原发性肝癌诊治指南汇总.docx

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原发性肝癌诊治指南汇总

关于抗病毒药品（恩替卡韦、阿德福韦酯等）、增强免疫药（胸腺肽α1）、白介素-2治疗恶性胸腹腔积液、奥曲肽抑制肿瘤生长的说明

一、原发性肝癌（PHC）为恶性肿瘤发病率的第五位，PHC在我国高发，95%以上与乙肝感染有关，10%与丙肝、丁肝感染有关；在肿瘤相关死亡中仅次于肺癌，位居第二。

《原发性肝癌诊治指南》（2009版）：

1、对于≥35岁的男性，具有HBV和（或）HCV感染，嗜酒的高危人群，一般是每隔６个月进行１次检查，以早期发现、早期诊断、早期治疗；2、抗病毒治疗是阻止肝硬化、防治肝癌的重要手段。

肝癌的治疗手段相对来说比较多，手术、放疗、介入等常规治疗外，尚有射频消融、瘤内无水酒精注射、超声聚焦、热疗等局部治疗手段，以及生物免疫、靶向药物治疗等，这些新的治疗方法使部分病人获益。

应用胸腺肽α1和IL-2可以增强免疫功能、辅助抗病毒和抗肿瘤作用，有助于降低术后复发和改善生活质量。

注意事项：

1.强调综合治疗以提高疗效和防止复发；2.治疗中要注意保护肝脏功能；3.抗肿瘤治疗的同时积极治疗原发病（抗病毒阻止HBV-DNA复制，控制疾病进展）。

二、恶性肿瘤合并乙型肝炎或HBV携带:

化疗药物多对肝脏损害严重，尤其对合并HBV感染的病人，化疗药物损害肝脏，一方面诱发乙肝病毒活动，甚至导致肝衰竭，危及生命；另一方面影响肿瘤下一周期化疗。

因此临床上对于恶性肿瘤合并乙型肝炎或HBV携带的病人，抗病毒、调节免疫、保肝降酶等治疗尤为重要。

三、重组人白介素-2

1、【功能主治】1.用于肾细胞癌﹑黑色素瘤﹑乳腺癌﹑膀胱癌﹑肝癌﹑直肠癌﹑淋巴癌﹑肺癌等恶性肿瘤的治疗，用于癌性胸腹水的控制，也可以用于淋巴因子激活的杀伤细胞的培养。

2.用于手术﹑放疗及化疗后的肿瘤患者的治疗，可增强机体免疫功能。

3.用于先天或后天免疫缺陷症的治疗，提高病人细胞免疫功能和抗感染能力。

4.各种自身免疫病的治疗，如类风湿性关节炎﹑系统性红斑狼疮﹑干燥综合症等。

5.对某些病毒性﹑杆菌性疾病﹑胞内寄生菌感染性疾病，如乙型肝炎﹑麻风病﹑肺结核﹑白色念珠菌感染等具有一定的治疗作用。

2、白介素-2治疗恶性胸腹腔积液部分论文：

第一篇：

医药论坛杂志　2003年11月　第24卷　第22期　

顺铂白介素-2治疗恶性胸腹水疗效观察

王翠萍　全童华

河南省淅川县人民医院　淅川县　474450

　　摘要　目的　探讨顺铂与IL-2联合应用治疗恶性胸、腹水临床疗效。

方法　先抽尽胸腹水,然后将IL-2100万U溶于20ml生理盐水中;顺铂30～50mg溶于50ml生理盐水中注入胸腹腔,每周一次,2～3次为一疗程。

结果　48例患者中,经1～2个疗程治疗后,完全控制者23例,占47.92%;基本控制21例,占43.75%;无效4例,占8.3%。

结论　顺铂与IL-2联合应用治疗恶性胸、腹水能诱导刺激和扩增机体细胞免疫能力,杀伤肿瘤细胞对肾功能影响小,可多次给药。

二者联合应用有效率占90.3%,明显高于单独应用,有协同作用。

关键词　顺铂　IL-2　恶性胸、腹水

我科从1994年10月～2002年10月采用顺铂与IL-2联合应用治疗恶性胸、腹水48例,效果满意现总结报告如下:

1　资料与方法

1.1　资料　本组48例,恶性胸水32例,恶性腹水16例,男性31例,女性17例,年龄最小16岁,最大75岁,平均43岁,全部病例均经组织学或病理学确诊,其中肺癌21例,乳腺癌13例,胃癌8例,肝癌6例,双侧胸腔积液3例,单侧胸腔积液29例。

胸水的测定以胸部X线判定标准。

腹水测定以B超判定标准,其中大量胸水19例,中量胸水13例,大量腹水14例,中量腹水2例.

1.2　治疗方法　胸腹水穿刺先尽量抽尽胸腹水,然后将IL-2100万U溶于20ml生理盐水中,顺铂30～50mg溶于50ml升生理盐水中注入胸腹腔,每周一次,每2～3次为一疗程,如疗程中胸腹水消失,即终止治疗。

1.3　疗效判定标准　按WHO对癌性渗液的疗效

评定标准[1]。

完全缓解:

胸腹水完全消失达4周以上,症状明显缓解或消失。

部分缓解:

胸腹水较治疗前减少50%以上,症状明显改善持续4周以上。

无效:

用药后根本无缓解,或暂时缓解很快加重。

2　结果

经1～2疗程治疗后,完全控制23例占47.92%,基本控制21例占43.75%,无效4例占8.3%,从本组疗效看,此方案对肺癌引起的恶性胸水疗效较好,对肝癌引起的腹水疗效较差。

毒性反应及处理:

本组病例有6例出现发烧,多在24h内发生,一般体温最高达38.5℃,口服扑热息疼体温可降至正常,5例出现白细胞下降Ⅰ级。

经口服利血生、强力升白片后血象正常,部分患者出现恶性、呕吐、食欲不振,经一般支持对症治疗可缓解,未发现肝肾功能损害。

3　讨论

IL-2是人体自有的一种淋巴因子,是细胞免疫的重要成份,对多种肿瘤细胞具有杀伤作用[2]。

有研究证明肿瘤转移或复发时脾淋巴细胞产生IL-2能力越来越差,当肿瘤在局部生长时IL-2的产生是正常时的25%,肿瘤明显增大并转移时IL-2的产生还会再下降10%[3]。

我们采用IL-2胸腹腔内灌注,使局部在短时间内达到较高的有效浓度,对肿瘤细胞有明显杀伤作用,吸收入血后通过促进T细胞增殖、活化自然杀伤细胞并激活LAK细胞,从而达到抗肿瘤作用,并能诱导刺激和扩增机体的细胞免疫功能,增加机体免疫力。

顺铂腔内灌注能维持较长时间的有效浓度,同时可渗入肿瘤表面的一定厚度,待坏死的那层组织细胞被清除后,再次给药可继续产生杀伤肿瘤细胞作用。

腔内给药对肾功影响不大,故多交给药效果好。

有报道单用IL-2治疗癌性胸腔积液有效率68%[4]。

本组IL-2与顺铂,联合应用有效率90.3%明显高于单独应用,有协同作用,并能克服化疗药物引起机体免疫力低下的缺点。

参考文献1　赵增虎,范青建,李成云,等.闭式引流并腔内灌注IL-2和顺铂治疗恶性胸腹水.现代中西医结合杂志,2002;11（13）:

12041205

2　王存德,王瑜,江波.白细胞介素-2加顺铂治疗恶性胸腹水疗效观察.河北医药,2001;23（9）:

597-598

3　国虹,刘伟,崔国忠,等.白介素-2加顺铂联合治疗晚期恶性胸腹水68例,中国临床医生,2002,30（9）:

25-26

4　罗雄辉.胸腹腔内注入白细胞介素-2、顺铂治疗恶性胸腹水.河南医药信息,1999;7（8）:

212003-10-18收稿

第二篇：

《中国癌症杂志》2010年第20卷第4期263图2　

白介素-2治疗前后恶性胸腹水白细胞抗原DR、

淋巴细胞微核含量及T细胞亚型改变的临床研究

蒋建龙1　盛友华1　何忠惠1　顾春荣1　顾燕慧1　李洪涛2　沈赞2

1.通大学附属第六人民医院奉贤分院肿瘤内科，上海201400；

2.上海交通大学附属第六人民医院肿瘤内科，上海200233

［摘要］　背景与目的：

恶性胸腹水多为中晚期症状，控制恶性积液对于提高患者生活质量、延长患者生存期有着重要的意义。

本研究探讨白介素-2治疗恶性积液前后积液中的人类白细胞抗原DR（HLA-DR）、淋巴细胞微核率FLMNF）以及T细胞亚型的改变，以预测治疗的效果及疾病的转归。

方法：

胸腹腔注射白介素-2（200万国际单位，每周2次，共2周）治疗良、恶性胸腔积液患者57例。

采用液基细胞薄层制片术（TCT），采用免疫标记EnVison二步法观察T细胞免疫表型、HLA-DR及癌细胞免疫表型HLA-DR的表达。

采用Giemsa-Wright染色观察PFLMNF。

结果：

A组胸腹水患者白介素-2治疗后，T细胞CD3、CD4、HLA-DR免疫表达信号增强，PFLMNF在治疗后患者中明显减低。

结论：

白介素-2可以上调人恶性胸腹水癌细胞HLA-DR抗原的表达，提示IL-2对癌性胸腹水的临床治疗具有一定的应用价值。

［关键词］　白介素-2；　恶性胸腹水；　HLA-DR；　淋巴细胞微核率

中图分类号：

R730.3　　文献标识码：

A　　文章编号：

1007-339（2010）04-0261-03　

讨　　论

　　正常情况下，MHCⅡ类分子仅分布于抗原递呈细胞如巨噬细胞、树突状细胞、郎罕巨细胞、B淋巴细胞和活化的T细胞等细胞表面。

HLA-DR是未成熟的巨噬细胞和树突状细胞表达的MHCⅡ类分子抗原，在癌细胞中的表达较低。

目前关于肿瘤细胞表达HLA-DR的机制可能与肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）释放的IFN和TNF等细胞因子诱导肿瘤细胞表达HLA-DR以及HLA-DR作为肿瘤的发生和发展早期过程中出现的一个标志物。

　　以往研究发现，HLA-DR虽然在乳腺癌、肝癌、鼻咽癌等多种癌组织中均有表达，但其阳性率较低，一般小于50%，且其阳性率与肿瘤的进展和预后密切相关［2-4］。

　　肿瘤的发生、发展与细胞免疫功能降低密切相关，T淋巴细胞在其中起中心调控作用，但只有处于激活状态的免疫细胞才具有免疫活性。

CD4+细胞（Th）可分泌IL2、TIFN等细胞因子，并诱导或促进自然杀伤（NK）细胞等多种细胞毒性细胞的活性，从而共同发挥抗肿瘤作用［5］。

　　近些年研究发现多种肿瘤患者PBLMNF及PFLMNF增高，肿瘤患者诱发微核率增加显著高于正常人，表明肿瘤患者染色体稳定性差。

有研究观察一组子宫颈癌及炎症患者子宫颈刮片微核，结果癌症患者及癌前病变炎症者微核率明显增高。

Hernandez等［6］和Vyas等［7］研究认为PFLMNF检测可成为良、恶性胸腔积液鉴别诊断的一种有实用价值的方法。

HLA-DR是机体细胞主要的表面抗原之一，在机体免疫应答和免疫调控中具有重要的作用，肿瘤细胞也常出现HLA-DR的异常表达。

许多研究表明，表达MHCⅡ类分子的癌细胞，可在一定程度上活化癌浸润性淋巴细胞中MHCⅡ类分子限制性的CD4阳性T细胞，并产生多种细胞因子，从而使癌细胞能够在一定程度上参与免疫应答过程，由此能有效地杀伤MHCⅡ类分子表达阳性的癌细胞［8］。

　　IL-2是一种常用的抗病毒和抗肿瘤细胞因子，可诱导大多数细胞的MHCⅠ抗原表达。

近年来发现，IL-2还能诱导细胞MHCⅡ抗原表达，体外实验证明γ-干扰素能明显刺激肺癌细胞株的HLA-DR抗原表达，并呈明显的浓度依赖。

并且IL-2可以上调肿瘤细胞对HLA-DR的表达。

但是IL-2对于恶性胸腹水的治疗效果很少有报道，本研究设计并治疗了47例恶性胸腹水和10例良性胸腹水，后者作为对照，结果发现IL-2的治疗对恶性胸腹水有显著疗效，而这一疗效可能与IL-2的治疗改变了CD3和CD4细胞数以及HLA-DR表达增强有关。

另外，IL-2的治疗还减少了胸腹水中的PFLMNF，这表2　A组47例IL-2治疗前后CD3+、CD4+、HLA-DR+的表达及PFLMNF的变化

　　人类白细胞抗原DR（HLA-DR）是人类主要组织相容性复合体（majorhistocompatililitycomplex，MHC）Ⅱ类分子的主要抗原之一，它通过CD4T细胞对外来抗原的MHC限制性识别，在机体的免疫应答及免疫调节过程中发挥重要的作用。

肿瘤细胞一般不表达或低表达HLA-DR，这是肿瘤细胞逃避机体免疫监视的重要机制之一。

有研究表明，IL-2、IFN在体内外具有明确的抗肿瘤及免疫调节作用，诱导肿瘤细胞HLA-DR的表达增强是其抗肿瘤机制之一［2］。

　　近些年研究发现多种肿瘤患者外周血淋巴细胞微核率PLMNF）及脱落细胞微核率（PFLMNF）增高，肿瘤患者诱发微核率增加显著高于正常人，表明肿瘤患者染色体稳定性差，提示PBLMNF是潜在的肿瘤诊诊断的辅助指标。

另外，临床对胸腹水检测往往重视肿瘤细胞的查找，而对其他细胞，特别是淋巴细胞的改变T细胞亚型的增减对临床的指导意义没有引起足够的重视［2-3］。

因此本研究通过检测大剂量生物治疗前后恶性胸腹水中的HLA-DR、PBLMNF以及T细胞亚型的改变，以预测治疗的效果及疾病的转归。

1　资料和方法

1.1　临床资料　选取本院2007年6月—2008年8月期间胸腹水标本57例，分为2组，即恶性胸腔积液组（A组）和对照组良性胸腔积液组（B组）。

A组47例（男性34例，女性13例）。

年龄31～69岁，平均（48.5±10.6）岁。

A组47例全部经病理细胞学确诊，分别为肺癌胸膜转移，胸膜间皮瘤胸膜转移，乳腺癌胸膜或腹膜转移，肝癌胸膜或腹膜转移。

实验前均未作化疗、放疗。

B组10例（男性6例，女性4例），年龄25～67岁，平均（48.4±13.5）岁，根据临床表现、胸水生化检查及治疗结果确诊为良性胸腹腔积液。

1.2　方法　胸腹水涂片采用液基细胞薄层制片术（TCT），采用免疫标记EnVison二步法对观察指标包括T细胞免疫表型CD3、CD4、HLA-DR及癌细胞免疫表型HLA-DR的表达水平按阳性率及阳性强度进行半定量测定：

<50%为阴性，≥50%为阳性。

对液基薄层涂片Giemsa-Wright染色，并直接光镜下形态学观察、计数，计算淋巴细胞微核率（PFLM-NF）。

检测白介素-2（200万国际单位胸腹腔注射，每周2次，共2周）治疗前后恶性胸腹水

中的HLA-DA和淋巴细胞微核的含量。

1.3　统计处理　应用SPSS19.0统计软件，年龄、性别比采用方差分析，组间、组内微核率比较采用t检验，<0.05为差异有统计学意义。

2　结　　果　　胸腹积液患者A、B组治疗前对T淋巴细胞研究指标CD3、CD4和HLA-DR的观察，其阳性率及阳性强度差异均无统计学意义（P>0.05），而淋巴细胞微核在B组几乎观察不到，A组易见，差异有统计学意义（P<0.001，表1）。

A组胸腹水患者白介素-2治疗刺激前后，T细胞CD3、CD4和HLA-DR免疫表达信号增强，差异具有统计学意义P<0.05）。

同时癌细胞数量显著减少，少数病例甚至未能检测到瘤细胞。

且癌细胞HLA-DR表达信号显著增强。

显示白介素-2可以上调人恶性胸腹水癌细胞HLA-DR抗原的表达，提示IL-2对癌性胸腹水的临床治疗具有一定的

应用价值。

PFLMNF在IL-2治疗后患者明显减低（P<0.01）（表2，图1、2）。

图1　IL-2治疗前后恶性胸水中的CD3+和CD4+淋巴细胞免疫组化染色Fig.1IHCstainingofCD3+andCD4

基金项目：

国家自然科学基金资助项目（编号：

30872991）；奉贤区科技发展资金项目（编号：

0653）。

通讯作者：

沈赞　E-mail:

shenzanok@

　　恶性胸腹水虽可作为恶性疾病的首发状，但多数为肿瘤直接侵犯或转移引起的并发症，且多为中晚期症状。

大剂量生物治疗包括白介素-2（IL-2）、干扰素（IFN）等，能通过宿主对肿瘤的反应使两者之间的相互作用朝有利于治疗肿瘤的方向发展，同时又具有直接针对肿瘤细胞的细胞毒作用，是治疗恶性浆膜腔积液的较为有效的方法［1］。

264表明在治疗过程中，PFLMNF可以作为疗效评价的因素。

当然，PFLMNF的减少在IL-2治疗恶性胸腹水中所起的作用还有待于进一步研究。

。

四、奥曲肽

1.【功能主治】1奥曲肽注射液，适应症为1.肝硬化所致食道-胃静脉曲张出血的紧急治疗，与特殊治疗（如内窥镜硬化剂治疗）合用。

2.缓解与胃肠胰内分泌肿瘤有关的症状和体征。

有充足证据显示，奥曲肽对下列肿瘤有效：

具类癌综合症的类癌瘤；VIP瘤等，奥曲肽对下列肿瘤的有效率约为50%。

（1）胃泌素瘤/Zollinger-Ellison综合症（通常与选择性H2受体拮抗剂合用，并可酌情加用抗酸剂）。

（2）胰岛瘤（用于胰岛瘤术前预防低血糖血症，维持正常血糖）。

（3）生长激素释放因子瘤。

醋酸奥曲肽治疗仅可减轻症状和体征，而不能治愈。

3.预防胰腺术后并发症4.经手术、放射治疗或多巴胺受体激动剂治疗失败的肢端肥大症患者，可控制症状、降低生长激素及生长素介质C的浓度。

本品亦适用于不能或不愿手术的肢端肥大症患者，以及放射治疗无效的间歇期患者。

2.奥曲肽抑制肿瘤生长的部分论文：

第一篇：

奥曲肽与胃癌治疗的研究现状

惠起源,魏晓萍

【指示性摘要】奥曲肽（ＯＣＴ）是近年人工合成的一种长效八肽生长抑素类似物。

大量研究表明,ＯＣＴ对肿瘤细胞具有抗增殖、诱导凋亡及抗新生血管生成的作用,因此ＯＣＴ或生长抑素类似物将会为胃癌及其他恶性肿瘤的治疗开辟一条新途径。

【关键词】胃肿瘤;奥曲肽;生长抑素类似物;增殖;凋亡

【中图分类号】Ｒ735.2　　　【文献标识码】Ａ　ＤＯＩ:

10.3969/ｊ.ｉｓｓｎ.1672-4992.2011.07.67【文章编号】1672-4992-（2011）07-1452-03

奥曲肽（ｏｃｔｙｅｏｔｉｄｅ,ＯＣＴ）是近年人工合成的一种长效八肽生长抑素类似物。

ＯＣＴ的生物活性明显强于天然生长抑素（ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ,ＳＳＴ）,且半衰期更长,作用时间更长久;目前ＯＣＴ广泛应用于胰腺炎和消化系统出血等疾病的治疗。

近年来研究证实ＯＣＴ对多种肿瘤的生长有抑制作用[1-2],已经用于生长抑素受体（ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ,ＳＳＴＲ）表达阳性肿瘤的治疗[3]。

胃癌是威胁人类健康最常见的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率呈上升趋势。

本文就ＯＣＴ与胃癌治疗的近年研究现状作如下综述。

1　ＳＳＴ及类似物结构、特点、受体表达

ＳＳＴ是一种广泛分布于机体多种组织的环状多肽,在体内以14肽（ＳＳＴ14）和28肽（ＳＳＴ28）两种天然形式存在,具有广泛的生物活性。

天然ＳＳＴ作用广泛、选择性不强、半衰期短（约1ｍｉｎ）,因而目前人工合成了多种ＳＳＴ类似物,以增强其作用,延长其半衰期。

已合成的ＳＳＴ类似物有八肽类似物奥曲肽（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ,ＳＭＳ201-995）、兰瑞肽（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ,ＢＩＭ-304）、伐普肽（ｖａｐ-ｒｅｏｔｉｄｅ,ＲＣ-160）;七肽类似物有ＴＴ-232;六肽类似物有ｓｅｇｌｉｔｉｄｅ（ＭＫ-678）等。

在这些类似物的研究中以ＯＣＴ为多。

ＯＣＴ具有耐蛋白酶水解的特点,半衰期达1-2ｈ,且使用方便,可供皮下、肌肉或静脉注射,故临床应用广泛。

ＳＳＴ及ＳＳＴ类似物的生物学活性是通过ＳＳＴＲ所介导的,ＳＳＴＲ是细胞膜的一种糖蛋白,含有7个α跨膜螺旋域,属于Ｇ蛋白耦联型受体。

ＳＳＴ及类似物通过5个不同亚型的受体（ＳＳＴＲ1-5）发挥调节作用。

ＳＳＴＲ在人体很多正常组织及恶性肿瘤组织表达,多数组织表达两种以上的ＳＳＴＲ,其中以ＳＳＴＲ2表达最多。

ＳＳＴ及类似物与肿瘤细胞上的ＳＳＴＲ结合,可起到抗肿瘤作用[2]。

临床上一些病人对ＳＳＴ及类似物不敏感、治疗效果不佳,其原因被认为是由于内源性ＳＳＴＲ2表达缺失所致[4]。

2　奥曲肽对胃癌的作用及机制

目前认为ＳＳＴ及其类似物抗肿瘤生长机制包括两个方面。

①直接作用:

ＳＳＴ及其类似物直接与肿瘤细胞表面的ＳＳＴＲ结合,通过多条信号转导通路,阻滞细胞周期和（或）诱导细胞凋亡。

②间接作用:

ＳＳＴ及其类似物与非肿瘤细胞表面的ＳＳＴＲ结合,抑制多种促肿瘤生长的激素及生长因子的释放、抑制肿瘤血管生成、促进血管收缩、调节免疫细胞功能等。

动物实验和多数临床实验证实,ＳＳＴ类似物具有显著的抗肿瘤作用,能改善患者预后及提高生存率,有可能成为恶性肿瘤治疗新的候选手段[5-8]。

ＳＳＴ类似物或ＯＣＴ对胃癌及其它恶性肿瘤的作用主要体现在以下两点:

2.1　抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡

细胞的增殖都必须通过Ｇ※Ｓ※Ｍ期,细胞周期的中断可以引起细胞程序化死亡即凋亡。

细胞周期调控异常是细胞过度增殖和肿瘤发生的重要原因[9]。

ＳＳＴ类似物或ＯＣＴ可通过抗增殖及诱导凋亡来抑制肿瘤细胞生长。

有学者观察了ＯＣＴ对人胃癌ＳＧＣ7901细胞生长的调控作用,结果发现[10]:

ＯＣＴ50μｇ/Ｌ时对体外培养的ＳＧＣ7901胃癌细胞生长无抑制作用,随着浓度的增加,抑制作用逐渐增强,有量效依赖关系;经1ｍｇ/Ｌ奥曲肽作用48ｈ后发生明显的细胞凋亡形态学变化;ＳＧＣ7901细胞经500μｇ/Ｌ奥曲肽作用后,大部分细胞被阻滞于Ｇ0/Ｇ1期,Ｓ期细胞明显减少,细胞增殖明显受到抑制,但ＯＣＴ对非靶细胞的生长无明显抑制作用。

Ｃｈｅｎ等[11]用ＯＣＴ处理结肠癌ＳＷ480细胞,也发现ＯＣＴ对癌细胞具有明显的抗增殖及诱导凋亡作用,且呈剂量依赖性,并伴有细胞周期阻滞,Ｇ0/Ｇ1期细胞明显增加。

Ｍａｏ等报道[2],ＳＳＴ及类似物与肿瘤细胞上的Ｇ蛋白耦联受体结合,通过阻滞生长、诱导凋亡或抗迁移与侵袭等发挥直接抗肿瘤作用。

另有学者观察了ＯＣＴ对人胃癌ＢＧＣ-823细胞增殖和凋亡的影响,结果表明[12],10-5-10-3ｇ/Ｌ浓度的ＯＣＴ对ＢＧＣ-823细胞的生长、增殖具有抑制作用,且呈量效、时效关系和饱和性;ＯＣＴ作用后细胞呈典型的凋亡形态变化;Ｇ1期细胞数明显增加,Ｓ期细胞数明显减少,细胞被阻滞于Ｇ1/Ｓ期。

一般认为,ＳＳＴ与细胞膜上的ＳＳＴＲ结合后,细胞内的酪氨酸磷酸化酶被激活,导致抑癌基因ｐ53的丝氨酸残基被去磷酸而活化,继而Ｂａｘ同源二聚体形成增多,从而诱导凋亡的发生。

但也有研究发现,ＯＣＴ是通过不依赖凋亡相关基因ｐ53、ｐ63、ｐ73、Ｂｃｌ-2、Ｂａｘ、ＢＩＤ、ＢＩＫ、ＴＮＦＳＦ8等途径而是通过激活ＳＳＴＲ2直接诱导肿瘤细胞凋亡的。

脆性组氨酸三联体（ｆｒａｇｉｌｅｈｉｓｔｉｄｉｎｅｔｒｉａｄ,ＦＨＩＴ）基因是一种抑癌基因,具有抑制肿瘤细胞生长、诱导细胞凋亡及能提高肿瘤对药物的敏感性等特点,其与胃癌的关系相当密切,因此ＦＨＩＴ基因已成为肿瘤治疗的一个新靶点。

有学者将外源性ＦＨＩＴ基因转入胃癌细胞系ＭＧＣ-803中,用ＯＣＴ处理转染后的细胞,观察外源性ＦＨＩＴ基因对ＯＣＴ诱导胃癌细胞凋亡的影响。

结果发现[13]:

ＦＨＩＴ基因与ＯＣＴ能抑制胃癌细胞ＭＧＣ-803的增殖并诱导其凋亡,ＦＨＩＴ基因对ＯＣＴ具有增敏作用,二者联合应用后表现出较强的协同抑癌作用;该研究为拓展基因与药物的联合抗肿瘤作用奠定了一定的实验

基础。

2.2　抗肿瘤血管生成

肿瘤的生长、浸润和转移依赖于肿瘤的血管生长,而血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）是迄今为止发现的刺激肿瘤血管生成的最重要因子。

ＶＥＧＦ在胃癌和其它恶性肿瘤中高表达[14-16],ＶＥＧＦ通过与其特定受体结合,刺激血管内皮细胞增殖和移行,促进新生血管形成,并可影响血管通透性;ＶＥＧＦ表达升高的肿瘤患者预后不良[17-18]。

ＳＳＴ及类似物可与肿瘤血管内皮细胞上的ＳＳＴＲ结合,通过抑制ＶＥＧＦ的分泌起到抗肿瘤血管生成、抑制肿瘤生长的作用。

郭雯珲等的研究表明[19]:

ＳＧＣ-7901胃癌细胞可以自分泌ＶＥＧＦ;ＳＳＴＲ2及ＳＳＴＲ5在胃癌细胞ＳＧＣ-7901呈阳性表达;ＯＣＴ（10-6ｍｏｌ/Ｌ-10-5ｍｏｌ/Ｌ）与其受体结合可抑制ＳＧＣ-7901胃癌细胞合成分泌ＶＥＧＦ,该作用具有时间-剂量依赖性;研究提示,ＯＣＴ抑制ＶＥＧＦ分泌可能是ＯＣＴ抗血管新生、抑制肿瘤生长的机制之一。

刘宇斌等也进行了ＯＣＴ抑制肿瘤细胞ＶＥＧＦ表达的研究,结果发现[20]:

ＯＣＴ组肝癌皮下移植瘤组织中ＶＥＧＦ的表达较对照组显著下降,且ＯＣＴ组皮下移植瘤的体积明显小于对照组。

近年来的研究表明,环氧化酶2（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ-2,ＣＯＸ-2）与ＶＥＧＦ之间存在着密切关系[16]。

ＣＯＸ-2是催化花生四烯酸转化为前列腺素的关键酶,在胃癌和其它多种肿瘤组织中过表达[21-23]。

ＣＯＸ-2可上调肿瘤组织中ＶＥＧＦ的表达[16,24],因此,ＣＯＸ-2抑制剂可以抑制肿瘤的发生发展[25-26]。

Ｈｕａｎｇ等研究了ＣＯＸ-2抑制剂塞来昔布与ＯＣＴ联合应用对胃癌的作用,结果表明[27]:

ＯＣＴ联合塞来昔布能抑制人体胃癌的生长与转移。

该研究提示ＯＣＴ和ＣＯＸ-2抑制剂可能有协同抗癌作用,而抑制肿瘤ＶＥＧＦ表达、抑制肿瘤血管生成是二者共同的作用机制之一。

黄茂涛等近期进行了化疗联合塞来昔布和ＯＣＴ治疗胃癌的临床研究[28],他们把进展期胃癌患者50例随机分为观察组和对照组各25例（两组患者具有可比性）。

对照组应用胃癌常规化疗Ｆ