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分子生物学论文

作用在小分子核糖核酸（miRNAs）抗癌药物的分子机理与其耐药性和临床实践意义

班级:

药学一班

组员:

张志强陈建斌

刘军伟廖鑫

杨承林张相如

作用在小分子核糖核酸（miRNAs）抗癌药物的分子机理与其耐药性和临床实践意义

文摘

抗药性在治疗癌症患者的常规的化疗中和新颖的生物药剂中仍然是一个主要的问题。

内在或获得性耐药可能是由于一系列的机制，包括增加药物性的消除，减少的药物吸收，药物的药物靶点失活和改变等。

最近的数据表明，除了遗传（突变，放大）和表观基因（DNA甲基化、组蛋白修饰）的变化，翻译后修饰等耐药机制也可能受小分子核糖核酸（mRNA）的影响。

在本文我们概述小分子核糖核酸在抗癌药物的耐药性的作用，报道主要研究经由放松管制的mRNA的表达导致的细胞存活和细胞凋亡通路的改变，以及在药物的目标和药物代谢的决定因素，还讨论了当前状态的药理遗传学研究及其可能的mRNA作用，是肿瘤干细胞药物耐药性。

最后，在肺癌和胰脏癌症的研究中整合了临床前数据与临床证据，证明小分子核糖核酸对癌症的作用。

1介绍

癌症是全球范围内一种最常见的死亡原因，我们在继续寻找新的有效的治疗方法，以及生物标志物的可能性，应对这些疗法进行评估，最新了解新的肿瘤的分子基础已经启用开发合理设计，有针对性的药剂。

然而，通过在治疗癌症的限制效力，两个传统化疗和新颖的生物制剂中抗药性仍然是一个主要的障碍。

[1]

癌症药物耐药性可以大致分为两种类别:

内在和获得性耐药。

肿瘤可以是对治疗药物治疗前的固有电阻，其他肿瘤是最初敏感，逐渐获得阻力的治疗，最常见的原因是大范围抗癌药物的抵抗。

表达一个或多个能源依赖运输检测抗癌药物的细胞，导致多药耐药性[2]。

然而，由于非均质性和复杂的癌细胞作用机制和抗癌药物的不同，其他几个机制参与肿瘤耐药性也就不同。

特别是，细胞毒性药物造成的细胞死亡过程的影响，这通常对过于活跃的或在增强的肿瘤与正常细胞相比较强，如脱氧核糖核酸的合成，而生物药物与受体，配体，信号分子，和基因是在肿瘤的生长和发展的关键，并能抑制肿瘤细胞增殖，诱导程序性细胞死亡，抑制血管生成，或增强抗肿瘤免疫反应。

因此，多个机制，包括抗药物引起的细胞凋亡，DNA修复的增加，药物积累减少和诱导药物解毒机制，在癌药物耐药性的探索中发挥着重要的作用。

大多数研究集中在遗传和表观遗传学改变，以及肿瘤的形成和发展。

然而，最近的数据表明，耐药性的管制不仅通过基因（基因突变，放大，删除，易位）和表观基因（DNA甲基化，组蛋白修饰翻译后修饰等）的变化，也通过小分子核糖核酸（rna）[3]。

小分子核糖核酸是小的非编码进化保存的RNA分子，已成为一种新的密码子，监管机构通过调制的基因表达转录后的多个正常的活动目标，通过直接解理或镇压翻译[4]。

大多数miRNA基因位于在插入子的蛋白质编码或非编码基因区，可以监管他们的宿主基因推动者[5]。

其他的，发现无论是在外显子的位置，包括3非编码区的基因，或是与其它的进展基因[6，7]都没监管效应。

原发性微小RNA（pri-mirna）转录byrnapolymerase然后切割的drosha核糖核酸酶Ⅲ内切酶的微小RNA前体（pre-mirna）。

pre-mirna正在积极从核的细胞质的exportin-5进一步裂解为成熟的酶。

然后成熟的裂解酶与risc-associated蛋白组装在RNA诱导的沉默复合（集和在一起，即阿耳戈英雄家庭，指示这个复杂的下调基因通过结合3非编码区的targetmrnas[8]。

植物和一些动物miRNA形成完善的碱基作用他们的目标mrna，导致其退化。

不过，大多数人miRNA结合自己的目标3非编码区与不完美的互补性，因此诱导转化镇压[4]。

小分子核糖核酸已显示调节许多生物过程，例如发展时机、分化、核扩散，细胞凋亡、压力电阻和脂肪的新陈代谢[9]。

此外，它们参与免疫防御和病毒其他人类相关疾病（13-15）。

特别是，小分子核糖核酸在细胞增殖的控制中发挥重要作用，分化与凋亡，小分子核糖核酸的位置基因在位置的易位断点或删除和他们在许多肿瘤的异常表达（16、17）相同，表示他们还可以作为肿瘤抑制和致癌基因[18]。

最后，最近的数据表明，小分子核糖核酸影响癌症后[19]，这表明选择小分子核糖核酸可能影响肿瘤细胞对化疗反应。

这综述概略地介绍了小分子核糖核酸在癌症的作用和着重于调制的抗癌药物耐药性，通过各种小分子核糖核酸的基础机制。

1.1小分子核糖核酸和癌症

癌症协会最初发现小分子核糖核酸显示在慢性淋巴细胞白血病（CLL）。

删除染色体是最经常观察到染色体在慢性淋巴细胞白血病中的异常，miR-15a和miRNA启用显示落在一个小的区域13时，在超过一半的慢性淋巴细胞白血病常常被删除或衰减[25]。

大概，50%的人类小分子核糖核酸基因很脆弱。

大肠Giovannettietal./评论在肿瘤学/血液学81（2012）103-122

相关的位置如最小区域的缺失，放大和易位断点，不同miRNA在肿瘤和正常组织之间的不同的表达，进一步加强了miRNA和癌症之间的联系[19日，26）。

一些研究表明，miRNA的表达方式是变化的，在多样化的血液学和固体肿瘤相比，与正常对照组上调或下调，表明miRNA可以有助于瘤形成，由功能肿瘤抑制或致癌基因通过调制的关键的细胞过程。

事实上，miRNA被证明在几种肿瘤研究发展和进程中扮演了一个重要的角色，包括子宫内膜癌、卵巢癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌、食道癌、胰腺癌、肺癌、癌症。

对一些癌症来说，miRNA的表达也能根据肿瘤的起源发展和分化状态分类它们。

而在血液和血清中，miRNA可以作为诊断癌症的生物标记物。

其他数据显示，miRNA的使用原因是，217个miRNA对低分化肿瘤的表达要好于16000个信使rna的表达。

事实上一个miRNA能调节多个编码基因去调节相关肿瘤的细胞生长，也可能更有效地反映抵抗疾病的不同治疗方法的结果和灵敏度。

miRNA和它们的目标mRNA的互补性是不完美的，每个miRNA都能从多个途径调节多个mRNA的表达，在大多数的研究中，miRNA通过针对各种癌症相关基因的细胞凋亡，如bcl2，教育署学校活动组，E2F1和RAS，显示出参与细胞增殖的控制，此外，他们也可以影响癌细胞的血管生成状态和改变肿瘤主机交互。

然而，miRNA的这个角色功能在常见于控制肿瘤细胞基本通路，命令肿瘤细胞的恶性增长，miRNA和mRNA的交互的多种可能性表明，通过miRNA为中介对肿瘤相关过程的调节是很复杂的，可能还包括其他的途径。

由于其中许多生物学过程研究抗癌药物的关键，在通过不同途径研究不同癌症的耐药性时，miRNA有很重要的作用。

事实上，最近的研究数据表明miRNA也可以影响肿瘤细胞，应对抗癌治疗，比如应对常规化疗药物顺铂或在卵巢癌的微管瞄准药物（紫杉醇，紫杉醇和长春新碱）。

所有这些证据强调miRNA在规范关键途径有关键的作用。

抵抗肿瘤细胞的化学敏感性机制将会在下面的段落讨论。

1.2miRNA和抗癌药物耐药性

理解这些抵抗不同癌细胞的各种药物的机制是改善癌症的基本。

因此，nci60，一组60个不同的人类癌症细胞组，在过去由国家癌症研究所为mRNA和蛋白表达筛选>100000化学化合物被用来对抗抗癌药物的敏感性，突变状态、染色体畸变和DNA拷贝数。

最近，nci60面板也被描述为miRNA的表达显示miRNA的表达模式和效力的抗癌化合物模式之间的强烈相关性。

特别是改变cellu-lar水平的let-7i，根据化合物类和癌症类型，miRNA16和miRNA21影响的许多抗癌物质高达原来的4倍，观察显示miRNA对相同的抗癌剂在不同类型肿瘤可以有相反的效果，他们可以改变各种不同的抗癌物质在对抗同一癌症细胞的力量，研究表明miRNA的功能和耐药性是高度复杂的。

miRNA的功能在不同的癌细胞可以受到基因表达的程度不同或者miRNA的突变影响。

因此，下面的段落都聚焦在这些miRNA畸变机制底层，他们作用在miRNA介导调制或者凋亡通路药物靶点，和药物运输和代谢。

此外，我们将讨论miRNA在癌症干细胞药物耐药性可能的角色和miRNA在作为在两个“大杀手”在固体肿瘤:

胰腺癌和肺癌的预测临床结果和研究。

2放松管制的miRNA的表达和药物电阻

广泛观察中断miRNA在恶性肿瘤细胞中的表达和导致的三种不同的机制：

miRNA在癌症相关的基因区的位置或在其他脆弱的位置，miRNA基因的表观遗传调控，miRNA基因和蛋白质的异常处理。

然而，额外的机制，包括基因遗传变异和转录调节也可能配miRNA放松管制。

MiRNA的上调或者下调都影响正常表达的目标mRNA，因此，多个蛋白质表达导致癌细胞各种细胞过程通过化学敏感性而变化。

大多数miRNA表现了通过调制的抗癌制剂的生存途径或凋亡响应改变细胞反应。

此外，一些miRNA也被发现影响其他机制多过生存和凋亡信号

，如药物靶点和DNA修复系统。

最后，miRNA也被规定通过针对药物转运蛋白药物的代谢和药物代谢酶参与药物代谢的调节。

miRNA介导调制的生存和凋亡通路

有报道称antimetabolites等多种抗癌药物，DNA输出电容连接和插层代理，烷基化代理，拓扑异构酶I/II抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）可发内在或外在的肿瘤细胞凋亡的反应。

凋亡之间的平衡生存信号决定了癌细胞的命运。

这意味着恶性肿瘤的生存调制，细胞周期，凋亡通路可以是一个重要药物抗性机制。

MiRNA目标分子参与了这些信号通路，可以改变的规定凋亡抗癌剂诱导。

（表1和图1）。

因为其识别作miRNA最常用的功能，调胶质母细胞瘤。

迷人-iden-tified作为抗凋亡因子，是最近的研究显示其多个角色在药物抗性（表2）。

孟和他的同事研究了miRNA在人类胆管癌细胞的细胞凋亡和抗癌药物耐药性的作用。

为一个特定的前兆转移而提升mir-21的表达，两个控制细胞在细胞接受吉西他滨导致了一个团体重大减少凋亡指数。

尽可能的计算目标mir-21，但只有一小部分人已经通过实验验证和与细胞凋亡调控。

特别是先前的研究显示两个米尔21和反米尔21调制一个荧光素酶构建包含pten3Utr和外表达的PTEN，尽管在舌鳞状细胞癌染色的PTEN是相对地与米尔21水平。

有一种研究假说，miR-21的过分表达可能会导致PTEN的下调，同时通过PI3-kinase-Akt途径更积极的修复癌细胞并进行化疗抵制。

细胞不容易凋亡，miR-21的增加表达是激活骨髓中的通路，而药物靶向结合吉西他滨与骨髓中通路的减少量水平和增强细胞凋亡时的使用相关[56]。

这些调查结果与以往的研究是一致的，其中报告说，除了pi3k-inhibitors治疗的细胞减少量和细胞凋亡的增加，[57]。

作用的机制是可能是肿瘤特异性，抑制了miR-21增加，敏感性和吉西他滨诱导的凋亡，胆管癌和胰腺导管腺癌（聚电解质膜），但不是结肠癌细胞[53，56，58]。

在前列腺与癌细胞的关系中，是不够影响增殖、侵袭潜力和化疗放射敏感性或表达的调节以及肿瘤抑制因子[59]。

相反地，其他一些研究报告说，表达的miR-21是与其它一些抗癌药物相抵触，这表明其致癌性质可能是细胞和组织依赖和其潜在的作用，化疗应环境方面的肿瘤类型及治疗[22，53，55，60]。

特别是，以他同事观察镇压表达的miR-21敏感性胶质，瘤细胞通过亮氨酸VM-26丰富重复蛋白相互作用（lrrfip1）介导的抑制核因子-乙信号，是一个主要的机制。

此外，联合抑制年代小道罹患神经胶质瘤细胞导致的一种协作的细胞毒性和细胞凋亡蛋白酶活性的增加，以降低肿瘤在体外和体内的生长速度。

抑制抑制mir-21的表达还显示出，为增加响应使敏感细胞topotecanmcf7完成细胞凋亡，此现象还有部分原因是由于发病的蛋白质bcl-2的下调。

在药物抵抗恶性胶质瘤细胞方面，mir-21还有一个作用是施正荣和他的同事们发现的。

他们研究发现mir-21的过度表达能够调节Bax凋亡的下调和抗凋亡的Bcl-2的下调和降低细胞凋亡蛋白酶3的活动，从而通过这些途径保护U87MG胶质母细胞瘤细胞系抵抗药物诱导细胞凋亡。

介绍的这种药物抵抗联用效果在这个细胞系都有作用。

Mir-21的超表达被发现可以诱导抗arabinosylcytosine（arac）和三氧化二砷。

经由米尔21在白血病HL60细胞株阻止亚拉c诱导细胞凋亡而瞄准PDCD4，而在一些骨髓性细胞系中，则由米尔21的目标性减少PDCD4的表达，从而阻止诱导三氧化二砷的凋亡。

这个mTOR途径连同c也同样成为了mir-199-a-3-p的目标，这是肝细胞癌（HCC）和其他肿瘤在下调，mTOR和c-Met也一样，随后，这些癌细胞开始上调。

这使核扩散和侵入性的能力得以增强，氧的敏感性降低，预防阿霉素在肝细胞癌的细胞诱导细胞凋亡。

抗癌细胞的发展一直与bcl2家族蛋白质的异常表达有关。

除了间接监管的米尔21，bcl2的表达式也直接抑制由不同的miRNA。

特别是miRNA在记录MDR胃细胞株SGC7901和记录与亲本细胞SGC7901细胞SGC7901的下调时，mir-15b和mir-16直接监管bcl2的表达，从而调制胃癌细胞凋亡诱导代理抗癌的敏感度。

同样，陈和他的同事把mir-204和mir-320相比正常的cholangiocytes在胆管癌细胞的下调时做了比较，比较表明mir-204和mir–320的外源表达分别减少目标蛋白质Bcl-2an和Mcl-1的表达水平。

Mcl-1也是变异蛋白质家族bcl2中一个成员，mir–320的诱导活动通过Mcl-1抑制导致细胞凋亡，敏化胆管细胞型肝癌细胞五氟脲嘧啶（研究者用）。

Mir-1的异位表达也降低肺癌细胞生长，而且还通过促进活化退化的Mcl-1增加阿霉素诱导细胞凋亡的效应。

相反，Bcl-2和Mcl-1是促凋亡蛋白Bcl-2受体拮抗剂的杀手，BAK1是一种Bcl-2家族的促凋亡蛋白，miR-125b的雄激素调节，显示前列腺癌细胞的抗雄激素撤退通过抑制BAK1[71]。

BAK1也是miR-125b的一个直接的目标，压制的BAK1对紫杉醇诱导的细胞凋亡增加阻力，表明紫杉醇在乳腺癌细胞中的耐药性，在紫杉醇比较敏感的父母细胞株中，其中一个mRNA显示了上调的几个小分子RNA，包括的miR-125b的上调[72]。

类似地，在其他乳腺癌细胞中，通过调节对紫杉醇和阿霉素表达的转录因子FoxO3a的耐药性，miR-155的上调起到了至关重要的作用，其下游FoxO3a的目标包括：

BIM，p27和PARP，这是所有参与细胞凋亡和调节细胞周期[73，74]。

p53是一个重要的肿瘤抑制基因，在诱导细胞凋亡，并回应于各种被激活的化疗药物时具有举足轻重的角色在[75]。

他和他的同事建议的miR-140对药物活性的影响取决于对p53的存在下，[76]。

他们发现了miR-140高表达在骨肉瘤治疗肿瘤异种移植阿霉素，顺铂和异环磷酰胺，并表明异位表达miR-140的呈现结肠癌细胞更耐氨甲喋呤和5-氟尿嘧啶。

miR-140的调制耐药减少增殖，诱导细胞周期停滞，部分是通过抑制HDAC4，只含有野生型p53的细胞中。

此外，MIR-140在结肠癌干细胞样细胞表达升高，这表现出减少的增殖和耐药，

同时抑制了miR-140的部分废除的阻力对5-FU。

还发现p53基因诱导细胞周期阻滞及通过调节细胞凋亡的miR-34a的表达[77]。

这种miRNA在前列腺癌细胞中下调表示空（PC3）或p53基因突变（DU145）与野生型p53（LNCaP细胞），和它的异位表达的细胞在p53缺失和p53突变的细胞衰减电阻喜树碱抑制SIRT1，在细胞周期阻滞和凋亡诱导作用[78]。

其他的研究表明，cyclinG1negatively调节p53蛋白的稳定性[79]，和miR-122调节细胞周期G1的表达inHCC[80]。

Fornari和他的同事们进一步评估的作用中miR-122和cyclinG1在肿瘤的发生和耐药肝癌，这表明miR-122的增加稳定的p53蛋白通过抑制细胞周期G1[81]。

此外，恢复相关的miR-122的表达与肝癌细胞对阿霉素的敏感性增加和阿霉素诱导的细胞凋亡。

值得注意的是，最近的一项研究17CLL患者应答或难治性氟达拉滨的表达水平的miR-21和miR-148A，和miR-222是显着较高的组无应答患者，这些患者有一个不正常的p53途径[82]。

这三个小分子RNA发挥重要的细胞周期的调控作用，在肿瘤发生[83，84]。

然而，耐氟达拉滨在CLL患者也到过表达miR-181A和miR-221表达的miR-29a的降低[85]。

值得注意的是，功能目标的miR-29家族DNAmethytransferases（DNMT）3A和3B，涉及两个关键酶在DNA甲基化，这往往增加了恶性肿瘤资本投资者入境计划，如肺癌，并与较短的OS。

获得功能的同源基因在肺癌细胞中的miR-29恢复DNA甲基化模式和表达的肿瘤抑制器，如FHIT和WWOX表达。

在此外，肿瘤的发生发展中的miR-29A，B，C降低裸鼠移植瘤模型[86]。

PTEN是另一个重要的肿瘤抑制基因，其中抑制PI3K/Akt通路的激活。

因此，它介导细胞凋亡，并有助于抗性的配置文件的肿瘤细胞。

如上文所述，一些研究表明，miR-21的表达，PTEN和磷酸化其下游激酶Akt[53〜55]，其减少吉西他滨诱导增强与在体外和体内的细胞凋亡和抗肿瘤活性的。

但是，miR-21的规制PTEN似乎是特定的细胞而不是共同的一些肿瘤和它是目前还不清楚是否miR-21的可调节PTEN直接或[87]。

相比之下，杨和他的同事们已经验证

PTEN在人类卵巢癌的直接目标miR-214的证明了miR-214-介导的下调

PTEN表达诱导PI3K/Akt信号通路的激活。

这导致了细胞的存活与顺铂耐药性

[88]，而引进的Akt抑制剂或PTEN基因缺乏3_UTR为卵巢癌的细胞克服了miR-214-引起的生存与顺铂耐药性。

虽然内在的和外在的凋亡途径由不同的刺激，这两个结果在被激活活化的caspase-3，一个重要的效应半胱天冬酶[51]，通过特定的miRNA可以调节。

特别是，通过针对caspase-3的LET-7A直接调节药物引起的在肝癌组织中的细胞凋亡和人类鳞状细胞癌[89]。

此外，异位表达让-7A证明减少凋亡的敏感性interferongamma，阿霉素，紫杉醇，而击倒让-7A的恢复和增强药物诱导的细胞凋亡。

除了调节细胞毒性药物诱导的细胞凋亡，的miRNA靶向治疗也可能会改变细胞的反应，或死亡的细胞凋亡诱导剂，通过的Apo2L/tumour坏死因子（TNF）受体，如-_相关凋亡诱导配体（TRAIL），Fas配体（FasL）的和抗-Fas抗体（CH-11）。

后者被称为诱导的一个caspase依赖的细胞凋亡和最近的一项研究表示，中miR-143的表达上调在此过程中，人T-细胞的Jurkat细胞[90]。

转染与成熟miR-143导致生长抑制和在Jurkat细胞中的CH-11诱导的细胞凋亡的增强，通过ERK5表达下调，而miR-143的抑制可能会导致耐药性。

然而，一些miRNA的放松管制在不同肿瘤细胞抗TRAILinduced细胞凋亡。

在非小细胞肺癌（NSCLC）表达的miR-221和miR-110和miR-125B和miR-222上调，由5-到8倍在TRAIL抗性细胞下调TRAIL敏感的细胞。

强制表达的miR-221和miR-110和miR-222诱导抗性在敏感的H460细胞，和进一步的实验miR-221/222抑制TRAIL介导的细胞凋亡调制p27Kip在非小细胞肺癌细胞中的表达[91]。

此外，miR-212的表达的负调控抗凋亡蛋白PED，这是一个死亡效应域家庭成员和灵敏度调节细胞向TRAIL诱导细胞凋亡[92]。

然而，细胞周期抑制剂和抑癌P27Kip已经被确定为直接目标

miR-221/222[93]。

米勒和他的同事们发现，miR-221/222降低了在乳腺癌中的表达p27KipmiR-221/222的异位表达的细胞，而呈现父母的MCF-7细胞的抗他莫昔芬介导的细胞凋亡[94]。

此外，miR-221/222表达发现HER2/neu-positive乳腺癌组织与尊重HER2/neu-negative乳腺癌的组织。

由于激活的EGF/HER2信号的特点是攻击行为，并有助于他莫昔芬在乳腺癌中的电阻，miR-221/222表达一个潜在的生物标志物的他莫昔芬耐药HER2/neupositive肿瘤。

值得注意的是，的TKI，如吉非替尼和拉帕替尼，可以克服他莫昔芬通过阻断阻力HER2信号，激活是严格依赖于跨与其他家庭成员的互动;特别是HER3。

使用的荧光素酶报告基因检测，约里奥和他的同事证实HER3的直接目标的miR-205并表示，强迫抑制miR-205的表达HER3的干扰与激活介导的耐药的Akt的下游调解人，从而提高响应速度乳腺癌细胞TKI的[95]。

因此，miRNA的参与耐药性和敏感性，也可以是新的有吸引力的用于癌症治疗的目标。

2.2miRNA介导调制的药物靶标和DNA修复

miRNAs可改变细胞响应于一个特定的药物或类药物通过以外的其他生存或凋亡的机制信号，如通过干扰药物靶点和DNA修复。

其中一个例子是调制_-微管蛋白Ⅲ类（TUBB3），微管组件异常表达在某些癌症，这是与抗微管结合剂[96]。

利用微阵列分析，科克伦和他的同事们预测的几个目标的miR-200c的卵巢癌和子宫内膜癌的细胞，包括TUBB3[97]。

另外的实验表明：

异位表达下调的miR-200c的TUBB3微管靶向药物的敏感性提高，紫杉醇，长春新碱和埃博霉素B，最高达85％。

然而，没有如顺铂对DNA损伤剂的效果进行了观察，

阿霉素和丝裂霉素C或诱导细胞凋亡通过死亡受体，例如代理TRAIL，FasL表达，提示特别的miR-200c的恢复化疗敏感性微管靶向制剂通过调制的TUBB3。

然而，也间接维护了miR-200c的E-cadherin的表达的抑制ZEB1和ZEB2，而

恢复恢复中miR-200c的E-cadherin和减少卵巢癌和子宫内膜癌的迁移和侵袭

细胞。

耐选择性雌激素受体的调制调制器他莫昔芬的乳腺癌细胞通过miR-221/222-的p27Kip和凋亡调节的诱导镇压[94]上面讨论的。

因为表达ER_是一个抗雌激素治疗的反应，缺乏的主要预测ER_表达的电阻，以他莫昔芬的结果。

因此，赵和他的同事们研究miRNA的表达在ER_阳性和ER_的负乳腺癌剖析细胞，并报告了不同的表达模式之间两组[97]。

MiR-221/222表达升高在ER_阴性的细胞，并进一步分析表明，miR-221/222直接监管ER_的表达。

异位表达miR-221/222呈现细胞的抗他莫昔芬，而击倒的miR-221/222表达部分

恢复ER_表达和致敏ER_阴性乳腺癌他莫昔芬的癌细胞。

然而，最近的一项研究饶子和他的同事[98]研究发现，miR-221/222过度表达在放松管制导致多种致癌以前相关的信号转导通路与耐药性在乳腺癌细胞中，这表明改变其他一些目标可能会影响药物的活动。

特别地，_-catenin的激活miR-221/222贡献

雌激素非依赖性生长和氟维司群阻力，而被抑制TGF-_-介导的生长抑制

这两个miRNA。

miR-192和miR-215被发现目标胸苷酸合成酶（TS）的，这是主要的药物靶标氟尿嘧啶类药物为基础的治疗大肠癌[99]。

下调TS表达在大肠癌的灵敏度对5-FU的癌细胞。

不过，下调TS由miR-192/215没有导致在5-FU的敏感性增加，这表明活性miR-192/215不是介导的TS。

相反，在表达双方的mRNA

导