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第一章验证的由来及意义
第一节 引言
世界上第一个GMP（药品生产质量管理规范）1962年在美国诞生。
GMP的理论在6年多时间的实践中经受了考验，获得了发展，它在药品生产和质量保证中的积极作用逐渐被各国政府所接受。
1969年WHO（世界卫生组织）GMP的公布标志着GMP的理论和实践从那时候起已经从一国走向世界。
在此后的20多年内，许多国家的政府为了维护消费者的利益和提高本国药品在国际市场的竞争力，根据药品生产和质量管理的特殊要求，以及本国的国情，分别制订或修订了自己的GMP。
我国于1982年中国医药工业公司制定了《药品生产管理规范》（试行稿），在一些制药企业中试行，1984年国家医药管理局正式颁布《药品生产管理规范》并在医药行业推行，1988年3月17日卫生部公布了我国的GMP，并于1992年发布了修订版。
在长期的实践过程中，人们对药品生产及质量保证手段的认识逐步深化，GMP的内容不断更新。
如果对这类规范的各个版本作一历史的回顾，人们可以看出两个倾向：
一是《规范》的“国际化”，国家的规范向国际性规范靠拢或由其取代；二是《规范》朝着“治本”的方向深化，验证概念的形成和发展则是GMP朝着“治本”方向深化的一项瞩目成就。
本章的目的是介绍验证的定义和概念，验证的由来，验证的范围及其意义，即它在药品生产和质量保证中的地位和作用。
第二节验证的由来
同一切事物一样，GMP的理论和实践也经历了一个形成、发展和完善的过程，纵看先进工业国家美国的GMP发展史，对理解验证在药品生产和质量保证中的地位和作用是十分有益的。
这种回顾会给我们以现实的启示：
“验证”是质量管理朝着“治本”方向发展的必要条件，是GMP发展史上新的里程碑。
在1962年10月10日美国首版的GMP批准以前，FDA（药品和食品管理局）对药品生产和管理尚处在“治表”的阶段，他们把注意力集中在药品的抽样检验上。
当时，样品检验的结果是判别药品质量的唯一法定依据。
样品按USP（美国药典）和处方集的要求检验合格，即判合格；反之，则判为不合格。
但FDA的官员在他们的管现实践中发现，被抽校样品的结果并不都能真实地反映市场上药品实际的质量状况，被抽校样品的结果合格，其同批药品的质量在事实上可能不符合标准。
这些不符合质量标准的药品有可能通过检查出厂，危及大众的健康而不受制裁。
这种状况持续了数年，FDA为此大伤脑筋。
在此期间，他们对一系列严重的药品投诉事件进行了详细的调查。
在那些事件中，有的用户受到伤害，有的死亡。
调查结果表明，多数事故是由于药品生产中的交叉污染所致，并且往往与青霉素及己烯雌酚类药物的污染有关。
一系列临床事故的发生成了修订法规的强大推动力。
于是，1962年美国国会认真地听取了FDA的报告并采纳了他们的建议，将GMP立法。
从此，如果制药工厂所采用的生产工艺达不到规定的要求，不管样品抽检是否合格，FDA有权将这样的工艺生产出来的药品视作伪劣药品而不予认可。
GMP的公布从这个意义上来说，是药品生产质量管理中“质量保证”概念的新的起点。
人们的认识总是随着实践不断深化的。
在60年代末70年代初，FDA的官员曾把他们的注意力放在“药品质量保证计划”（DrugProductQualityAssuranceProgram）上。
他们制定了一个庞大的抽样计划，企图通过扩大抽样检查的办法来实现保证药品质量的目标，FDA从特别重要的药物（从临床及消费额二个角度衡量）抽样检验，对达不到标准的药品采取法律措施，对违法的工厂进行检查直到确认他们的整改符合要求为止。
在推行这个计划的过程中，FDA的官员们再次碰到了样品是否具备代表性的问题以及如何评价样品抽检结果的问题。
他们认识到：
一方面，工厂中产品存在与其它药物交叉污染的可能，这种污染靠样品的规格检查通常不易发现问题；另一方面，对样品的无菌检查并不能保证同批的产品都是无菌的，甚至不能保证这个样品的本身就一定是无菌的。
他们在对一些低剂量高效的片剂如高辛、洋地黄毒贰、泼尼松龙、强的松的临床投诉进行跟踪调查时发现，有些工厂生产的大多数批号的药品的混合不均匀即问题出在工艺上。
在对大输液产品造成的伤害及死亡案例进行的调查分析中，他们认为造成产品微生物污染的原因是：
药液灭菌的标准灭菌值Fo太低，即灭菌不完全，用来冷却已灭菌产品的冷却水是非无菌的，冷却水中的微少物在产品灭菌最后阶段的冷却过程中，随着冷却水通过螺旋盖渗入产品或污染了铝盖和胶塞间的部位，并在使用前的穿刺过程中进一步污染了瓶内的药液。
他们在深入的调查中并没有查出抽样和检验方法方面的问题、出厂批号的产品、其相应的原料、半成品及成品均经过抽样检验且检验结果符合标准，但他们查不到所采用的工艺能始终如一地生产出符合规定质量标准产品的证据，即投入商业性生产的工艺没有经过验证，问题还是在工艺上，而不是在检验上。
FDA的一位高级官员在回顾了这一历史过程后感慨地说：
“我们这些药政管理的官员，经历了许多年的经验和教训之后终于明白，我们在制订法规过程中并没真正研究过工艺过程的本身，……我们以往的立足点是在质量检验上，而不是在质量保证上”。
他从历史的回顾中得出的结论是：
“工艺验证应当是我们的立足点”。
GMP中验证概念的引入，标志着质量管理“质量保证”概念的成熟。
工艺验证是GMP发展史上新的里程碑。
第三节法规及GMP对验证的要求
我国卫生部的GMP（1992年修订）的第-条指出，根据中华人民共和国药品管理法及中华人民共和国药品管理法实施细则第二十六条规定，特制订药品生产和质量管理规范。
《规范》第二条指出，本规范是药品生产企业管理生产和质量的基本准则。
从这一点出发，人们不难理解这样的观点，即执行GMP，做好生产验证这一基础管理工作，从大原则上看是贯彻药品法的需要；从企业生产及经营角度来看，不仅是促成本企业产品市场竞争力的需要，而且是本企业产品走出国门、打进国际市场的先决条件。
当你的产品想进入美国市场时，你得首先问一下你自己：
你的厂房和措施是否经过确认?
你的生产的各道工艺过程有否经过验证?
你所制订的各种操作规程或检验方法有否经过验证?
你的人员是否经过验证?
因为在FDA官员的眼中，验证是GMP明文现定的要求、也是GMP的基础，GMP的施行必须通过验证。
WHO的GMPl992年版以第五章整篇的篇幅阐明了对验证的要求。
该规范对验证的原则要求是：
-对关键的生产工艺应该进行前验证或回顾性验证；
-采用任何新的工艺规程或制备方法时，应证明它们对常规生产的适用性，即利用确定的物料、设备及所制定的生产工艺能稳定地生产出符合质量标准的产品；
-对生产工艺的重大改变，包括影响产品质最和／或生产重现性的任何设备或物料方面的改变，都应验证。
我国卫生部的GMPl992年修订版中，验证的内容有了较大的补充。
第三十五条中规定，"设备应定期进行维修、保养和验证，其安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量，设备更新时应予验证，确认对产品质量无影响时方能使用。
"
我们在以后的专论中将详细讨论实现上述原则要求的具体方法和途径。
第四节验证在质员保证中的地位和作用
专家们曾经从三个方面来论述验证的意义。
一产品质量保证：
验证了的工艺为产品的质量提供了可靠的保证。
一企业经济效益：
验证活动能减少产品报废、返工和复检的次数并使用户投诉以及从市场撤回产品的事例大为减少。
-个灭菌工艺经过验证以后，可以根据工艺监控的参数来判定产品是否合格，而不依赖于最终产品的无菌检查[1]，所有这些将转为工厂的经济效益。
一符合药品管理要求，易于通过药品管理部门的检查：
因为"验证是质量保证的一种手段，质量保证靠它来实现对GMP的承诺"。
的确，验证和质量保证有着十分密切的关系。
下面，让我们通过对一个制药企业实施GMP六步循环的分析，来研究验证在质量保证中的地位和作用。
这六步循环的内容是：
设计／立标、验证、定标、生产、监控、再验证。
下图为一张顶视图，产品质量处在一个特殊的位置上：
它既处在图的中心又处在塔顶，这一位置是药品质量的特殊地位所决定的。
处在质量保证基础地位的是实施GMP的六个主要环节。
验证作为实施GMP的必要手段，在质量保证中发挥重要作用。
一、设计／立标
设计即设定工厂和产品的标准。
一个制药企业在这个阶段必须考虑的问题有两个：
一是工厂设计标准；二是产品方案及相应的工艺要求。
有了产品方案即计划生产的品种以后，才能提出相应的工艺要求，以至整个工厂的设计要求。
例如，生产注射剂的工厂，有大容量注射剂、小容量注射剂、粉针及冻干剂之分。
即使是大容量注射剂，也还有最终灭菌工艺和无菌灌装工艺之分。
工厂的设计应当服从产品的工艺要求。
如今，GMP已经成为世界各国公认的标准。
在我国，不按GMP的要求设计和施工的新的药厂或车间，将不能通过国家法定的验收。
在设计阶段，GMP的各种原则和具体的要求，包括验证的要求，都必须在设计中予以考虑。
否则，新建成的药厂将不能通过下一步的验收。
二、验证
当一个药厂完成土建，机器设备进场安装后，第二个面临的环节是确认和验证。
在设计单位或咨询单位、安装单位、供货商及本厂各个有关职能部门的共同参与下，按照设定的方案进行确认工作，以确认：
（一）厂房达到了设定购治办等级标准。
（二）各个机器设备的安装符合GMP及供货单位的有关要求，相应的技术说明书及维修手册齐全并已归档。
（三）设备运行达到了规定的技术指标。
（四）各个系统的运行达到了事先设定的技术标准，相应的管理规程已经建立，供货单位及安装单位的责任随着确认的完成而告终，在确认的基础上，工厂应进行工艺验证。
（五）模拟性生产及试生产性的验证。
此阶段的目标是：
1．验证设计，包括工厂和产品两个方面；
2．验证与药品生产和质量管理相关的各种规程的适用性和可靠性；
3．为商业性生产完成厂内的各种"定标"和"立法"的准备工作。
验证的结果在绝大多数情况下，会导致设计的某种修改，工艺条件的某种变更以及各种规程的制定或修订。
验证的过程也是一个发现薄弱环节的过程，即用试验来证实设计的过程。
验证在这一过程中总体上的作用是：
将设计的设想变成现实。
三、定标
质量是设计和生产出来的，产品的质量要靠遵循各种标准的操作法来保证。
定标是立企业的"法"，即确定工厂的各种管理软件。
工厂生产工艺所涉及的主要软件包括：
（一）工艺规程（包括处方、生产方法、原料、辅料、包装材料标准和相应的检验方法，成品注册质量标准及检验方法，成品内控质量标准及内控检验方法，生产过程控制规程，留样考察检验方法等）。
（二）基准批生产记录／生产指令。
（三）标准操作规程（包括通则、生产管理、仓库管理、清洁规程、质量管理等方面的通用规程、岗位操作法）。
（四）工艺设备技术说明书或操作指南。
这些软件中，除产品的注册标准外，几乎所有上述这些规程都需要通过验证进行补充或修改，尤其是标准操作规程中有关在线清洗、在线灭菌以及生产过程控制的规程、岗位操作法、环境监测取样计划等等。
在验证前，不管工艺开发、设计单位或咨询单位有多么丰富的经验，这些规程的草案只能是一种设想，不通过验证是无法最后确认的。
在制订验证方案时，需在验证的同时制定各种管理软件的事例是屡见不鲜的。
在验证的基础上，把所有关键的管理软件以正式文件的形式固定下来，使以后的生产作业有章可循。
从这个意义上看，验证过程即是建立和确认工艺标准的过程。
四、生产
生产的过程应是执行各种标准的过程。
生产应遵循"有章可循，照章办事"的原则。
离开了这一点，生产就不可能处于一种严格的管理状态。
试生产及生产的过程可以看作是一个继续验证的过程，即验证所制定的各种规程是否切合实际，是否随着时间的推移需要修订。
因此，任何偏差都应记录在案，供以后的再验证使用。
五、监控
这一步的内容包括生产的日常监控以及一定时间工厂组织的自检和审计。
产品的检验并不能确保产品的质量。
生产的各种条件和运行状态必须保持在已验证过的条件和状态之下，偏离已验证的状态，产品的质量就可能受到影响。
正是出于这个原因，每一个重要的生产条件都应当加以监控，生产和控制系统应当定期进行检查，这也是GMP的基本要求。
在药厂投产以后，上级单位定期或不定期的质量审计对提高GMP管理的总体水平是有帮助的。
与此同时，药品生产企业对原料、辅料及包装材料供货单位定期进行必要的质量审计也是必须的。
供货单位生产工艺的改变，标准的变更往往有可能会给制药企业产品的质量带来不利的影响。
这类审计的结果将为工艺的补充性验证或再验证提供必要的基础资料。
六、再验证
设备更新、工艺条件的改变、机器设备经过长期运行以后性能的变化可能会影响到已验证过的状态，原先验证过的平衡状态可能会发生飘移。
检查是否出现了这种状况或在已验证过的状态发生飘移时，通过再验证来建立新的验证状态是再验证的使命。
再验证的基础是上述一至五所积累的数据和资料，再验证的结果必然是修订有关规程，完善标准、使质量保证落到实处，使企业保持高的GMP管理水平。
一个新厂从设计至投产以至保持正常生产通常需经过这六步循环、老厂的改造亦是如此。
从一个制药企业的六步循环来看，产品的质量是设计和制造出来的，而GMP的实施则是一个动态的过程。
美国的GMP前面有-个字母C，即current（现行的）是对这一动态过程的强调，表示GMP的内容会不断地在新的版本中得到修改和补充。
而验证所起的作用是"变设想为现实"，为质量保证的系统措施提供试验依据，使质量保证落到实处。
显然，如同苯环的6个碳原子的自由电子在它们共轭条件下对苯环的稳定性发挥作用那样，循环的每一步都是不可少的，它们的共同作用才能使质量保证有牢固的基础。
第五节验证的最新发展
让我们以美国为例，来看国外验证发展的现状及其特点。
美国FDA对验证的强调始于1976年，早期强调的重点是对灭菌工序的验证。
但工艺验证的定义迟至1978年6月才出现于FDA公布的《药品工艺检查验收标准》中：
"一个已验证的工艺系指已能证实按项计或所声称的那样运行的工艺。
验证的证据是通过尽可能收集和评估工艺开发阶段的数据，以及以后生产阶段的数据获得的。
验证必须包括工艺确认（材料、设备、系统、建筑及人员的确认），以及重复性生产的批或运行的整个工艺的控制。
"
FDA于1987年5月发布了生产工艺验证总则指南。
从工艺验证的第一个定义及第一个指导性文件的出现至今近10年的时间，工艺验证的发展给人们留下了如下的印象。
一、验证的规范及指南日臻完善
1989年成品药GMP（联邦法规21CFR211）有关的验证规范包括：
21l.110（a）药品批均一性及完整性（uniformityandintegrity）工艺验证；211.113（b）灭菌工序验证及211.165（e）检验方法验证等6个方面。
1990年3月公布的FDA的《无菌药品工艺检查验收提纲》中，所引证的灭菌系统及其控制系统验证方面的验证文件多达12个。
美国指导工艺验证的第一本工具书《制药工艺验证》于1984年出版[2]，1993年出修订版。
该书首版仅有十章284页，包括：
①工艺验证的法规基础；②验证的组织；②无菌产品的验证；④固体制剂的验证；⑥前验证；⑥回顾性验证；⑦生产数据的质量控制图分析；⑧原料药的工艺验证；⑨分析方法验证；⑩验证术语。
《制药工艺验证》1993年修订版在上述的基础上增加了九章。
这新增加的九章包括：
"工艺验证和质量保证"、"无菌和非无菌产品的水系统验证"、"清洁验证"、"设备验证"、"计算机系统验证"、"冻干剂验证"、"气雾剂的验证"及"药品验证的多变量图分析"。
"无菌产品的验证"一章在再版时改为二章"无菌产品灭菌的验证"及"无菌产品的验证"。
二、验证概念的应用呈现双向扩展趋势
上一节已经提到，有关验证法规及指南在10多年内有了很大的发展。
这为药厂执行GMP，开展验证活动创造了良好的条件，使验证活动走上了健康发展的道路。
与此同时，质量管理在验证领域的要求以及验证概念的实际应用出现了双向扩展的趋势。
扩展的-个方向是供货单位，把验证的概念应用到原料供货单位。
经过适当验证以后，药品生产工厂在收料时，可以认可他们的检验结果以替代内控检查。
这一原则也运用到了内包装材料，如玻璃瓶及诸如胶塞、铝盖等密封用品。
扩展的另一个方向是产品开发。
对一个新药而言，FDA在新药申请的有关规定中，赋予开发部设计、优选和审定工艺条件即确认工艺能力的责任。
未经验证的工艺资料不得上：
报。
由于FDA的要求，开发部门在工艺验证中的地位和作用正在上升。
他们必须在工艺验证开始以前，提供试验室小试、中试及放大生产的有关产品及其生产工艺的详细资料。
他们还应当负责指导生产部门完成首批商品性生产规模的工艺验证。
三、工艺验证的目标更加明确
工艺验证的目标是证明工艺的可靠性和重现性，确认工艺能力，即通过试验弄清并确认在什么样的工艺控制条件下可以达到什么样的结果。
在这个意义上，工艺验证的目标是确定工艺的标准。
工艺验证并不以优选工艺控制条件作为它的目标。
这就意味着新品开发阶段的工作要做得很细，不仅小试、中试的资料应当齐全，甚至生规模的工艺条件优选工作也应当在移交生产之前完成。
生产部门在新品投产以前，按照规设定的方案进行工艺验证，确认工艺的重现性和可靠性，完善规程，培训人员，然后开始常规生产。
在一个新品进入商业性生产前的验证阶段时才考虑工艺条件的优选化，那就太迟了。
在美国，如果FDA批准了某个新品的生产工艺，但在该新品的工艺验证阶段又进行优选工艺条件的工作，从而对已经注册的工艺作了原则性修改，那么，从修改后的工艺获得的产品可当作为另一个新品论处，必须办理有关报批手续。
第二章验证方式的分类及概念
第一节名词解释
尽管验证是一个相对新的术语，但它的基本概念事实上已经在制药工业及其它技术领域中长期使用。
由于各个国家GMP发展的不平衡以及制药、食品等不同领域的工程技术人员往往按照他们自己的经验来描述同一概念的事物、并在一段时间内使验证术语的使用发生混乱。
这种状况给初学者以及同行之间的交流带来了很大的不便。
为方便读者理解本书中所采用的一些名词的含义，我们从WHO的GMP，美国CGMP及《制药工艺验证》等材料中收集了一些常见而又易混淆的名词，对它们的含义作了简要的解释。
一、空调净化系统/HVAC
是HeatingVentilationandAirConditioning的评点。
二、挑战性试验/Challengetest
旨在确定某一个工艺过程或一个系统的某一组件，如一个设备、一个设施在设定的苛刻条件下能否确保达到预定的质量要求的试验。
加干热灭菌程序验证过程中，在侍灭菌的玻璃瓶中，人为地加入一定量的内毒素，按设定的程序灭菌，然后检查内毒素的残留量，以检查灭菌程序能否确实达到了设定的要求。
又如，为了验证无菌过滤器的除菌能力，常以每cm2滤膜能否滤除107的缺陷假单孢菌的技术要求来进行过滤试验。
三、最差状况/Worstcase
系指导致工艺及产品失败的几率比正常工艺条件高很多的工艺条件或状态。
四、不合格限/Edge-of-failure
指工艺的一个控制参数的值，工艺运行超过这一值的后果将是工艺失控，产品不合格。
五、验证方案/ValidationProtocol
指为实施验证而制定的-套包括待验证科目（系统、设备或工艺）、目的、范围、标准、步骤、记录、结果、评价及最终结论在内的文件。
六、在线清洗/CIP
Cleaninginplace的译意，指系统或设备在原安装位置不作任何移动条件下的清洗工作。
七、在线灭菌/SIP
Sterilizationinplace的译意，常指系统或设备在原安装位置不作任何移动条件下的蒸汽灭菌。
八、预确认/Prequalification
即设计确认，通常指对待订购设备技术指标适用性的审查及对供应厂商的选定。
九、安装确认/Installationqualification（IQ）
主要指机器设备安装后进行的各种系统检查及技术资料的文件化工作。
十、运行确认/Operationalqualification（OQ）
为证明设备达到设定要求而进行的运行试验。
十一、性能确认/Performancequalification
常指模拟生产试验。
十二、产品验证/Productvalidation
指在特定监控条件下的试生产。
十三、工艺验证/processvalidation
也可译作过程验证、指与加工产品有关的工艺过程的验证。
十四、合格证明/Certification
常指某一机器设备、设施安装后进行的检查和运行或某项工艺的运行达到设计要求而准予合格。
十五、前验证/Prospectivevalidation
系指一项工艺、一个过程、一个系统、一个设备或一种材料在正式投入使用前进行的，按照设定的验证方案进行的验证。
十六、同步验证／Concurrentvalidation
指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据、以证明某项工艺达到预定要求的活动。
十七、回顾性验证／Rebosp06YGvaIida60n
指以历史数据的统计分析为并础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。
十八、再验证／Revalidation
系指一项工艺、一个过程、一个系统、一个设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行的验证。
关键工序往往需要定期进行再验证。
第二节验证的定义及概念
WH01992年版的GMP对验证作了如下的定义：
验证系指"能证实任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的行为"。
美国FDA在1983年3月29日公布的《生产验证总原则草案》中曾把工艺验证定义为：
"一个有文件和记录的方案，它能使一项专门的工艺过程确实始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品"。
从上面的定义可以看出，验证涉及药品生产的各个方面。
它包括了影响药品质量的各种因素。
本书将要讨论的验证的内容除包括制剂和包装主体的各单元作业（如混气、干燥、压片、包衣、充填、配制、灌封、灭菌、贴签等作业）外、还包括介质（如水、压缩空气、氮气）、厂房、设备、规程（如检验方法、清洁规程）、计算机系统及原料药生产等。
因此，本书取名《药品生产验证指南》。
在制定验证方案、实施验证过程中，药厂碰到的-个重要问题是如何确定待验证项目的内容，如何设定待验证参数的范围。
这样也就有必要进-步弄清验证的概念，弄清工艺开发和工艺验证这二者的关系及区别。
工艺开发和工艺验证是产品开发过程中两个不同的工作阶段。
工艺开发是工艺验证的前提，工艺验证则是产品开发的最后一道工序。
二者最终的质量目标是一致的，但它们的阶段目标显然各不相同。
工艺开发是配方和工艺条件的优选试验，而工艺验证则以工艺的可靠性和重现性为目标，即在实际的生产设备和工艺卫生条件下，用试验来证实所设定的工艺路线和控制参数能够确保产品的质量，它通常不包括条件优选试验。
例如，一个灭菌程序，对最终灭菌产品而言，应确保产品达到USP标准Fo＞8的要求，没有什么条件优化问题要加以考虑。
在不同的装载方式条件下，确保灭菌釜冷点达到药典规定的最低灭菌要求则是灭菌釜工艺验证必须实现的目标。
在另一些场合下，如某一系统的在线灭菌或在线清洗，采用什么样的方法和步骤最合适，这类工艺的验证往往也带有"条件优选"的性质。
但其立足点毕竟
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