惰性NHL研究进展.ppt

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NHL发病率,SEERNHLincidencebyage,19751977and19982000（male,allraces）,Ageatdiagnosis（years）,0,20,40,60,80,100,120,140,5,59,1014,1519,2024,2529,3034,3539,4044,4549,5054,5559,6064,6569,7074,7579,8084,85,1998200019751977,No.per100,000,RiesLAG,etal.（eds）.SEERCancerStatisticsReview,2003.NCIWebsite.,NHL分类,分类依据,时间及分类名称,形态学,1942Gall&Mallory,形态学/淋巴细胞生长模式,1956Rappaport,细胞株及分化,1970sKiel,细胞来源,1982WorkingFormulation,形态学免疫表型遗传学特性临床特性,1994REAL/WHO,阶段性回顾与更新,将来,NHL的工作分类与WHO分类,工作分类低度恶性A小淋巴细胞性B滤泡型小裂细胞为主性C滤泡型小裂细胞和大细胞混合性中度恶性D滤泡型大细胞为主性E弥漫型小裂细胞性F弥漫型小和大细胞混合性G弥漫型大细胞性高度恶性H免疫母细胞性I淋巴母细胞性J小无裂细胞性,小淋巴细胞性+浆细胞样,滤泡型,（套细胞）,弥漫大B,WHO分类,滤泡性（22%）,弥漫大B细胞（31%）,ArmitageJOandWeisenbergerDD.JClinOncol.1998;16:

27802795.,套细胞（6%）,外周T细胞（6%）,2%其他亚型（9%）,成人常见的NHL类型,复合淋巴瘤（13%）,小淋巴细胞（6%）,边缘带B细胞MALT型（5%）,边缘带B细胞结节型（1%）,淋巴浆细胞（1%）,惰性淋巴瘤的概念（REAL1996）,B细胞CLL/SLLFLI-IILPLMZL,T细胞MF/SST-LGLT-CLL/PLLALCL,惰性淋巴瘤的发病情况,流行病学：

惰性淋巴瘤在美国占成人非霍奇金淋巴瘤的35%，全世界则为22%。

惰性淋巴瘤的发病率在欧洲、亚洲及不发达国家要低一些惰性淋巴瘤主要影响到成人，平均年龄59岁，男：

女为1：

1.7，20岁以下的人罕见。

台湾：

惰性淋巴瘤占NHL的6-13%中国大陆：

惰性淋巴瘤占NHL的5.5-11%惰性淋巴瘤中主要类型是滤泡型，可高达70%,滤泡性淋巴瘤国际预后指征（FLIPI）,A年龄60岁PHb正常E病变区域4S分期III-IV,Blood104:

1258,2004,FLIPI与预后,FLIPIINDEX,Blood104:

1258,2004,FLIPI与总体生存,Blood104:

1258,2004,滤泡性NHL:

FFS与治疗第一年mCR状态,Lpez-GuillermoA,etal.Blood.1998;91:

2955-2960,24,48,72,96,0,月,无失败比例,有效病例,无效病例,7311,3115,n失败,P.001,12,36,60,84,滤泡性NHL:

化疗的缓解期（n=104）,GallagherCJ,etal.JClinOncol.1986;4:

1470-1480.,2,4,6,8,0,20,40,60,80,100,年,缓解病例（%）,4th,3rd,2nd,1st,0,10,12,治疗次数1234,中位缓解期（月）16.011.29.63.2,惰性淋巴瘤I-II期的治疗,占10-20%的病例17个临床试验（1066例）表明：

放射治疗是首选治疗，可能治愈加用化疗可提高无病生存率，但对总生存期无影响,LarsBrandt,etal:

ASystematicOverviewofChemotherapyEffectsinIndolentNon-HodgkinsLymphoma.ActaOncologicaV.40No.2/3pp.213-223,2001,惰性淋巴瘤III期的治疗,占10-15%的惰性淋巴瘤多数患者用IV期患者的化疗方法放射治疗的5年的FFS约60%是否能治愈有争论,惰性淋巴瘤IV期的治疗,烷化剂是姑息治疗的首选，但经常复发。

加干扰素初始化疗，可增加有效率和延长缓解期，但仍无足够的证据证明能延长生存期。

烷化剂复发或耐药用其他药物仍有效，特别是蒽环或嘌呤类。

福达华/米托蒽醌/地塞米松（FMD）有效率高达70-90%。

单克隆抗体（CD20）对约50%复发患者有效。

惰性淋巴瘤（IV期）治疗回顾：

M.D.Anderson25年总结,IFN:

interferon;ATT:

alternatingtripletherapywithCHOD-B/ESHAP/NOPP;FMD:

fludarabine,mitoxantrone,anddexamethasone,2003ASH,Abstract1446,烷化剂为主的一线化疗治疗惰性淋巴瘤,福达华为主的初治方案的疗效,联合化疗治疗复发难治性LG/F/TNHL,ICE:

Ifosfamide,carboplatin,andetoposide;ESHAP:

etoposide,methylprednisolone,highdosecytarabine,cisplatin;DHAP:

Cisplatin,high-doseAra-Canddexamethasone;FMD:

Fludarabine,MTN,DXM;CMD:

Cladribine,MTN,DXM,CMC:

Cladribine,MTN,CTX,CMP:

Cladribine,MTN,Pred;Rituximab+chemotherapy:

3个研究为联合福达华单药或FMD或FMC,3个研究联合bendamustin,FM对比CHOP（CD20）初治滤泡性淋巴瘤随机对照研究,140例初治滤泡性NHL入组标准：

CD20+滤泡性I-II级AnnArborII-IV期ECOG0-2,CHOP（n=68）,FM（n=72）,随机分组,28天为一疗程共6个疗程,CR/PR,SD/PD,退出研究,CD20单抗,观察,CR-,CR+PR+PR-,+:

bcl2阳性-:

bcl2阴性,Zinzanietal.JClinOncol2004;22（13）:

2654-2661,FM对比CHOP：

完全缓解率和分子学完全缓解率显著提高,FMCHOPp值化疗后cCR68%42%.003mCR39%19%.001对未达CR-用CD20单抗巩固后cCR90%81%-mCR71%51%.01,cCR:

临床完全缓解mCR:

分子学完全缓解,Zinzanietal.JClinOncol2004;22（13）:

2654-2661,FM对比CHOP：

RFS,RFS:

Relapse-freesurvive,Zinzanietal.JClinOncol2004;22（13）:

2654-2661,FM对比CHOP：

耐受性显著提高,Zinzanietal.JClinOncol2004;22（13）:

2654-2661,两组无一例出现III/IV级贫血或血小板减少两组无一例因毒性或感染而死亡,FM对比CHOP：

结论,FM作为一线治疗滤泡性淋巴瘤，完全缓解率和分子学完全缓解率均优于CHOP。

FM与CHOP的血液毒性相似，但FM方案的非血液毒性（脱发、恶心呕吐和周围神经毒性）发生率明显低于CHOP方案，耐受性更好由于随访时间较短，FM和CHOP方案的OS和PFS未显示统计学差异。

Zinzanietal.JClinOncol2004;22（13）:

2654-2661,福达华联合环磷酰胺：

惰性NHL（非滤泡型）（GISL）,病例：

49例初治（IV期）SLL、IC、MZL方法：

FC:

福达华25mg/m2d1-3环磷酰胺250mg/m2d1-328天为一疗程，共6疗程3疗程后进行中期评估抗感染预防GCSF不强制使用,Federicoetal.ASCO2005abstract6615,福达华联合环磷酰胺：

出色的缓解率,结果：

35例完成治疗，OR97%，CR50%2年PFS80%（中位随访14月）III/IV级中性粒细胞减少：

38%III/IV级感染：

12%结论：

FC方案对惰性（非滤泡）NHL显著有效,Federicoetal.ASCO2005abstract6615,FCMR治疗复发FL、MCL随机多中心研究（GLSG）,病例：

244例复发NHL（FL:

122,MCL:

95,other:

24）方法：

CHOP失败的FL/MCLFCMR治疗结果：

FL:

R-FCMFCMpCR39%23%0.013RR96%71%0.011PFS3.9y1.7y0.029OS4y（74%）3.8y0.033,2005ASCO,FCMR治疗复发FL、MCL随机多中心研究（GLSG）,MCL:

R-FCMFCMpCR29%0%0.004RR58%46%0.282OS2.5y0.9y0.031结论：

化疗基础上联合免疫治疗，可提高复发FL和MCL的疗效,2005ASCO,以福达华为主的化疗治疗惰性淋巴瘤的疗效分析,华东地区协作组,参加医院,瑞金医院长海医院仁济医院长征医院华山医院常州一院鼓楼医院江苏省人民医院,安医附院上海市第一人民医院中山医院苏州医学院附属医院新华医院协和医院新桥医院中大医院,研究目的,观察以福达华为主的化疗方案在惰性B细胞淋巴瘤患者中的临床疗效和耐受性。

治疗方案,FMD：

治疗方案福达华30mg/m2D1-D3米托蒽醌10mg/m2D1地塞米松20-30mg/dayD1-5FC：

福达华30mg/m2D1-D3环磷酰胺400mg/天D1-D3每28天为1个疗程，患者接受1-2个疗程上述方案治疗，每个疗程结束后进行疗效评估，如果2个疗程后未达PR，可停止治疗，如达到CR或PR，建议以相同方案巩固至4-6个疗程,入组条件,惰性淋巴瘤患者包括:

小淋巴细胞/CLL滤泡型淋巴瘤（I,II级）淋巴浆细胞淋巴瘤边缘区淋巴瘤非胃MALT淋巴瘤,疗效评估指标,根据患者临床表现，血清学检查，结合影像学检查（B超、X线、CT、同位素扫描）以及骨髓穿刺活检评估疗效。

结果（有随访结果）,一般资料47例（男:

29，女:

18）中位年龄52岁（3171）初治16例，复发难治31例。

病理类型淋巴浆细胞3例滤泡型18例小淋巴细胞/CLL25例脾边缘区1例,治疗情况,治疗反应,无效病例分析,无效病例3例，均为SLL/CLL。

其中初治1例，复发难治2例。

2例采用FC方案治疗，1例采用FMD方案治疗。

生存统计,治疗后中位随访期为12个月（023个月）,副反应,4例患者有轻度胃肠道反应。

血液学副反应：

共观察181例次化疗，具体见下页。

血液学不良反应,华东协作组总结,以福达华为主的方案治疗惰性NHL的OR率为93.62%，CR率为63.83%以福达华为主的方案可以提供更好的无进展生存和总生存疗程数增加，是决定疗效的一个重要因素4疗程（目前）6疗程标准治疗,放射免疫治疗（RIT）:

NHL治疗的新时代？

Zevalin（90Y-IbritumomabTiuxetan）Bexxar（131I-Tositumomab）,90Y,131I,放射性同位素的选择,90Y具有更高的射线能量，更长的波长，是放射免疫治疗（RIT）的更佳选择,ZevalinvsRituximab:

随机III期临床,目的:

比较Zevalin和Rituximab对难治复发CD20惰性NHL（滤泡型或转化型）的疗效和安全性,Witzigetal.JClinOncol2002;20:

24532463,RANDOMISATION,Rituximab（375mg/m2weekly4）,StratifiedbyIWF*groupsAtoDortransformed,Zevalina和rituximab,Day1:

Rituximab（250mg/m2）111In-ibritumomabtiuxetan（185MBq5mCi）Day8:

Rituximab（250mg/m2）Zevalin（15MBq0.4mCi/kg）,ZevalinvsRituximab:

缓解率,Zevalin（n=73）,Rituximab（n=70）,16,30,0,20,40,60,80,100,Patients（%）,p=0.002,p=0.04,80,56,OR,CR,4,CRu,4,Witzigetal.JClinOncol2002;20:

24532463,ZevalinvsRituximab:

TTP,15.0,24.7,10.6,13.2,10.1,10.2,0,5,10,15,20,25,30,Follicular,histology,CR/CRu,Allpatients,Zevalin,Rituximab,Time（months）,Gordonetal.ProcAmSocClinOncol2003;22:

576;Dataonfile,IDECpharmaceuticals,Zevalin:

难治复发DLBCL开放性，非随机，多中心II期临床研究,病例：

难治复发DLBCL（60岁，不适合autoSCT）A组：

化疗后（CHOP或CHOP类）n76A1：

原发耐药n=33A2：

1年复发（自诊断起）n=33B组：

化疗CD20后n28方法：

Zevalin（90Yibritumomabtiuxetan）单次给药,Morschhauseretal,ICML2005,Zevalin:

出色的缓解率和安全性,结果：

（中位随访18月）化疗后化疗CD20后OR40-5819CR/CRu20-45%11OSA1/A2:

未达4.6月A3:

26月仅7%病人因感染需住院治疗结论：

Zevalin对难治方法DLBCL疗效显著，耐受性好，为今后作为DLBCL一线治疗提供了依据,Morschhauseretal,ICML2005,NCCN:

CLL/SLL推荐治疗方案,一线方案福达华福达华CD20FCFCCD20瘤可宁强的松CTX强的松CVP,二线方案Alemtuzumab（Campath）PC（Pentostatin+CTX）CD20化疗（如上）CD20或Campath,NCCN：

滤泡性淋巴瘤推荐治疗方案,一线方案福达华单药福达华CD20FMDFMDCD20瘤可宁CTXCD20CVPCD20CHOPCD20,二线方案放免自身移植异基因移植化疗-免疫治疗,总结,化疗仍然是惰性淋巴瘤治疗的基础：

福达华一线治疗CR高达60-80%，显著优于CHOP等化疗方案复治患者完全缓解率约为50-60%治疗耐受性显著优于其他化疗方案（包括CHOP）化疗基础上联合CD20可进一步提高CR，PFS放射免疫治疗（Zevalin）比CD20显著提高CR，PFS，并对DLBCL疗效显著，有待进一步研究,谢谢！