儿童肺功能及气道非创伤性炎症指标系列指南七呼出气体一氧化氮监测完整版.docx

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儿童肺功能及气道非创伤性炎症指标系列指南七呼出气体一氧化氮监测完整版

儿童肺功能及气道非创伤性炎症指标系列指南（七）：

呼出气体一氧化氮监测（完整版）

一氧化氮（NO）是机体产生的一种生物调节因子，在多种生理和病理环节中发挥重要作用[1]。

NO是左旋精氨酸在气道中被氧化成左旋瓜氨酸后形成的一种有活性的自由基气体。

人体内的一氧化氮合酶（NOS）大致分为3类[2]：

内皮型（eNOS）、神经细胞型（nNOS）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）。

eNOS和nNOS为钙依赖性结构性表达，在正常生理条件下存在；iNOS为非钙依赖性诱导性表达，在一定条件下经诱导才会产生。

当气道炎症发生时，iNOS的表达水平明显增高，其主要在气道上皮细胞和支气管中表达水平较高，但在肺组织与肺部巨噬细胞中几乎无表达[3]。

在支气管哮喘（简称哮喘）患者的气道上皮细胞中检测到iNOS的表达[4]，并且在哮喘急性发作的患者，可检测到气道上皮iNOS的过度表达及精氨酸活性的增高[5]。

哮喘患者呼出气一氧化氮（fractionalexhalednitricoxide，FeNO）水平较高，表明NO在哮喘的发病机制中具有一定作用[6]。

美国胸科协会（ATS）指南推荐：

在哮喘患者中使用FeNO监测患者的气道炎症，指导哮喘的诊断和治疗[7]。

哮喘有几类炎症表型，通常分为嗜酸性粒细胞性、嗜中性粒细胞性、混合型及寡粒细胞性[8]。

确定哮喘的炎症表型，有助于临床医师选择合适的治疗方案[9,10,11]。

FeNO与嗜酸性粒细胞性气道炎症水平相关，并且气道嗜酸性粒细胞性炎症水平与类固醇药物治疗反应间存在相关性，因此，FeNO与嗜酸性粒细胞性炎症的相关性使其不仅可以作为嗜酸性粒细胞性炎症的间接指标，更可以作为反映类固醇治疗效果的指标[12,13,14,15,16,17,18]。

1　测定方法

1.1　操作方法与质量控制

2005年ATS和欧洲呼吸病学会（ERS）联合发布了FeNO的检测流程。

按照此流程得到的检测结果重复性好，受外界因素的影响小，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的临床检测FeNO的仪器均采用此方法。

目前FeNO检测多采用电化学原理的检测方法，由于化学发光法额外需要标准NO气体进行频繁校准，以及机器的维护，临床开展并不普遍。

FeNO测定要求受试者一般采取坐位，安静休息5min后，尽量呼气排空肺部气体，然后用嘴紧含NO测定仪的口器（含过滤器/滤菌口器），用力吸气达肺总量（TLC），以恒定的流速50mL/s（±5%）平稳、缓慢呼气10s（为清空气道腔并达到平台期，12岁以下儿童至少需要呼气4s，12岁以上儿童及成人至少6s），检测最后至少3s平台期的NO水平。

检测结果以ppb（十亿分之一）表示。

联机检测方法是目前临床通用的检测方法，也是国际上FeNO指南推荐的方法。

其他尚有脱机和潮气检测方法，但由于这些方法的质量控制困难，尚未得到FDA批准用于临床实践。

1.2　联机检测FeNO的操作方法

（1）深呼气：

患者进行深呼气，尽量排空肺部气体。

（2）口含一次性细菌过滤器及NO过滤器深吸气：

用嘴唇包裹一次性细菌过滤器，并通过NO过滤器吸气，以保证吸入气体中NO水平<5ppb，并达到TLC。

（3）以50mL/s的流速通过过滤器对测试仪器内进行匀速呼气：

中途不可再进行吸气动作。

成人需要缓慢平稳地呼吸10s，身高130cm以下儿童如果不能完成10s，可尝试6s模式进行检测，但对于6s模式的结果需谨慎解释，目前此模式多用于科研。

1.3　评价指标

美国儿童及成人的FeNO正常参考范围分别为5～20ppb和5～25ppb，建议界值分别为20ppb和25ppb[7,19]。

我国一项临床多中心研究结果显示，健康儿童（<15岁）及成人的FeNO界值分别为5～24ppb和5～30ppb，并建议界值分别为24ppb和30ppb。

1.4　注意事项

FeNO的测量应在室内进行，室内环境空气中NO水平会影响检测结果（要求环境空气中NO含量<5ppb）。

受试者需在检测前4h内禁酒精类食物，2h内禁食含硝酸盐食物，1h内禁水、禁食、避免剧烈运动。

测试过程中吸气及呼气应连续进行，不可屏气及停顿[20]。

（2）下列因素可使FeNO水平增加：

进食含硝酸盐食物和药物、L－精氨酸、吸入β受体激动剂、特应质（atopy）等。

下列因素可使FeNO水平降低：

吸入或口服糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂、肺功能测定、诱导痰检测、支气管激发试验及奥马珠单抗等。

性别、月经期、咖啡因等对FeNO有无影响，目前意见尚不统一[19,21,22]。

1.5　离线法测定

ATS/ERS在2005年的推荐方法中提到离线法测定FeNO，需要通过接驳于采集装置吸气臂的NO洗涤过滤器或通过一个不含NO的空气储存袋中吸气，要求患者用口吸气至TLC，然后不得屏气，立即在一定呼气阻力下进行一次缓慢的呼气动作，呼出的气体进入专门的储存袋，并收集。

流速恒定是首选的脱机方法，受检儿童通过一个呼吸咬嘴向一个采用不会与NO发生反应的材料制成的容器内吹气，同时通过在至少5cmH2O（1cmH2O＝0.098kPa）的口腔阻力下呼气引起软腭闭合，从而防止来自鼻腔气体的污染。

但是不管如何，离线的检测也是来自多次呼吸的平台期采样而不是连续一次的呼吸采样。

后续的研究发现，与在线方法相比，离线检测与环境NO有显著相关性，同时，离线方法的各研究地点的样本存在显著差异，说明储存和运输过程中尚有未被发现的影响因素[23]。

因为离线方法的研究尚不完善，所以对于离线方法应谨慎使用。

由于部分婴幼儿配合联机检测存在一定困难，有研究者尝试，使婴幼儿吸入4ppbNO的标准气体后，通过面罩—储存袋收集气体，然后进行分析。

但是所收集的仍然是来自口腔和鼻腔的混合气体，影响检测的准确性。

此种情况下如何获得准确有效的检测气体，仍然有待研究。

1.6　FeNO的潮气呼吸法测定

由于FeNO对流速依赖，标准方法学使用50mL/s的流速进行测定，但对于<4岁的儿童来说，存在相当大的困难，但是这个年龄段的需求仍旧存在。

有学者探索了一些技术，Wildharber等[24]改良了提高容量快速咽喉压缩技术以保证获得稳定的流速。

但这需要麻醉，费时费力，只能用于研究。

Baraldi等[25]试图采用流速控制用来手动控制流速，但是这依旧需要吸气达到TLC。

Fuchs等[26]比较了潮气呼吸法和一口气呼吸法，发现有很好的相关性，但仅有中等程度的一致性。

vanMastrigt等[27]改良了方法，采用外部的流速控制和2个单向阀门进行测试，获得了显著的稳定性，但仍然不能解决外部控制的50mL/s流速和气道50mL/s的结果一致性问题。

因此，FeNO潮气呼吸法在临床应用目前多用于科研。

2　FeNO测定的临床应用

2.1　FeNO在评估气道炎症水平中的价值

FeNO水平与气道炎症相关：

FeNO水平在未控制的嗜酸粒细胞性哮喘患者中升高，糖皮质激素治疗后下降，并且与痰中的嗜酸性粒细胞计数及气道高反应呈正相关[28]。

因此FeNO测定可用于区别气道炎症类型[29]。

在已使用过糖皮质激素（吸入或全身）的严重难治性哮喘病例中，嗜酸性粒细胞性严重难治性哮喘患者FeNO水平（均值67.3ppb）较非嗜酸性粒细胞严重难治性哮喘患者FeNO水平（均值20.4ppb）更高，提示FeNO可以用于判断严重难治性哮喘患者的哮喘炎症亚型，且其结果不受患者是否已使用了糖皮质激素的干扰[17]。

故FeNO可作为一项用于判断哮喘儿童嗜酸性粒细胞性炎症水平有效且无创性的指标。

2.2　FeNO在哮喘诊断及鉴别诊断中的价值

目前，哮喘的诊断仍需要综合多种因素，尚无一项单独的检验技术可以成为确立或除外哮喘诊断的金标准。

传统的哮喘诊断方法包括患者的症状、体征、肺功能测试、对激素治疗的反应及气道高反应测定等。

而对于儿童来说，症状描述的可信度有限，且对肺功能测试及气道高反应测定的配合度差，于是FeNO测定显得更为简便可行。

而且，嗜酸性粒细胞性哮喘占儿童哮喘的绝大部分，而FeNO在此类哮喘患儿明显增高。

故可发现诊断为哮喘的儿童比有相似症状但非哮喘儿童的FeNO水平更高，提示FeNO在儿童哮喘早期的诊断与鉴别诊断中可起到一定作用[30]。

确诊哮喘患儿中过敏体质患儿的FeNO水平较高，而非过敏体质患儿的FeNO水平较低；但在过敏体质患儿中，也有28%的患儿FeNO水平低于22ppb[31]。

应用FeNO从慢性咳嗽患儿中诊断咳嗽变异性哮喘（CVA）的受试者工作特征（ROC）曲线下面积为0.94，最佳界值点为25.5ppb，诊断CVA的敏感度为84.0%，特异度为94.3%[32]。

2011年ATS的FeNO指南[7]推荐在嗜酸性粒细胞性哮喘的诊断中使用FeNO测试。

英国国家卫生与健康护理优化署（NationalInstituteforHealthandCareExcellence，NICE）正在修订中的哮喘诊断指南中，将FeNO列入了诊断流程。

对于5～16岁肺功能正常以第1秒用力呼出量/用力肺活量（FEV1/FVC）≥70%）的患者，FeNO作为后续诊断流程的第一步，再结合呼气峰流速（peakexpiratoryflow，PEF）的结果，进行哮喘诊断。

对于5～16岁肺功能异常（FEV1/FVC<70%）的患者，采用支气管舒张试验联合FeNO及PEF进行哮喘诊断[33]。

FeNO可作为哮喘的鉴别诊断工具。

FeNO水平在CVA患者与哮喘患者间无统计学差异，但过敏性咳嗽患者的FeNO水平明显低于CVA患者与哮喘患者，可用于鉴别过敏性咳嗽与CVA[34]。

FeNO水平与诱导痰嗜酸性粒细胞比例在哮喘与非喘息性嗜酸性粒细胞性支气管炎患者中显著升高，且呈良好相关性，可用于在非喘息性慢咳患者中鉴别出非喘息性嗜酸性粒细胞性支气管炎患者[35]。

FeNO在评价嗜酸性粒细胞性气道炎症时需考虑是否合并胃食管反流，尚未见证据表明不合并气道炎症的胃食管反流引起FeNO水平升高，在合并胃食管反流的慢性咳嗽患者中，FeNO更特异性地辅助诊断嗜酸性粒细胞性气道炎症（灵敏度为66%，特异度为100%），而对于不合并胃食管反流的慢性咳嗽患者，FeNO辅助诊断的特异性则不那么明显（灵敏度为100%，特异度为29%）[36]。

目前证据并不支持FeNO单独作为哮喘诊断的工具，但可作为判断哮喘炎症类型的工具，更快速提示诊断的方向。

同时，联合其他指标可更合理地进行哮喘的诊断和鉴别诊断。

2.3　FeNO用于判断吸入糖皮质激素治疗的反应性及依从性

糖皮质激素是治疗儿童哮喘的一线用药，然而并非所有的患儿都会对糖皮质激素治疗产生反应，FeNO的一项很重要的作用是其有助于决定哪些患儿能够从糖皮质激素治疗中获益，哪些患儿应当尝试其他药物（如白三烯调节剂）。

有着初始高FeNO水平（>47ppb）的患者对于激素治疗的反应性显著高于初始低FeNO水平的患者，初始高FeNO水平（>47ppb）较初始的其他指标（如峰流速、舒张试验、气道高反应）对糖皮质激素治疗的反应性有更好的预测价值[37]。

有着初始高FeNO水平（>25ppb）的患儿，其对吸入糖皮质激素（ICS）治疗的效果明显优于白三烯拮抗剂[38]。

FeNO检测有助于临床医师判定，有哮喘样症状的患儿中哪些能够（或无法）从糖皮质激素治疗中获益。

建议对于初始FeNO水平较高的疑似或确诊哮喘患儿，在除外激素禁忌证后积极应用ICS治疗，对于初始FeNO水平不高的，应积极检测其他炎性指标，并需要谨慎预期ICS的疗效，必要时考虑联合其他药物治疗。

ICS治疗的依从性是哮喘能否得到良好控制的关键。

因为FeNO能够快速并且剂量依赖性地反应ICS的治疗效果，所以FeNO可以作为一项用于评估ICS治疗依从性的指标[39,40]。

FeNO水平的升高与依从性的降低呈正相关，提升患儿父母对药物及FeNO的认识有助于提高患儿用药依从性，从而有利于哮喘达到良好控制[41]。

对于难治性哮喘，FeNO同样可以在特定的条件下作为患者用药依从性好或不好的评判指标；依从性好的患者的FeNO水平能有一个明显的降低，提示难治性哮喘患者在医师观察下吸入ICS后，可以通过FeNO水平的降低来区分患者对ICS治疗的依从性[42]。

ATS建议[7]：

FeNO的测定可能揭示其他未知的皮质类固醇治疗不依从情况；FeNO水平因ICS治疗产生变化的速度相对较快，从而增加了其在监测患者依从性及监测患者对此类治疗反应时的实用性。

对于无症状患儿，FeNO≤35ppb可提示依从性良好，FeNO>35ppb可提示依从性可能较差；对于有症状患儿，FeNO>20ppb则提示依从性可能较差。

在哮喘炎症亚型的激素反应性研究发现，总体研究人群中，FeNO增高的患者激素有效性显著增强。

以2%诱导痰嗜酸性细胞作为标准，非嗜酸性细胞炎症类型的哮喘伴随FeNO升高的患者，对激素反应性也增高，最佳截断值为32ppb[43]。

因此，无论患者是否存在嗜酸性细胞类型的炎症，较高的FeNO水平可以用来判断激素的反应性。

ATS推荐FeNO可以判断ICS治疗有效性的工具（表1）[7]。

表1

FeNO判断吸入糖皮质激素治疗的有效性

Table1

FeNOassessingtheeffectivenessofinhaledcorticosteroid

2.4　FeNO用于评估哮喘控制水平和预测哮喘急性发作

哮喘的控制水平分为完全控制、部分控制、未控制3种情况，其评价指标为白天/夜间症状、有无活动受限、需要使用缓解药的次数、肺功能水平与急性发作次数[44]。

FeNO作为气道炎症客观的评价指标，可结合以上评价指标辅助评估哮喘控制水平。

FeNO水平低（<20ppb）的哮喘儿童比FeNO水平高（≥20ppb）的哮喘儿童有更好的肺功能结果及更好的哮喘控制水平[更高的哮喘控制测试评分表（ACT/C－ACT）评分][45]。

ATS建议[7]：

FeNO可用于评估气道炎症控制与否对患者哮喘控制状况的影响，尤其是存在其他影响因素时（如鼻窦炎、焦虑、胃食管反流、肥胖、持续性过敏原暴露）。

ATS推荐FeNO用于判断气道炎症升高水平（表2）[7]。

表2

FeNO判断气道炎症升高水平

Table2

FeNOassessingtheairwayinflammation

关于FeNO是否可以预测哮喘急性发作，ATS提示[7]：

无论FeNO检测显示的特定潜在炎症信号如何，FeNO的检测值似乎总能够反映个体对过敏原或其他激发剂的反应与不断发展的嗜酸性粒细胞性气道炎症/气道高反应性之间的动态相互关系。

FeNO水平高于其预期正常值300%可预告未来1年中过度使用短效β2受体激动剂（SABA）的可能性及急性发作的风险[46]。

FeNO≥28ppb并且FEV1≤76%的临床稳定哮喘患者有85%的比例有可能在将来出现哮喘急性发作，而FeNO≤28ppb并且FEV1≥76%的哮喘患者在将来出现哮喘急性发作的可能性几乎为零[47]。

故FeNO可以作为预测将来哮喘急性发作的检测指标之一。

ATS推荐用FeNO判断气道炎症即将失控的标准（表3）[7]。

表3

FeNO判断气道炎症即将失去控制标准

Table3

FeNOassessingthelosscontrolstandardofairwayinflammations

2.5　FeNO用于指导哮喘治疗方案调整

我国儿童哮喘防治指南[44]和全球哮喘防治创议均指出，对应用控制治疗方案的哮喘患者进行定期评价，确定哮喘控制水平，并及时调整治疗方案，是进行长期管理获得哮喘良好控制的主导策略。

哮喘控制水平评估主要是基于对症状和气流受限程度的临床评价，尚不能提供直接反映气道慢性炎症的生物学标志。

FeNO直接反映了哮喘的气道炎症，可更加准确地评价炎症控制程度和治疗反应。

ATS根据FeNO水平将儿童嗜酸性粒细胞气道炎症水平分为3级[7]：

<20ppb为炎症可能性小或炎症控制良好，ICS可以减量或停药；20～35ppb为气道是否存在炎症需结合临床或炎症部分控制，需继续目前ICS剂量或结合临床谨慎考虑；>35ppb为气道炎症持续存在或炎症未控制，ICS抵抗或ICS剂量不足。

向莉等[48]对不同控制水平的哮喘患儿FeNO水平及其临床意义研究显示：

参照<20ppb为低水平、>35ppb为高水平范围的标准，未控制患儿的FeNO在高水平范围者达34例（44%），而控制组和部分控制组患儿FeNO>35ppb的病例数分别为24例（28%）和17例（27%）。

这对哮喘患儿治疗方案的调整具有一定的指导作用，在未控制组患儿中，有更多的患儿FeNO水平位于高水平，提示需要分析其可能的原因：

ICS依从性不良、吸入方法错误，对于此类患儿，在纠正依从性和吸入技术后，临床随访和FeNO持续分析可能尤为重要；对于未控制或部分控制的患儿，有较高比例的患儿其FeNO处于高水平范围，提示以增加ICS剂量为主导的升级治疗方案可能作为首选；对于FeNO处于低水平的未控制或部分控制患儿，其治疗方案的调整可能需要考虑除了增加ICS剂量之外其他的升级治疗方式，包括联合长效β2受体激动剂或白三烯调节剂的治疗；对于那些仍持续处于高水平FeNO的控制患儿，在降级治疗方案的调整时则需要谨慎。

2.6　在儿童哮喘患者的管理方案中FeNO的价值

FeNO可预测哮喘的气道炎症类型及糖皮质激素治疗的反应性。

常规临床指标联合FeNO进行哮喘管理，较之于仅依靠常规的临床指标所做的哮喘管理，能够明显降低哮喘急性发作的概率[49]。

指南联合FeNO管理组较指南管理组，哮喘急性发作频率及哮喘严重度评分都显著降低[50]。

在ICS的用量上，与传统指南管理组相比，指南联合FeNO管理组使用的ICS使用剂量下降，哮喘急性发作次数有所减少，提示FeNO参与的哮喘管理可以在保证哮喘控制效果的基础上降低ICS的维持剂量[51]。

对于儿童患者，指南联合FeNO管理组比指南管理组的哮喘急性发作次数明显减少而糖皮质激素的使用量有显著增加[52,53]。

ATS对FeNO判断气道炎症类型和指导哮喘治疗策略推荐标准见表4[7] 。

表4

FeNO水平判断气道炎症类型和指导哮喘治疗决策的参考标准

Table4

ThereferencestandardofthelevelofFeNOestimatingtheairwayinflammationtypeandguidingthetreatmentdecisionofbrochialasthma

3　展望

FeNO是一种新型、无创、检测方便的生物标志物，主要与过敏性气道炎症相关，能明确哮喘的气道炎症类型，有助于哮喘的诊断、评估和治疗，已逐渐在临床上推广应用。

由于Th2炎症类型中的分子通路不同，其作用也不尽相同。

FeNO是Th2炎症类型中的一个生物标志物，对于它的研究仍在继续。

在病理状态下产生FeNO的iNOS除了受到Th2通路的调控外，也受到Th1通路中诸如IFN－γ的调控[54]。

因此，某些高FeNO水平患者对激素类药物抵抗的机制尚待更多的研究。

同时，FeNO和其他生物标志物的结合应用于未来个性化的治疗和精准医疗，尚需进一步阐述。

对于儿童中的离线和潮气方法，需要进行更多的研究，以建立离线和潮气结果的判断标准，有利于未来儿科临床更广泛地开展FeNO检测。