多囊卵巢综合征研究进展.ppt

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多囊卵巢综合征研究进展,前言,PCOS是一种由于内分泌紊乱所导致的生育年龄妇女中以雄性激素合成增多、排卵异常为特点的临床疾病1935年由Stein和Leventhalin所描述并命名为Stein-Leventhal综合征至此，多囊卵巢和多毛、闭经相关联多年来生殖功能异常一直被认为是PCOS的重要临床特征和主要病理基础以往发病机理的研究主要集中在性腺轴和卵巢局部,PrevalenceofPCOSinVariousPopulationsofWomen,0,15,30,45,60,75,90,Reproductive-age（4%to12%）,Primarygeneralizedepilepsy,Carbamazepine-treatedepilepsy（10%）,Untreatedepilepsy（10.5）,Valproate-treatedepilepsy（11.1%）,Idiopathicgeneralizedepilepsy,Unilateraltemporolimbicepilepsy,Withamenorrhea（37%）*,Witholigomenorrhea（90%）*,PrevalenceofPCOS,%,*Frankss.NEnglJMed.1995;333:

853-861.HerzogAG,etal.Epilepsia.2001;42:

311-315.DuncanS.Epilepsia.2001;42（suppl3）:

60-65.DunaifA,etal.AnnuRevMed.2001;52:

401-419.,前言,多囊卵巢综合征（polycysticovarysyndrome,PCOS）常见于育龄期妇女,发生率约为510%PCOS不仅和高雄激素血症有关，而且胰岛素抵抗、高胰岛素血症也是PCOS的主要特征50%的PCOS患者肥胖，60%的PCOS患者存在胰岛素抵抗发病率无种族差异性,但在PCOS的临床表现以及肥胖,胰岛素抵抗和2型糖尿病的发病频率上有显著的种族异质性,前言,有关对PCOS患者的研究发现,日本妇女肥胖和多毛的发生率低于美国和意大利妇女，相应地高雄激素血症和胰岛素抵抗的频率也低PCOS可以增加女性不孕,2型糖尿病,血脂异常,心血管疾病和子宫内膜癌的危险性,在40岁的子宫内膜癌患者中,1925%合并PCOS与对照组相比，PCOS患者中卵巢上皮癌增加2.5倍。

这种相关性在未使用口服避孕药妇女中更显著目前认为PCOS是神经,内分泌及代谢系统和卵巢局部调控失衡而出现的疾病,PCOS的临床表现,临床表现多样化，典型的表现为:

卵巢多囊性改变,高雄激素血症和黄体生成素（LH）/促卵泡激素（FSH）比值增高，不同程度的月经异常（稀发、量少、闭经、功能失调性子宫出血）、不排卵、不孕、复发性流产、多毛、痤疮、秃顶、肥胖等.,FrequencyofSignsandSymptoms,Hirsuitism60-90%Oligomenorrhea50-90%Infertility55-75%PolycysticovariesonUS50-75%Obesity40-60%Amenorrhea25-50%Acne25%Dysfunctionaluterinebleeding30%Normalmenstrualpattern22%Virilization0-28%SouthernMedicalJournal;Feb2001;vol94,no2,PCOS的临床表现,多毛症及痤疮皮肤毛囊皮脂腺单位（PSU）的发育依赖于雄激素雄激素刺激性毛区（乳晕周、腹中线、唇周、腮部、躯体及四肢）出现终期毛囊，产生终期毛，其特点为毛长而黑硬。

与体表毫毛过多有别，后者细、软、无色而短雄激素刺激皮脂腺囊产生痤疮（毛囊皮脂腺慢性炎症），反复出现或为持续性，PSU的成熟发育既与雄激素水平有关，又决定于PSU雄激素受体对雄激素的敏感性,PCOS的临床表现,多毛的评价相对带有主观性只有极少数的医生在临床工作中使用标准化的评分体系在内分泌功能得以评价以前多毛已经得到治疗在东亚地区高雄激素血症妇女或青春期女性，多毛的发生频率相对较少FerrimanGallway毛发评价标准:

记录上唇、下颏、胸、背上部、背下部、上腹部、下腹部、臀、大腿9个部位毛发特征，并对每一部位作1-4级评分，总分大于6提示体毛生长异常，大于8分即可诊断。

PCOS的临床表现,月经失调PCOS患者可呈闭经、少经、经期不规则且无排卵的周期，呈严重月经失调现象。

肥胖妇女在体重减轻后月经可恢复正常。

偶有排卵或黄体功能不足，虽有妊娠可能，但容易发生流产。

肥胖及黑棘皮征围青春期PCOS多伴有肥胖,始自学龄期,青春期加重。

黑棘皮以分布于颈、腋、腹股沟部位为显著，早期呈淡棕色毛绒样感觉，是局部皮肤角质化及色素沉着之故,PCOS的实验室检查,血雄激素水平升高包括脱氢表雄酮（DHEA）、脱氢表雄酮硫化物（DHEA-S）雄烯二酮（A2）或T单凭一次性血T化验正常不能排除高雄激素血症1.游离T比例增多血循环中性激素结合球蛋白SHBG降低,总血T不升高,仍可导致雄性化2.T有时呈周期性分泌PCOS雄激素水平升高并非源自肾上腺,而主要来自卵巢A2和/或T的合成增多,肾上腺DHEA常无上升,PCOS的实验室检查,血LH水平升高常伴血LH及LH/FSH比值升高（可23:

1）经促黄体素释放激素（LHRH）激发后LH应答增强高胰岛素血症和胰岛素抵抗多囊卵巢,PCOS患者B超显示卵巢容积增大（1.53倍）,卵巢基质增厚,至少有810个卵泡直径在28mm,于包囊下呈串珠状排列,病理,双侧卵巢增大，包膜下有大量的大小不等的小囊泡早期卵泡呈多囊性变化中期囊性卵泡出现硬化晚期卵巢中囊性卵泡萎缩，间质纤维化，卵巢缩小变硬子宫内膜表现多样化，增生期内膜、子宫内膜增生过长、或为腺瘤状甚至内膜癌,PCOS的诊断,满足下列三条中的两条方可诊断PCOS：

排卵异常（不规律排卵或无排卵）高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症每侧增大的卵巢各含有个囊状卵泡（每侧卵巢各有直径在2-9mm，数量在12个以上的囊状卵泡，和/或卵巢容量大于10ml）同时排除下列疾患诸如:

先天性肾上腺增生,高泌乳素血症或柯兴综合征及卵巢/肾上腺分泌雄激素肿瘤,PCOS的诊断,月经周期规则的妇女可于卵泡期早期（经期3-5天）行B超检查。

闭经和/或月经稀少的妇女可以在其他时间或黄体酮诱导撤药性出血后的3-5天行B超检查卵巢容量的计算=（0.5xlengthxwidthxthickness）阴道B超卵巢的间质面积（SA）、总面积（TA）和SA/TA比值，与血清LH、LH/FSH呈显著相关，尤其是与LH/FSH比值的相关性最明显。

因此，阴道超声测量卵巢三维切面的径线，尤其是SA、TA或SA/TA比值，对PCOS的诊断具有非常重要的意义，是PCOS的又一形态学特征。

PCOS的诊断,目前认为月经周期规则，伴有高雄性激素血症和/或具有多囊卵巢的妇女也可能是此综合征的一个部分。

也有一部分多囊卵巢综合征的患者可以存在多囊卵巢，但临床没有雄性激素过度分泌的证据，而有排卵异常。

卵巢功能正常和无高雄激素血症的多囊卵巢不应考虑的诊断。

PCOoccurinabout17%to22%ofthegeneralfemalepopulationFewwomenwithPCOhavefullydevelopedPCOSAsmanyas25%ofwomenwitharadiographicfindingofPCOhavenoendocrineormenstrualirregularitiesAnisolatedfindingofPCOmaybeanormalvariationanddoesnotnecessarilyimplyalteredfertility,ErnstCL,etal.JClinPsychiatry.2002;63:

（suppl4）:

42-55.GentonP,etal.Epilepsia.2001;42:

295-304.,多囊卵巢,PCOS的家系分析和核型分析,由于临床表现的异质性以及目前尚无明确的诊断标准，因此判断此征的遗传方式非常困难（一般为常染色体显性遗传）多个微效基因与环境因素共同作用女性以多囊卵巢（PCO）,男性PCOS以早秃为表型,其一级女性亲属受累率为51%大部分PCOS为46XX,也有45XO嵌合型,PCOS的候选基因,与高雄激素相关基因胆固醇侧链裂解酶（CYP11）基因：

雄激素合成关键酶PCOS的主要遗传易感位点之一，CYP11基因微卫星多态性与PCOS的关系研究发现，女性PCOS216等位基因比PCOS216基因型（至少1个拷贝）血清T水平更高17羟化酶和17、20裂解酶（CYP17）基因：

雄激素合成限速酶芳香化酶（CYP19）基因、21羟化酶（CYP21）基因SHBG基因（近年来发现SHBG基因启动子区转录活性与该区（TAAAA）n重复序列长度有关,PCOS患者较正常对照有更长的重复序列（8）和更低的血清SHBG水平）CYP112（醛固酮合成酶）基因,PCOS的候选基因,GenesinvolvedinsecretionandactionofinsulininsulinreceptorinsulingeneVNTRinsulinreceptorsubstrate1insulin-likegrowthfactor-1insulin-likegrowthfactor-1receptorinsulin-likegrowthfactorbindingprotein1+3PPAR,胰岛素基因,卵巢组织上存在胰岛素受体，胰岛素刺激颗粒细胞分泌孕酮使黄素化并诱导LH受体合成，同时改变肾上腺细胞对ACTH的敏感性。

胰岛素基因5端有呈双峰分布的可变数目串联重复（VNTR）小卫星，I类等位基因缩短，III类等位基因延长。

III类等位基因纯合子是导致无排卵型PCOS的遗传素质.,PCOS的候选基因,OthergenesAndrogenreceptorAR基因1号外显子区存在（CAG）n多态性重复序列，编码多聚谷氨酸；功能试验已证实该重复序列长度与雄激素受体转录活性反相关。

MifsudA发现不孕的PCOS妇女中，低于正常睾酮水平的患者，其（CAG）n长度较高睾酮患者短，从而解释了低或正常水平的血清睾酮所引起的高雄激素表型，提出（CAG）n相关的内源性雄激素活性增加可能是PCOS发病机制之一leptinleptinreceptorFSHreceptorLH-subunit/LHreceptor,Follistatin,TheoriesofPCOSDevelopment,PCOSmaybecausedbyinteractionsbetweenGeneticfactors（eg,autosomaldominanttransmission）Endocrinefactors（eg,increasedLH/FSHratio,increasedinsulinandandrogenconcentrations）Metabolicfactors（eg,increasedinsulinresistance,decreasedSHBG）Neurologicfactors（eg,epilepticdischarges）Environmentalfactors（eg,anabolicsteroids）,HerzogAG,etal.Epilepsia.2001;42:

311-315.DuncanS.Epilepsia.2001;42（suppl3）:

60-65.ErnstCL,etal.JClinPsychiatry.2002;63（suppl4）:

42-55.,PCOS的病因和发病机制,下丘脑垂体功能障碍PCOS患者LH值高，FSH值正常或偏低，故LH/FSH比值大于2-3，LH对合成的促黄体生成激素释放激素（LHRH）的反应增加PCOS患者下丘脑释放GnRH的频率和振幅异常可能导致垂体释放LH增加，刺激卵泡膜细胞的雄激素合成限速酶即细胞色素P45017羟化酶的活性，致使雄激素合成增多LH水平升高可能与少儿时期肾上腺皮质功能亢进生成弱雄激素过多，经外周组织芳香化酶转化成过多的雌激素（雌酮E1）持续干扰下丘脑垂体功能，引起LH与卵巢雄激素分泌过多。

PCOS的病因和发病机制,肾上腺皮质功能异常50的PCOS患者肾上腺分泌雄激素升高，与肾上腺网状带增生或P450c17羟化酶活性增强有关。

雄激素在卵巢可使基质增生并加速卵泡闭锁，导致卵巢的多囊状态在肝脏能抑制SHBG的合成，致使游离雄激素水平升高，使T和A2在外周分别向DHT和雌酮的转化增多，增多的DHT导致女性痤疮和（或）多毛。

而雌酮的增多，使雌酮/雌二醇的比率增大，导致无周期性高雌环境。

PCOS的病因和发病机制,高胰岛素血症和胰岛素抵抗胰岛素可通过其垂体附近的受体促LH释放，增强卵巢卵泡膜细胞17羟化酶作用，致使雄激素合成增多。

胰岛素及IGF-1促进LH刺激卵泡膜细胞雄激素的合成，同时抑制肝脏合成SHBG，使游离T升高。

胰岛素通过胰岛素受体直接作用于卵巢的卵泡膜细胞加速细胞内孕酮转化为17羟孕酮及后者进一步转化为A2及T的过程。

INS/IGF系统可刺激P450c17mRNA在卵巢和肾上腺的表达和活性，促进雄激素的合成。

PCOS的病因和发病机制,卵巢局部自分泌旁分泌调控机制异常有学者认为PCOS患者卵泡内存在某些物质，如表皮生长因子、转化生长因子及抑制素等，抑制了颗粒细胞对FSH的敏感性，提高了自身FSH阈值，阻碍了优势卵泡的选择和进一步发育。

遗传因素有研究者认为PCOS是遗传性疾病，可能是伴性显性遗传。

高泌乳素PCOS中有20-30%患者伴有高泌乳素血症。

研究者认为PRL能刺激肾上腺皮质细胞分泌雄激素。

胰岛素抵抗与PCOS,PCOS的胰岛素抵抗,IR及高胰岛素血症是PCOS患者糖代谢异常的基本特征，其中肥胖患者高胰岛素血症发生率约75%，而非肥胖患者也达30%以上PCOS的肥胖患者占50%75%，使PCOS患者的糖耐量低减总发生率达20%40%,PCOS患者IR的临床特点,

（1）肥胖及不肥胖患者与其年龄及体重匹配的对照组比较均有IR及高胰岛素血症，但肥胖因素明显加剧IR

（2）不同种族患者的临床表现存在差异，但IR却是共同特点（3）患者生殖功能障碍的程度不同，IR程度不同。

月经稀发及无排卵患者IR严重于部分月经正常及有排卵患者；肥胖患者的IR重于非肥胖患者，生殖功能障碍也重于非肥胖患者,PCOS的胰岛素抵抗,（4）青春期患者常先表现为IR及高胰岛素血症，后表现有雄激素过多及无排卵等生殖功能障碍，即IR与生殖功能障碍在时间上存在先后次序。

近20年来，大量研究证实PCOS的IR为中等程度IR，胰岛素介导葡萄糖摄取的效能下降35%40%,IR的发生机制,PCOS患者IR机理十分复杂，可能涉及胰岛素调节葡萄糖合成、运输、利用、贮存及降解等代谢过程的多个器官，如胰腺、肝脏、肌肉及脂肪等。

目前认为PCOSIR的主要原因是胰岛素受体后信号传导障碍,胰岛细胞功能失调,主要表现在空腹胰岛素浓度及葡萄糖耐量后胰岛素反应浓度均明显高于相应的对照组。

在与NGT伴胰岛素抵抗的妇女比较静脉葡萄糖耐量试验后发现，急性胰岛素分泌反应（AIRg）明显低于相应正常妇女，即PCOS患者糖耐量后的高胰岛素血症水平并未达到外周胰岛素抵抗引起代偿性增加的应有高度，其细胞产生胰岛素反应也迟钝。

外周组织IR,胰岛素受体丝氨酸磷酸化增加而酪氨酸磷酸化下降，是PCOS外周组织IR的主要特征胰岛素与IGF1的受体有同源性,高浓度的胰岛素可占有IGF1受体,作用于卵泡膜细胞,产生IGF1相应的效应,促进雄烯二酮和睾酮合成垂体邻进部位有胰岛素受体,或者同时存在的高IGF-1血症可促进LH刺激的卵泡膜细胞增生,导致雄激素过多和卵泡过早闭锁,研究对象,232例PCOS患者,74例,158例,正常体重健康志愿者,亚太地区肥胖标准BMI25kg/m2,44例,三组间一般临床特征比较,注：

与Control/NW组比较，*P0.05，与PCOS/NW比较，#P0.05,结果,三组间临床生化资料比较,注：

与Control/NW组比较，*P0.05，与PCOS/NW比较，#P0.05,结果,三组间性激素水平比较,注：

与Control/NW组比较，*P0.05，与PCOS/NW比较，#P0.05,结果,三组间静脉糖耐量资料比较,注：

与Control/NW组比较，*P0.05，与PCOS/NW比较，#P0.05,结果,IR对PCOS患者代谢异常的影响,

（1）高胰岛素血症及糖耐量低减患者的耐糖量低减发生率为一般生育期妇女的4倍，肥胖加剧了患者的糖代谢异常。

PCOS患者高胰岛素血症是IR状态下机体对血糖调节的代偿阶段，而肥胖使该阶段缩短，使PCOS患者的糖尿病发生率升高达正常人群的7倍，其发病时间也提前近30年,Prevalenceoftype2diabetesandimpairedglucosetolerance（IGT）in245PCOS（Legroetal.JClinEndocrinolMetab,1999,84:

165-169）,WHO1985,Impairedglucosetoleranceandtype2diabetesinwomenwiththePCOS:

predictivefactorsandhormonal,metabolicandclinicalcorrelates,121PCOSwomenAge:

14-40years,WHO1999,IR对PCOS患者代谢异常的影响,

（2）.血脂异常主要表现为外周血中甘油三酯及低密度脂蛋白胆固醇水平上升，高密度脂蛋白水平下降。

载脂蛋白A-1及脂蛋白（a）也有异常。

肥胖使血脂异常更加明显。

IR对PCOS患者代谢异常的影响,（3）.心血管系统异常1.收缩压升高，主要见于肥胖患者，与高胰岛素血症水平呈正相关；2.动脉管壁的粥样斑块形成，与高胰岛素血症直接有关；3.血纤溶酶原激活抑制因子-1浓度升高，此为冠心病（CHD）发生的独立危险因子；4.主动脉瓣区血流速度下降。

EvidenceforanassociationbetweenPCOSpatientsandprematurecarotidatherosclerosis（intima-mediathicknessvs.age）,ArteriosclerThrombVascBiol20:

2414-2421;2000,IR对PCOS患者代谢异常的影响,PCOS患者以上心血管系统改变与正常绝经后妇女的心血管系统改变类似从循环角度而言，生育年龄的PCOS患者已提前衰老。

正常绝经后妇女的心血管系统改变与雌激素缺乏有关。

长期的随访研究发现，PCOS患者的糖尿病及高血压病发生率有升高，但CHD发生率未上升，这与PCOS患者过多雌激素的保护作用有关IR状态下，PCOS患者表现的上述代谢异常，实际反映了胰岛素调节机体血糖、蛋白质及脂肪功能由代偿逐渐变成失代偿的过程,Age-relatedchangesinthePCOSphenotype,ReproductiveabnormalitiesClinicalhyperandrogenism,Metabolicabnormalities,AdolescenceAdultfertileageMenopausePostmenopause,PCOSandPregnancy,WomenwithPCOShavegreaterriskofdevelopinggestationaldiabetes:

theriskisbelievedtobegreaterinobesewomenwithPCOSwhorequiredovulationinductioninordertoconceiveWomenwhohavebeendiagnosedinpregnancywithgestationaldiabeteshavebeenfoundtohaveahigherprevalenceofPCOSonsubsequentscreeningThisassociationismorecommoninwomenwithraisedbodymassindex,PCOSandpregnancy,TheriskofpregnancyinducedhypertensionamongpatientswithPCOSwasshowntobeincreasedinsomestudies,however,otherstudiesshowednorelationbetweenPCOSanddevelopmentofhypertensionduringpregnancyStudiesonassociationbetweenPCOSandincreasedrateofabortionandrecurrentabortioncouldnotdemonstrateanysignificantrelationshipwithPCOS,PCOS的治疗,心理治疗生活方式的干预抗雄激素治疗降低胰岛素抵抗药物调节排卵治疗辅助生育技术手术治疗合并症和并发症的防治,PCOS患者IR的治疗,PCOS的近期治疗目的是治疗代谢综合征、改善生殖功能；远期目的是防治代谢并发症，治疗手段是改善IR、降低代偿性高胰岛素血症。

PCOS患者IR的治疗,1.节食、运动及减肥这是治疗PCOS患者IR的基本措施患者体重下降7%15%，即可降低T水平，改善IR并使糖耐量低减好转，部分患者可恢复自发月经，甚至有30患者排卵受孕。

部分节食困难的患者可考虑食欲抑制剂。

减肥：

最安全、最经济的治疗方法,很多小样本研究显示体重减少1020就可以改善PCOS的所有症状：

痤疮、多毛、月经紊乱；胰岛素水平降低、胰岛素抵抗也有所减轻。

还可以改善代谢综合征的其他问题：

血脂紊乱、高血压。

减肥：

最安全、最经济的治疗方法,低热量饮食（10001200kcal/d）或改变膳食结构（增加纤维素含量，低碳水化合物）。

相同热量的低蛋白与高蛋白饮食相比，对于减轻体重、改善胰岛素抵抗、降低CHOL、TG、LDL的程度无区别；低蛋白饮食可使HDL轻度降低。

进食速度过快可以导致胰岛素分泌增加和胰岛素抵抗。

运动,除了减轻体重外，还可以增加葡萄糖的利用，使肌肉对胰岛素的敏感性增加。

有报道在18例肥胖的PCOS中，9例主要通过运动就可以使胰岛素敏感性增加、游离睾酮水平下降、诱发排卵。

PCOS患者IR的治疗,二甲双胍的作用机理：

抑制小肠吸收葡萄糖，降低HGP合成增加肌肉等外周组织对胰岛素敏感性增加外周组织对葡萄糖非氧化代谢（包括糖原储存以及转化为乳酸和TG），抑制脂肪细胞释放FFA增加小鼠脂肪细胞GLUT4的表达和活性对胰腺B细胞分泌胰岛素无直接影响,Metformin,PCOS,Ovulation,Nestler,etal.1998FirstR,P-CtrialofmetformininPCOS61obesePCOrandomizedtometorp