含羧酸的吡咯缩氨基硫脲的合成表征及溶解性终极.docx
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含羧酸的吡咯缩氨基硫脲的合成表征及溶解性终极
摘要
现代生活中,癌症对人类生命和健康的威胁与日俱增,研发有效的抗癌药物一直备受各界关注。
吡咯以各种形式的衍生物广泛地存在于自然界,在生物体的发育、生长、能量储存和转换,生物体的各种信息传递等生命过程中起着重要的作用。
氨基硫脲作为一种含硫酰肼,是合成抗结核药氨硫脲和磺胺药物的原料,是一个重要的有机合成中间体。
因此,本论文以2,4-二甲基-5-甲酰基-吡咯-3-甲酸和硫代氨基脲、4-甲基氨基硫脲、4-乙基氨基硫脲、4-异丙基氨基硫脲、4-苯基氨基硫脲为原料,合成了一系列含羧酸的吡咯缩氨基硫脲化合物。
此外,我们对目标产物进行溶解性的测试,并通过红外光谱、核磁共振等光谱手段对产物进行了表征,希望能从中筛选治疗癌症的候选药物。
关键词:
缩氨基硫脲、吡咯、羧基、溶解性
Abstract
Inourmodernsociety,thethreatofcancerdiseasetohumanlifeandhealthgrowswithtimeelapsing.Moreattentionshavebeenpaidtodevelopeffectiveanti-cancerdrugs.Variousformsofpyrrolederivativesarewidelyexistedinnatureandplayanimportantroleinanorganism'sdevelopment,growth,energystorageandconversionandbiometricinformationtransmissionofvariouslifeprocesses.Thiosemicarbazide,asulfur-containinghydrazide,istherawmaterialofsynthesizedanti-TBthioureaandsulfadrugsandanimportantintermediatefororganicsynthesis.Therefore,inthispaper,theseriesofpyrrolethiosemicarbazonescompoundscontainingCarboxylgroupweresuccessfullysynthesizedbyreacting2,4-dimethyl-5-formyl-pyrrole-3-carboxylicacidwiththiosemicarbazide,4-methylthiosemicarbazide,4-ethylthiosemicarbazide,4-isopropylthiosemicarbazide,4-phenylthiosemicarbazide.SolubilityofthetargetproductwastestedandthenconfirmedbyIRand1HNMRspectroscopy,wehopetosearchdrugcandidatesforcancertreatment.
Keyword:
thiosemicarbazone,pyrrole,carboxyl,solubility
1、引言
1.1席夫碱及其配合物的研究概括
席夫碱是一类非常重要的配体,其合成相对容易,能灵活地选择各种胺基及带有羰基的不同醛或酮反应得到。
改变连接的取代基,便可开拓出许多从链状到环合,从单齿到多齿,性能迥异,结构多变的席夫碱配体,它们可以和大多数金属离子形成稳定性不一的配合物,如果基团中含有O、S及P等给予电子的原子,势必导致配合物结构的多样性[1-4]。
所以席夫碱在配位化学的发展过程中有着颇为重要的作用。
1.1.1席夫碱的定义
1864年,Schiff首次报到了伯胺与羰基化合物发生的缩合反应,生成具有甲亚胺基的产物,后人将具有R1(R2)C=NR3结构的化合物命名为席夫碱,从结构上看,席夫碱最核心的部分是C=N基团,其杂化轨道上的N原子具有孤对电子,赋予它重要的化学和生物学上的意义[5-8]。
1.1.2席夫碱的分类[9-13]
1]按配体结构分:
单席夫碱、双席夫碱、大环席夫碱。
单席夫碱合成采用单胺类和单羰基化合物的缩合;双席夫碱多采用二胺和羰基化合物反应制备得到;大环席夫碱在合成中经常采用碱土金属阳离子或镧系金属作为模板试剂。
2]按缩合物质不同分:
缩胺类席夫碱、缩酮类席夫碱等。
席夫碱的早期研究为缩胺类,后来发展为缩酮类、缩胺类、缩氨基脲类、胍类、氨基酸类及氨基酸酯类。
近年来,人们不再满足于传统原料缩合而成的席夫碱,而转向于一些其它新型材料合成席夫碱配合物,如酚类、噻吩类、呋喃类、非环多醚类,并对它们的性质,诸如均衡性、稳定性、溶解性等进行了研究。
1.1.3席夫碱的用途
席夫碱类化合物及其金属配合物主要在药学、催化、分析化学、腐蚀以及光致变色领域的重要应用。
在医学领域,席夫碱具有抑菌、杀菌、抗肿瘤、抗病毒的生物活性;在催化领域,席夫碱的钴、镍和钯的配合物已经作为催化剂在使用;在分析化学领域,席夫碱作为良好配体,可以用来鉴别、鉴定金属离子和定量分析金属离子的含量[14];在腐蚀领域,某些芳香族的席夫碱经常作为铜的缓蚀剂[15];在光致变色领域,某些含有特性基团的席夫碱也具有独特的应用[16]。
1.2席夫碱常用的合成方法[17-20]
(一)直接合成法
直接合成法是将醛、胺与稀土盐(过渡金属盐)按一定的物质比,直接混合反应得席夫碱配合物。
此法产率较高,并简便快速。
但容易发生副反应而使得产品中混有杂质,给产品的纯化带来一定的困难,因此很少用该方法。
为了减少副反应的发生可采用分步合成法。
(二)分步合成法
分步合成法是将直接合成法分为两步进行。
第一步先由醛与胺缩合得席夫碱;第二步席夫碱与稀土配合。
用这种方法合成的席夫碱(过渡金属)配合物,产率一般都较高,产品也较纯净,所以目前多采用该方法。
合成氨基酸席夫碱稀土配合物时,多采用分步合成法,即第一步氨基酸与醛缩合得席夫碱,第二步氨基酸席夫碱与稀土离子配合。
(三)模板合成法
60年代初,JAGER等首先用过渡金属离子促进β-酮亚胺与二胺的关环反应,高产率地得到席夫碱大环四胺配合物。
经研究发现,金属离子在这里一方面起了引导成环的作用,另一方面起了稳定生成大环的作用。
NELSON等对二羰基化合物和二胺模板合成大环席夫碱是合成新型大环配合物的主要手段,反应常在金属离子存在下进行,即是模板反应。
通过模板反应合成大环席夫碱稀土配合物的突出优点是产率高、选择性好。
操作简便、反应时间短。
(四)返滴反应法
对于在一般有机溶剂中仅微溶的席夫碱也不便采用分步合成法,1993年姚克敏对于这种类型配离子的配体提出了一种新合成方法,即返滴反应法。
该方法采用先将稀土离子与胺溶液混合,并保持稀土离子过量,然后再滴加稀的醛溶液。
在剧烈搅拌下,少量配体一旦生成立即与已存在的稀土离子形成配合物。
(五)高浓度稀释法
高浓度稀释法是大环合成中应用得合成技术。
运用该法合成席夫碱型大环化合物可尽量减少线性聚合物的生成,而有利于形成更大的环系。
尽管如此,该法产率很低,加之操作上的麻烦,其应用受到了限制。
1.3席夫碱及其配合物的研究及前景
缩氨基硫脲类席夫碱是一类性能优良的分析试剂,且与其他有机显色剂相比,其合成较为简单,应用领域较广,可用于萃取光度法、荧光光度法、流动注射光度法等,操作简便,灵敏度较高,选择性较好,因此在分析科学中的应用十分广泛。
缩氨基硫脲及其配合物在催化剂领域、医药和农药领域、缓蚀剂领域、新材料开发和研制领域、有机合成方面、分析化学方面等都有了很大进展,也越来越受到重视,并得到广泛应用。
在医药学领域,氨基硫脲类Schiff碱化合物具有抑菌、抗病毒、抗肿瘤等生物活性;在光学材料领域,具有特定结构的氨基硫脲类Schiff碱配体及其配合物具有较好的光学性质,如荧光发光,二阶非线性光学等。
从有机显色剂的发展趋势来看,寻找易于制备灵敏度高、选择性好、测定方法简便的新试剂一直是研究的重要方向,因此缩氨基硫脲类化合物作为一类重要的显色剂得到很大发展[21-23]。
但是,以往人们的研究多集中在比较简单的单体合成及其作为螯合剂或显色剂的应用上,对这些显色剂普遍存在的在溶液中稳定性较差、有的化合物分析灵敏度或选择性较低等问题,以及对它们在溶液中性质的研究尚未深入;此外结构与性能的关系等方面研究也较少上述问题限制了该类试剂更广泛的应用,因此值得进一步研究。
开发利用已有的研究成果,应用计算化学方法,从微观上理论研究阴阳离子和缩氨基硫脲之间的相互作用及结构、稳定性,分析、比较、弄清结构与性能的关系,从结构原理上设计合成出性能更为优良的新的缩氨基硫脲类化合物,这将是今后的重要研究方向。
发展这一研究内容,不但对于从分子设计上研究显色剂及其应用有重要指导意义,而且有可能进一步开发和利用该类席夫碱其他方面的性能,如作为催化剂应用于模拟酶、及电化学研究,作为缓蚀剂用于抑制金属的腐蚀,作为生物分子探针或光(热)致变色材料等等方面的潜力。
预计随着这方面研究工作的深入开展,此类试剂不仅在分析科学上会有更加广阔的应用前景,也会促进其在医药、材料等更多领域的应用[24]。
过渡金属和稀土金属配合物是目前的研究重点,其在催化、抗菌、抗癌、电极和荧光等方面具有广泛的应用价值,在生活中具有不可替代性,但目前碱士金属配合物的研究较少。
另外,虽然过渡金属离子的对称希夫碱配合物已取得很大的进展,但是不对称的异双希夫碱研究较少[25-26]。
L一赖氨酸缩水杨醛和糠醛的不对称异双希夫碱及其稀土配合物未见报道,而此类稀土金属配合物在催化及生命科学领域具有潜在应用前景。
另外,对异烟肼形成希夫碱后的研究较少,其在治疗铁超载疾病和抗癌方面的潜在应用意义重大。
席夫碱金属配合物将是一类很有前途的研究物质,在人们生产与生活中将发挥巨大作用。
我们相信并且期望对希夫碱配合物能有进一步的研究,使其在生物及医学等领域能发挥巨大作用。
2、含羧酸的吡咯缩氨基硫脲配合物的合成及表征
2.1含羧酸的吡咯缩氨基硫脲配体的合成
2.1.1实验原料及仪器
表一
试剂名称
纯度
产地
无水乙醇
100%
天津市登科化学试剂有限公司
冰醋酸
100%
天津市登科化学试剂有限公司
浓盐酸
100%
洛阳市化学试剂厂
溴化钾
分析纯(IR)
苏州市博科化学有限公司
硫代氨基脲
99%
苏州市博科化学有限公司
4-甲基氨基硫脲
99%
苏州市博科化学有限公司
4-乙基氨基硫脲
99%
苏州市博科化学有限公司
4-异丙基氨基硫脲
99%
苏州市博科化学有限公司
4-苯基氨基硫脲
99%
苏州市博科化学有限公司
二甲亚砜
99%
苏州市博科化学有限公司
四氢呋喃
99%
国药集团化学试剂有限公司
石油醚
99%
天津市科密欧化学试剂有限公司
乙酸乙酯
——
洛阳市化学试剂厂
甲醇
——
洛阳市化学试剂厂
氯仿
100%
洛阳市化学试剂厂
丙酮
100%
洛阳市化学试剂厂
N,N-二甲基甲酰胺
99%
苏州市博科化学有限公司
2,4-二甲基-5-甲酰基-吡咯-3-甲酸乙酯苏州市博科化学有限公司
表二
仪器名称
型号
生产厂家
恒温磁力搅拌器
81-2型
上海斯乐仪器有限公司
恒温水浴锅
B-260
上海亚荣生化仪器厂
玻璃仪器气流烘干器
——
郑州科工贸有限公司
旋转蒸发器
RE52CS-1型
上海亚荣生化仪器厂
电子天平
——
赛多利斯科学仪器有限公司
循环水式多用真空泵
SHB-ⅢT型
郑州长城科工贸有限公司
显微熔点仪
X-4型
上海精密科学仪器有限公司
薄层色谱成像仪
YOKO-ZS型
武汉药科新技术开发有限公司
搅拌数显恒温电热套
SHT型
山东卷成化路电热仪器有限公司
多头磁力加热搅拌器
HJ-6型
江苏省金坛市荣华仪器制造有限公司
1H核磁共振仪
——
——
红外光谱仪
VERTEX70
——
2.1.2合成路线的设计
反应机理:
醛、酮和氨的衍生物反应通式
合成路线:
2.1.3实验部分
1)2,4-二甲基-5-甲酰基-吡咯-3-甲酸的合成
称量3g2,4-二甲基-5-甲酰基-吡咯-3-甲酸乙酯化合物(A)放入150mL圆底烧瓶中,称量2.15氢氧化钾溶于100mL水中(B),将B溶液加入A中,保持90℃温度,在恒温磁力搅拌器上冷凝回流2小时,待反应完全,将溶液热过滤,滤去杂质。
然后,在冰水浴的条件下,用稀释过的浓盐酸进行pH值调节,将其pH值调节至4左右,抽滤,水洗,烘干得到目标产物(附图1)。
2)含羧酸的吡咯缩氨基硫脲配体的合成
分别称量五组等物质的量的2,4-二甲基-5-甲酰基-吡咯-3-甲酸和氨基硫脲的衍生物,放入50mL的圆底烧瓶中,加入等体积的无水乙醇(10mL)和水(10mL),保持80℃的温度,冷凝回流5-6小时,待反应完全后,抽滤,水洗,烘干得到目标产物。
a)0.2026g2,4-二甲基-5-甲酰基-吡咯-3-甲酸(M=167g/mol)和0.1104g硫代氨基脲(M=91g/mol),目标产物为配体HL1。
b)0.4755g2,4-二甲基-5-甲酰基-吡咯-3-甲酸和0.2990g4-甲基氨基硫脲(M=167g/mol),目标产物为配体HL2。
c)0.2663g2,4-二甲基-5-甲酰基-吡咯-3-甲酸和0.1897g4-乙基氨基硫脲(M=119g/mol),目标产物为配体HL3。
d)0.2167g2,4-二甲基-5-甲酰基-吡咯-3-甲酸和0.1726g4-异丙基氨基硫脲(M=133g/mol),目标产物为配体HL4。
e)0.1889g2,4-二甲基-5-甲酰基-吡咯-3-甲酸和0.1889g4-苯基氨基硫脲(M=167g/mol),目标产物为配体HL5。
实验过程现象:
当等物质的量的两种反应原料加到无水乙醇与水等体积的混合溶液中,出反应时溶解不完全,随着回流的进行,a-e反应混合溶液开始澄清,反应溶液呈浅黄色,当反应完全时,溶液中有浅黄色沉淀生产,该沉淀为目标产物。
实验过程中,在检验反应是否完全进行的手段:
用薄层色谱将原料与产物进行塔板极性测试实验;检验产物的纯度:
用薄层色谱仪进行极性测试及显微熔点仪(无校正)对产物进行熔程测试;产物的热过滤:
根据产物的性质选择不同的热过滤方式,如玻璃漏斗和滤纸进行过滤(产物不易析出)玻璃漏斗和棉花进行过滤(产物较易析出)循环水式多用真空泵进行抽滤(产物极易析出);当产物不纯净时需要进行重结晶:
应该选择合适的溶剂进行重结晶实验(在该溶剂中,较低温度时其溶解度很小,在较高温度时其完全溶解)。
对于一个设计实验的进行:
应当先进行小样测试,再进行放大量实验。
2.2含羧酸的吡咯缩氨基硫脲配体的表征
2.2.1实验仪器介绍:
红外光谱仪:
引起分子振动能级跃迁的光谱称振动光谱,振动能级跃迁的同时伴有转动能级的跃迁。
红外吸收光谱是分子的振动-转动光谱。
一定波长的红外光照射被研究物质的分子,若辐射能等于振动基态的能级与第一振动激发态的能级之间的能量差时,则分子可吸收能,由振动基态跃迁到第一振动激发态;分子吸收红外光后,引起辐射光强度的改变,由此可记录红外吸收光谱。
组成分子的各种基团都有自己特定的红外特征吸收峰。
不同化合物中,同一种官能团的吸收振动总是出现在一个窄的波数范围内,但它不是出现在一个固定波数上,具体出现在哪一波数,与基团在分子中所处的环境有关。
红外光谱对样品的适用性相当广泛,固态、液态或气态样品都能应用,无机、有机、高分子化合物都可检测。
红外光谱在高聚物的构型、构象、力学性质的研究以及物理、天文、气象、遥感、生物、医学等领域也有广泛的应用
核磁共振光谱仪:
核磁共振研究的对象是具有磁矩的原子核。
原子核是由质子和中子组成的带正电荷的粒子,其自旋运动将产生磁矩。
但并非所有同位素的原子核都具有自旋运动,只有存在自旋运动的原子核才具有磁矩。
原子核的自旋运动与自旋量子数I相关。
量子力学和实验均已证明,I与原子核的质量数(A)、核电荷数(Z)有关。
核磁共振分析能够提供三种结构信息:
化学位移、偶合常数和各种核的信号强度比。
通过分析这些信息,可以了解特定原子个数、化学环境、邻接基团的种类,甚至连分子骨架及分子的空间构型也可以研究确定,所以NMR在化学、生物学、医学和材料科学等领域的应用日趋广泛。
并涌现了较多的新技术、新进展。
2.2.1配体的表征
HL1:
淡黄色粉末。
产率:
72%。
熔点>300℃。
1HNMR(DMSO,400MHZ)δ:
11.79(H,s,COOH);11.24(H,s,NH-C=S);11.23(H,s,PyrroleH);8.16-7.89(2H,d,NH2);7.92(H,s,CH=N);2.43-2.18(6H,t,Pyrrole-CH3)。
IR(KBr,cm-1):
ν(N=CH)3167;ν(-OH)3456;ν(-NH2)3310;ν(-C=O)1664;ν(PyrroleNH)1533;ν(-NH-C=S)1596;ν(-CH3)1336(IR附图2,1HNMR附图7)。
HL2:
淡黄色粉末。
产率:
74%。
熔点>300℃。
1HNMR(DMSO,400MHZ)δ:
11.77(H,s,COOH);11.25(H,s,-NH-C=S);11.19(H,s,PyrroleH);8.32-8.31(H,d,-NH-CH3);7.88(H,s,CH=N);2.46-2.13(6H,m,CH3)。
IR(KBr,cm-1):
ν(-N=CH)3177;ν(-C=O)1659;ν(-OH)3426;ν(-NH-C=S)1562;ν(-NH-CH3)1617;ν(Pyrrole-NH)1549;ν(-CH3)1249(IR附图3,1HNMR附图8)。
HL3:
淡黄色粉末。
产率:
72%。
熔点>300℃。
1HNMR(DMSO,400MHZ)δ:
11.77(H,s,COOH);11.19(H,s,NH-C=S);11.18(H,s,PyrroleH);8.31-8.28(H,t,NH-C2H5);7.90(H,s,CH=N);3.58-3.55(2H,t,-CH2);2.46-2.42(6H,m,Pyrrole-CH3);1.14-1.10(3H,t,-CH3)。
IR(KBr,cm-1):
ν(-N=CH)3162;ν(-C=O)1657;ν(-OH)3448;ν(-NH-C=S)1557;ν(-NH-C2H5)1657;ν(Pyrrole-NH)1547;ν(-CH3)1261(IR附图4,1HNMR附图9)。
HL4:
淡黄色粉末。
产率:
73%。
熔点>300℃。
1HNMR(DMSO,400MHZ)δ:
11.78(H,s,COOH);11.25(H,s,NH-C=S);11.13(H,s,PyrroleH);7.93(H,s,CH=N);7.75-7.73(H,d,NH-CH);4.49-4.41(H,m,CH);2.46-2.14(6H,m,PyrroleCH3);1.20-1.18(6H,d,CH3)。
IR(KBr,cm-1):
ν(-N=CH)3185;ν(-C=O)1658;ν(-OH)3459;ν(-NH-C=S)1570;ν(Pyrrole-NH)1543;ν(-NH-CH)1620;ν(CH3)1273(IR附图5,1HNMR附图10)。
HL5:
淡黄色粉末。
产率:
75%。
熔点>300℃。
1HNMR(DMSO,400MHZ)δ:
11.80(H,s,COOH);11.61(H,s,NH-C=S);11.37(H,s,PyrroleH);8.01(H,s,CH=N);7.55-7.16(5H,m,-C6H5);2.46-2.17(6H,q,PyrroleCH3)。
IR(KBr,cm-1):
ν(-N=CH)3179;ν(-C=O)1672;ν(-OH)3436;ν(-NH-C=S)1626;ν(Pyrrole-NH)1521;ν(-NH-C5H6)1573;ν(-C6H5)1443(IR附图6,1HNMR附图11)。
溶解性测试:
将配体HL1分别溶解在甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等溶液中,发现在二甲亚砜配体HL1能够全部溶解,溶液呈浅黄色,在其他溶剂中不能完全溶解(HL2、HL3、HL4、HL5配体的溶解性测试与配体HL1类同,并且结论相同)。
3、含羧酸的吡咯缩氨基硫脲配合物的合成
取1mmol配体HL1溶于一定量的甲醇和四氢呋喃的混合溶液中,再向其中加入0.5mmol的醋酸铜,用玻璃棒轻微搅拌使其溶解,过滤除去不溶物质,封上保鲜膜,与常温下静置(HL2、HL3、HL4、HL5的配合物的培养的方法同配体HL1的操作类同)。
通过该实验操作,配体与金属盐进行了很好的配位反应。
溶液颜色有明显的变化,但单晶培养不易。
4、结论及展望
通过实验,可以看出含羧酸的吡咯缩氨基硫脲类的席夫碱容易制备,反应条件简单易操作,产率较高,产物纯度较高,副反应较少,同时该反应条件较易,在实验室中容易操作。
含羧酸的吡咯缩氨基硫脲类席夫碱与二价铜盐有很好的配位能力,配位反应极快,但单晶不易培养,其溶解性不好,所以需要进一步探索,增加其溶解性,并培养出配合物的单晶。
通过单晶的表征,了解其结构,进一步探索其性质,进行抗肿瘤测试实验。
目前用来进行抑菌抗癌活性试验大多是悬浊液,不利于它们在临床上的推广和应用而且该类化合物还具有毒性高、水溶性低的缺点。
因此寻找一种既能保持或提高活性,同时还能使配合物毒性降低而且又有较好的水溶性的方法,是这一研究领域的当务之急。
除了在催化、分析、材料等领域的广泛应用,未来席夫碱及其金属配合物会在医药方面有广阔的应用前景。
其作用机制可能包括:
配体本身显示生物活性,金属基团可以改善配合物在靶细胞、靶器官的分布,提高其生物利用度;金属离子本身显示活性,配合物可以有效地增加化合物通过细胞膜的几率;合成的配合物产生配体或金属本身不具有的新机制,例如它们可与细胞中的重要大分子物质(如核酸、蛋白质等)相互作用,从而表现出更强的或新的生物活性。
尽管化学工作者对席夫碱及其金属配合物有了大量的研究工作,但是有关其生物活性产生的机制还是没有明确的原因。
所以,随着科学的发展和对其研究的不断深入,席夫碱及其金属配合物的应用会越来越受到人们的重视,席夫碱及其金属配合物将会在医药行业及人们的日常生活中得到更好的应用。
致谢:
在这四年的学习生活中,我得到了很多师长和同学的关心与帮助。
在此,首先感谢我的毕业设计指导老师吴伟娜老师,在我的学业中,她给了我很大的帮助,在毕业设计这段时间,她不但为我提供了很多参考文献,而且当我在实验中遇到挫败时,她会耐心地为我分析和解决问题。
在论文完成的过程中,她还不厌其烦地为我