫查不能显示鼻梁皮肤下方的鼻骨高回声。

在鼻骨的冠状面扫查，不能显示两侧鼻骨及其中间的缝隙声像，仅显示分开的2条高回声线（上颌骨额突）;经鼻骨的面部横切面扫查，不能显示鼻尖前方2块鼻骨的拱形结构。

鼻骨发育不良胎儿的鼻骨短小。

在标准测量切面得出的鼻骨长度测量数据与相应孕周正常值相比明显减小。

9.2与胎儿非整倍体染色体异常的关系

无鼻骨或短鼻骨是胎儿染色体非整倍体异常，尤其是21-三体综合征的超声表现。

统计染色体三体征产前诊断鼻骨缺失率，21-三体综合征有73%，18-三体有57%，13-三体有32%，Turner综合征有9%。

产前鼻骨检测可作为筛查染色体异常的超声指标。

孕早期（11～13周+6天）检测出的胎儿鼻骨缺失预测21-三体综合征及其他染色体异常具有更重要的意义。

有研究表明鼻骨缺失检出率随着胎儿头臀径增长而下降，而随着NT值增加而上升。

因此，可以认为，在早期（11～13周+6天）检测NT的同时检测有无鼻骨缺失对预测21-三体综合征的意义更显重要。

有研究表明虽然11～13周+6天，21-三体综合征胎儿的鼻骨长短于相应头臀长的胎儿，但是由于正常值与异常之间差值小，故认为鼻骨长度的测量在早孕期的筛查作用不大。

最新的研究将NBL的指标结合双顶径和鼻前皮肤层厚度，能够提高胎儿异常的检出率。

9.3临床处理建议

1）产前超声胎儿鼻骨检测具有重要的临床意义，对染色体异常，尤其是21-三体综合征的检出起到重要作用，可减少不必要的侵入性诊断操作，提高胎儿异常的早期诊断率。

2）可作为多项筛查联合指标之一，提高筛查准确性，降低假阳性率。

21-三体综合征产前筛查发现NT异常和血清学筛查低中等风险（1/1000～1/100）时，应仔细检查鼻骨，作为补充指标，若有鼻骨异常，则行染色体检查。