细胞库质量管理自律规范征求意见稿.docx
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细胞库质量管理自律规范征求意见稿
ICS11.020C00
中国医药生物技术协会标准
T/CMBAXXX-XXXX
细胞库质量管理自律规范
Codeforcellbankqualitymanagement
（征求意见稿）XXXX-XX-XX发布XXXX-XX-XX实施发布中国医药生物技术协会
T/CMBA××××—XXXX
1总则............................................................................................................2术语和定义...............................................................................................3基本要求....................................................................................................4细胞库的管理...........................................................................................5细胞入库....................................................................................................
5.1细胞来源...........................................................................................................
5.2细胞接收...........................................................................................................
5.3入库批准...........................................................................................................6细胞储存....................................................................................................
6.1冻存...................................................................................................................
6.2储存...................................................................................................................7细胞出库....................................................................................................
7.1出库批准...........................................................................................................
7.2复苏...................................................................................................................
7.3转移和运输.......................................................................................................8标识管理与追溯.......................................................................................
I
T/CMBA××××—XXXX
细胞库质量管理自律规范
1总则
1.1为规范细胞储存机构的质量管理，根据现行的《中华人民共和国药品生产质量管理规范》和其他相关法规的要求，参照中国医药生物技术协会《干细胞制剂制备质量管理自律规范》和《免疫细胞制剂制备质量管理自律规范》及其他相关管理规定制定本规范。
1.2本规范适用于以治疗疾病或改善健康状况为目的，大规模、长期保存干细胞和/或免疫细胞的机构。
1.3本规范旨在确保细胞储存机构的功能和质量管理符合预定的用途和要求，在细胞从入库、储存到出库的完整过程中消除外源微生物污染，防止疾病的引入、传播、扩散；避免细胞交叉污染以及混淆、差错；维持储存细胞的功能，保持生物学效用。
2术语和定义
下列术语和定义适用于本文件。
2.1
细胞库cellbank
单一个体的组织或细胞来源制成的均一的细胞悬液，分装于一定数量、并在一定条件下保存的冻存容器的集合。
2.2
细胞制剂cell-basedmedicinalproducts
以不同类型细胞为主要成分，具有明确生物学效应，符合相应质量及安全标准，用于治疗疾病或改善健康状况的制剂。
2.3
群体倍增水平populationdoublinglevel；PDL
一个细胞系自开始体外培养至一段时间后的群体倍增数。
群体倍增数应按下式计算：
p=log10（N/N0）×3.33
式中：
1
p——群体倍增数；
N0——该细胞系起始培养时的细胞数；
N——该细胞系生长一段时间后的细胞数。
2.4
初级细胞库pre-mastercellbank
初级细胞库又名细胞种子（cellseed），指来源于单一个体的组织或细胞、经过一定方式培养而成的、经过鉴定的均一细胞群体，分装于一定数量、并在一定条件下保存的冻存容器的集合。
检定合格后可用于制备主细胞库。
2.5
主细胞库mastercellbank
主细胞库系由初级细胞库培养至特定倍增水平或传代水平,经一次制备获得的同质和均一的悬液分装于容器制备而成，并在一定条件下保存的冻存容器的集合，检定合格后可用于制备工作细胞库或细胞制剂。
2.6
工作细胞库workingcellbank
工作细胞库系由主细胞库的细胞经培养至特定倍增水平或传代水平,并经一次制备获得的同质和均一的悬液分装于容器制备而成，并在一定条件下保存的冻存容器的集合，检定合格后可用于制备细胞制剂。
2.7
免疫细胞库Immunecellbank
指来源于人类血液的同一次采集物、经过鉴定的均一细胞群体，分装于一定数量、并在一定条件下保存的冻存容器的集合。
经检定合格后可用于制备临床制剂。
2.8
供体donor
提供细胞、组织、细胞/组织的个体。
2.9
污染contamination
在制备、取样、包装或重新包装、储存或运输等操作过程中，采集物、物料、细胞受到化学或生物特性的杂质或异物的不利影响。
2.10
2
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洁净区cleanZone
需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间（区域），其建筑结构、装备及其使用应当能够减少该区域内污染物的引入、产生和滞留
2.11
隔离quarantine
为了防止污染和/或交叉感染，将细胞或物料存放在规定的物理分隔区域内，或者用其他标准程序加以区别的操作。
2.12
深低温保藏cryopreservation
为保存细胞而进行的细胞深低温冷冻和保存的流程，使其解冻后保持在冷冻前同样的生物学活性和功能。
2.13
冻存液cryoprotectant
当与活细胞相结合时，能保护细胞在冷冻和复苏过程不受损害的溶液或试剂。
2.14
标识label
粘贴或附着在对象上的用于区分不同对象的标记、注释或条码。
2.15
可追溯性traceability
通过审查文件和记录，可以追踪供体、受者、关键物料、关键设备、操作流程、细胞、样本或服务的历史的操作。
2.16
供应商supplier
物料、设备、仪器、试剂、服务等的提供方，如生产商、经销商等。
3基本要求
3.1细胞储存机构应建立与细胞储存工作相符的质量管理体系，包括但不限于：
a）
b）
c）
d）制订质量方针和质量目标；建立细胞储存各个阶段（含物料管理）的质量标准；设立独立的质量管理部门，负责参与所有与质量有关的活动；明确各个部门的质量管理要求；
3
e）定期检查质量管理体系的有效性和适用性。
3.2细胞储存机构应参考现行《中国药品生产质量管理规范》的要求建立并实施质量保证和质量控制的标准规程，规程的内容包括但不限于：
a）
b）
c）
d）
e）
f）
g）
h）
i）
j）
k）
l）取样、留样、样品贮存、环境监测等管理；质量控制实验室的管理；结果调查和放行的管理；深低温保藏稳定性的考察；确认和验证；变更控制；内部审核和外部审核（含供应商评估）；质量回顾分析；质量风险管理；纠正措施和预防措施；偏差处理；不合格品控制；
m）投诉与不良事件的管理。
3.3如涉及委托其他机构进行采集、培养、检验、运输或废弃物处理等工作，细胞储存机构应建立并实施对所委托工作的质量管理标准规程，规程的内容包括但不限于：
a）
b）
c）
d）
e）
f）所委托工作的质量要求和其他必要资料；受委托机构的质量体系是否满足所委托工作的质量要求；委托双方的质量管理职责；委托协议、通知和相关记录的管理；变更控制；委托工作中的交接和检验。
3.4细胞储存机构应根据储存细胞的质量要求对部门职责和工作人员进行管理：
a）
b）应明确规定可能影响储存细胞质量的部门和岗位的职责；应为各个岗位配备足够数量并具有相应资质（或职称、学历、培训和实践经验）的专业操作人员和管理人员。
如个别岗位职责需委托他人，受委托人应同样满足该岗位职责的资质要求，委托人仍然承担最终责任；
c）
4应对与细胞质量有关的所有人员进行与岗位要求相适应的培训和继续教育培训。
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d）细胞储存机构的关键人员至少应包括质量管理负责人和细胞操作负责人。
质量管理负责人不得与细胞操作负责人兼任；
e）关键人员应为全职人员，应具有与职责相关的专业知识，同时应具有5年以上的相关工作经验或接受过相应的专业培训，应能够履行职责要求。
3.5细胞储存机构应根据储存细胞的质量要求对细胞储存机构的选址和内、外环境进行管理：
a）细胞储存机构应建立在自然环境良好的区域，应远离严重空气污染、水质污染、病原微生物（含未知或无检测手段的病原微生物）丰富的场所，应远离振动或噪声干扰的区域；
b）
c）细胞储存机构应定期进行环境风险评估；细胞储存机构的内环境应清洁，地面、路面及运输等不应对细胞的加工和储存造成污染，建筑物应布局合理，间距恰当，人流、物流应不穿越或少穿越；细胞储存机构应建立并实施防虫、防鼠、防花粉等措施，防止无关动植物进入关键区域。
3.6细胞储存机构应根据储存细胞的质量要求对细胞储存机构的设施进行管理：
a）
b）细胞储存机构应有满足工艺要求的面积。
细胞储存机构应设置功能区，功能区可包括细胞操作区、质量控制区、储存区、医疗废物存放区和其他辅助区等。
各功能区应有明确的功能要求和独立的空间、设施和设备。
c）功能区的设计、建造、运行和维护应满足细胞储存的质量要求，应能防止污染、交叉污染、混淆和差错，应便于清洁、操作和维护。
d）细胞储存机构应采用持续供电系统和集中供氮系统，确保连续和稳定的提供电力和液氮，满足细胞储存机构储存条件长期稳定的要求。
3.7细胞储存机构的细胞操作区应设立洁净区，洁净区的设计、建设、管理、进出、使用、清洁、消毒、环境检测等应参照现版GMP无菌药品附录的相关要求。
3.8与待储存细胞质量相关的、在非完全密封状态下的细胞操作应在洁净区A级环境下进行，包括：
a）
b）待储存细胞的取样和分装；与细胞直接接触且无法高温灭菌的试剂的配制、分装和过滤除菌，如冻存液的配制、分装等；
c）与细胞直接接触的器具和包装材料灭菌后的装配；
5
d）上述对象在非完全密封状态下的转运和存放。
3.9细胞储存机构的质量控制区应与细胞操作区和细胞储存区物理隔离，应设有醒目的标识。
质量控制区内的细胞接收室、无菌检查室、阳性操作室应设在独立的洁净区内，不可混用。
3.10细胞储存机构的细胞储存库区应以各分级库为单位设置独立区域。
库区的环境、通风、照明和空气指标（包括氧分压）应符合液氮安全存放要求和安全操作要求；库区地面应耐压、耐冻、防滑；库区应装备空气成分自动监测和报警系统。
3.11细胞储存机构的医疗废物存放区应设在远离其他功能区、可封闭、能耐受清洗和消毒的独立设施中；应在医疗废物存放区配备必要的防护措施；应对医疗废物实行集中存放，专人专管，确保不扩散。
3.12细胞储存机构应参照2010年版GMP无菌药品附录的相关要求，以及中国医药生物技术协会《干细胞制剂制备质量自律管理规范》和《免疫细胞制剂制备质量管理自律规范》的相关要求，对物料和设备进行管理。
管理的范围包括但不限于：
a）
b）
c）
d）
3.13
a）
b）
c）
d）
3.14物料的评估（含供应商评估）、采购、抽样、检验、标识、储存、使用等工作；设备的采购、安装、确认、标识、使用、清洁、校验、维修等工作；电子设备的设计、安装、标识、校验、维护等工作；应用软件的设计、安装、备份、维护等工作。
细胞储存机构所使用的冻存材料和试剂包括但不限于：
冻存管、冻存袋等储存细胞的内包装材料；配置冻存液的试剂；配置冻存液、重悬细胞、分装细胞以及采样等环节中所使用的器材；储存工艺中与储存细胞质量相关的试剂和物料，如检测用试剂等。
细胞储存机构应根据储存细胞的质量要求对工作人员的安全、健康、卫生及良好行为规范进行管理：
a）
b）
c）应对专业操作人员进行安全教育，培训合格后方可上岗操作；应对可能影响储存细胞质量的功能区域设立人员准入制度和登记制度；应对细胞储存和检测的专业操作人员进行上岗前健康检查和年度健康检查以决定是否可以上岗或继续任职；
d）
e）
6应建立特定功能区域内的人员卫生要求和良好行为要求；应建立进入特定功能区域前的人员卫生检查制度。
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3.15
a）细胞储存机构应遵守相关的国家和地方法律法规，包括但不限于：
应遵照《国家特种设备安全管理法》对特种设备、容器或运输工具进行安装、确认、检验、使用、维护等。
b）应遵照《危险化学品安全管理条例》、《麻醉药品和精神药品管理条例》、《医疗用毒药、限制性剧药管理规定》等国家法规对涉及的药品、化学品及危险品进行管理。
c）应遵照《中华人民共和国职业病防治法》和《劳动防护用品监督管理规定》等法规配备和使用劳动防护用品，设立应急撤离通道并确保正常使用。
d）
e）
f）
3.16应遵照《医疗废物管理条例》对医疗废物进行处置。
应遵照国家环境保护相关法律法规对细胞储存机构对周边环境影响进行管理。
应获得属地消防安全管理机构的批准，并正确履行消防安全职责。
细胞储存机构应建立并实施针对断电、自然灾害、生物危害、化学危害、人员意外伤害、设备故障或者其他突发性事件的应急预案的标准规程，应按照预案的内容定期组织人员培训和演习，应定期修改和更新应急预案。
3.17使用液氮储存设备的细胞储存机构应建立液氮储存设备发生故障、破损或其他液氮泄漏事故的应急预案，应配备足够的备用液氮储存设备。
3.18
a）
b）
c）
d）
e）
f）
g）
3.19应急预案的内容应包括但不限于：
制定事故报告方式和内容以及安全防护措施；确定联系人和联系方式，以便出现紧急状况时及时到场进行维护；根据紧急状况和事故类型制订应急事故处理方案；次生伤害的预报和预防；配置备用的设备、空间和转运工具；及时、准确的报告相关管理部门；书面的事故结论并归档保存。
细胞储存机构应建立文件和记录管理的标准操作规程，应建立质量管理规范、工艺规程、标准操作规程等书面的质量管理文件，应记录与细胞储存机构质量管理有关的每项活动，以保证细胞储存机构的质量控制和质量保证等活动可以追溯。
3.20储存细胞均应有相应的记录，包括但不限于接收记录、培养记录（如适用）、分装记录、冻存记录、检验记录、放行审核记录、入库记录和出库记录等。
记录应依据现行批准的工艺规程的相关内容制定，由各个环节的操作者及时记录，应能追溯细胞的储存历史以及所有与质量相关的情况。
7
3.21细胞储存机构关于接收、检测、放行、冻存、储存、入库和出库直接有关的所有记录，以及细胞和关键物料设备的供应方提供的记录应准确、清晰并有电子备份。
记录和备份（含电子备份）应一直保存到该批细胞被使用后30年。
关于质量控制、员工培训或资格审查的纸质记录，以及机构维护、管理和其他一般工作的纸质记录应准确、清晰、有电子备份并至少保存30年。
在整个保存期限内应防止记录受到损害或非授权地访问、修改或销毁，应定期对记录的保存情况进行验证。
3.22如使用电子系统进行管理，细胞储存机构应制定电子系统的管理规范，规范电子系统的开发、安装、人员培训、数据完整性的监控、系统维护、备份等工作。
电子系统在投入使用前应经过测试确认并记录。
电子数据在输入点和目的地之间的传递应准确、可靠和及时。
电子系统应建立备用系统，用电子方法保存的批记录应建立备份，备用系统和备份系统应定期测试。
3.23如需要与合作方或者客户之间签署协议，细胞储存机构应建立协议的制定、审查、更改和批准的标准规程。
协议的批准或更改应通知相关各方。
3.24细胞储存机构应建立通知的标准规程，当待接收细胞、储存细胞、待出库细胞或者待转移细胞出现异常或特殊情况，导致或可能导致细胞不符合质量标准或者预定用途时，细胞储存机构应通知受影响的部门或机构。
3.25细胞储存机构对外界（包括供应方、使用方以及专业医护人员等）提供的说明材料应具合法性、科学性和必要性。
说明材料中关于治疗的内容应遵守相关法规，并经过细胞储存机构负责人的审查和批准。
3.26细胞储存机构应建立用于临床目的的出库细胞使用后的不良反应监测和报告制度，指定专人负责收集不良反应并记录。
4细胞库的管理
4.1细胞储存机构应根据所储存细胞的制备阶段、生物学特性、储存目的和预定用途建立相适应的细胞库质量管理制度。
4.2细胞储存机构应根据每种储存细胞的用途制订相应的质量标准，并根据每种储存细胞的质量标准建立检测要求和实施相应的检验项目和管理规范。
4.3干细胞库的分级可包括初级细胞库，主细胞库和工作细胞库。
4.4初级细胞库：
a）如无开放操作，初级细胞库的细胞可在洁净区环境下分离、培养或制备。
4.5主细胞库：
8
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a）
b）应在主细胞库的质量要求中规定同一种类和同一预定用途的主细胞库的代次主细胞库的质量标准应高于初级细胞库。
4.6工作细胞库：
a）
b）由工作细胞库制备的细胞的传代水平应不超过临床要求的最高限度代次。
工作细胞库的质量标准应基于主细胞库的质量标准基础上建立。
4.7免疫细胞库：
a）
b）免疫细胞库的储存细胞应在洁净区域的A级环境下分离、或制备后获得。
免疫细胞库的检测项目包括但不限于无菌检测、支原体检测、细菌内毒素检测、细
胞表型、细胞数量、细胞活率、严重传染病检测以及个体鉴别。
4.8根据待储存细胞的储存目的、预定用途和来源地特点，细胞储存机构可建立储存细胞的地域质量要求并增加检测项目（如寄生虫检测、遗传病检测等）。
4.9细胞库或分级细胞库应单独设置房间并独立实行准入管理。
5细胞入库
5.1细胞来源
5.1.1
a）
b）
c）
d）
5.1.2细胞储存机构应对细胞的来源机构的资质进行评估，评估内容包括但不限于：
确认来源机构得到授权、指定、许可、注册或认证，可以提供细胞；如细胞经采集获得，应确保采集过程满足细胞储存机构的特定要求；确认与细胞提供相关的操作人员经过培训并有合格资质；确认细胞的制备符合相关规范。
细胞储存机构应建立并向来源机构明确细胞入库的质量标准。
细胞入库的质量标准应包括：
细胞自身的质量标准、样品的份数要求、对采集制备信息和记录的要求、对细胞供体信息的要求、对细胞在采集制备场所的临时保存条件的要求、对细胞包装和发运的要求等。
5.1.3为保护供体权益，细胞储存机构在储存细胞时，应事先取得供体或其法定代表人、监护人的同意和授权，并签署知情同意书；应遵守伦理及法律准则；应充分保护供体隐私。
5.1.4
查资料。
5.2
5.2.1细胞接收细胞储存机构应当设置专门的细胞接收室，进行待接收细胞的检查和取样、待接收为保证储存细胞来源的可溯源性，细胞储存机构应当获得并维护所有供体的健康调细胞附带文件和记录的检查、赋予唯一性的标识代码、填写接收记录、暂时储存等操作。
5.2.2收到细胞后应进行待接收细胞的检查，以确定其可接受性。
检查项目应包括但不限
9
于：
a）
b）
c）
d）
e）
5.2.3
a）
b）
c）
d）
e）
f）
g）
h）
i）
j）
5.2.4细胞包装物的外观；细胞的标识是否符合要求；容器的完整性；采集制备信息和记录的完整性；非本机构制备的细胞应对其记录有要求；接收时的细胞保存温度。
接收时应当填写接收记录，内容包括但不限于：
细胞的名称；细胞来源机构的名称；专有的细胞标识；细胞采集和制备日期；细胞附带的文件材料；检查结果；检查结论（合格、隔离或不合格等）；接收人员和复核人员的签名；接收日期和时间；如适用，专有的供体标识。
细胞储存机构应根据待接收细胞的运输条件、细胞库的质量要求以及工艺流程决定接收细胞的暂存条件。
5.2.5
5.2.6发现细胞有异常或特殊情况，接收人员需及时通知细胞储存机构质量管理人员。
待接收细胞未达到细胞储存机构的接收标准或者预定要求时，细胞储存机构应以通知的方式告知相关的人员或机构。
5.3
5.3.1入库批准细胞储存机构应建立待入库细胞隔离保存的标准规程。
检测前、检测中、经检测合格或者经检测不合格的细胞应各自存放在物理隔离的储存罐/区中，隔离区的储存条件不应对细胞质量产生影响。
5.3.2
程序。
5.3.3所有入库细胞必须经过无菌包装，同时应提供其制备记录，以及符合细胞入库标准只有来源清楚可追溯、已完成所需检验和已达到指定质量标准的细胞方可履行入库要求的足够份数的留样。
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5.3.4
5.3.5留样的成分（含细胞和细胞悬液）及其加工过程应和入库的细胞完全一致。
履行入库程序时，质量管理部门应审查该批细胞的批记录；核对该批细胞的标识、警示和说明材料以及其他相关管理记录（如变更、偏差、控制记录等），核实无误后由细胞储存机构质量管理负责人批准入库，相关记录和留样应妥善保存。
6
6.1
6.1.1细胞储存冻存细胞储存机构应根据细胞的种类、特性、数量、预定用途制订相应的冻存液配方和冷冻工艺规程，经过安全性和有效性验证后执行并记录。
6.1.2
6.1.3
6.1.4冷冻细胞的容器应无污染，并能长期耐受深低温（如-196℃）。
深低温冷冻前，冻存部门应核对细胞
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