中科院上海有机化学研究所.docx
《中科院上海有机化学研究所.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《中科院上海有机化学研究所.docx（11页珍藏版）》请在冰点文库上搜索。
中科院上海有机化学研究所
中国科学院上海有机化学研究所
重点推广项目
目录
甾体类孕激素屈螺酮生产工艺的改进2
睡眠疾病药物莫达菲尼生产工艺2
L-薄荷醇的产业化工艺3
核苷类抗HIV药物阿巴卡韦生产工艺的改进3
拉唑类消化道治疗药物S-奥美拉唑生产工艺的改进4
洁净氧化降解甾体皂甙元技术5
丙酸氟替卡松的合成工艺研究6
二氟泼尼酯的合成工艺研究7
Tapentadol（他喷他多）的合成新工艺研究8
爱维莫潘和曲前列尼尔的合成工艺研究9
利伐沙班（Rivaroxaban）新合成路线研究9
抗生素金核霉素的代谢工程改造10
孟鲁司特钠的工艺研究11
拉罗皮兰的新合成路线12
尼洛替尼的新合成路线13
沙格列汀的新合成路线13
依曲韦林的新合成路线14
高性能芳砜纶纤维15
甾体类孕激素屈螺酮生产工艺的改进
应用领域：
生物医药合作方式：
技术转让
成果详细介绍<含专利情况>（500字以内）：
屈螺酮（Drospirenone）是一种理想的人工合成的第四代孕激素，其药理活性与人体天然黄体酮相似）。
由德国Schering公司研制的屈螺酮药物Yasmin（优思明,口服避孕药，2001年）和Angeliq（安今益,妇女绝经期综合症，2003）已相继上市。
课题组对屈螺酮的合成进行研究，设计了简洁、高效的合成路线。
该合成路线通过本小组开创的还原法实现7位羟基的还原立体专一的得到7β-羟甲基产物，进而通过氧化-环丙化反应实现6β,7β-亚甲基单元的构建。
该路线不仅解决了以前产率低、选择性差的问题，而且避免了锂试剂等不适于工业化的条件，达到了低成本且绿色环保生产的目的。
睡眠疾病药物莫达菲尼生产工艺
应用领域：
生物医药合作方式：
技术转让
成果详细介绍<含专利情况>（500字以内）：
睡眠疾病是世界各国很普遍的疾病之一。
仅美国目前就有超过4000万人患有各类睡眠疾病。
具有较好的市场前景。
莫达菲尼是一种非苯丙胺类的新型神经系统兴奋剂，临床研究表明：
莫达菲尼治疗发作性睡眠效果显著，还可以改善帕金森氏病相关的嗜睡状况及睡眠呼吸障碍及打鼾症等。
姜标课题组发展了简洁、高效的硫醚不对称催化氧化方法并用于莫达菲尼的合成中，并成功的进行了公斤级的放大。
L-薄荷醇的产业化工艺
应用领域：
生物医药合作方式：
技术转让
成果详细介绍<含专利情况>（500字以内）：
2009年中国进口薄荷醇近9000吨，进口额超过1亿美元。
因此面对国内L-薄荷醇的巨大需求及中国没有化学合成L-薄荷醇的工厂的现状，建立化学合成薄荷醇的生产企业具有巨大的经济效益。
姜标课题组开发了以天然松脂提取物月桂烯为原料的合成薄荷醇的工艺，拥有全新的催化剂，并且表现出了较好的活性。
该工艺针对月桂烯的基础分子骨架只添加了水和氢气，且所有辅助用料全部回收重复使用，因此具有绿色环保，可再生，原子经济性高等特点。
核苷类抗HIV药物阿巴卡韦生产工艺的改进
应用领域：
生物医药合作方式：
技术转让
成果详细介绍<含专利情况>（500字以内）：
艾滋病（AIDS）是由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的传染性疾病。
通过性接触、输血等途径传播。
目前，艾滋病在世界范围内广泛流行，已引起了世界各国政府和有关国际组织的高度重视，成为举世瞩目的重大公共卫生和社会问题。
由GlaxoWellcome公司研制的核苷类抗HIV病毒药物阿巴卡韦（Abacavir）于1998年公开上市并且获得了美国FDA的通过，该药物在抗HIV病毒方面具有明显的疗效。
姜标课题组对阿巴卡韦的合成进行研究，实现了其简洁、高效的合成并成功进行了公斤级放大。
该合成路线简单、易行满足工业化成产的要求，且避免使用剧毒、易爆及价格昂贵的试剂，达到了低成本且绿色环保生产的目的。
拉唑类消化道治疗药物S-奥美拉唑生产工艺的改进
应用领域：
生物医药合作方式：
技术转让
成果详细介绍<含专利情况>（500字以内）：
拉唑类质子泵抑制剂（protonpumpinhibitor，PPI）2002年全世界销售额达219亿美元。
其中奥美拉唑（Omeprazole）被称为20世纪末最为成功的药品之一，1996-2001年连续六年位列世界药品销售排行榜第一名。
奥美拉唑是世界上第一个应用于临床的质子泵抑制剂，由瑞典Astrazeneca公司研制并于1988年在瑞典上市，目前已在65个国家获准用于治疗各种与胃酸有关的疾病。
姜标课题组发展了简洁、高效的硫醚不对称催化氧化方法并用于奥美拉唑的合成中，还完成了S-奥美拉唑钠盐，镁盐和锌盐的合成并成功地进行了公斤级放大。
洁净氧化降解甾体皂甙元技术
应用领域：
生物医药合作方式：
技术转让
成果详细介绍<含专利情况>（500字以内）：
针对中国工业部门用铬酐氧化降解甾体皂甙元每年产生约8000吨含金属铬环境污染物的问题，上海有机所研究了用双氧水代替铬酐氧化甾体皂甙元的反应，提供了新的、洁净生产技术。
洁净氧化技术的特征：
用双氧水代替铬酐进行甾体皂甙元氧化降解；回收甾体皂甙元降解过程产生的手性小分子。
利用甾体皂甙元氧化降解废弃物完成了4R-甲基戊内酯系列手性试剂的合成；利用4R-甲基戊内酯已合成的昆虫信息素、香料和具有潜在应用价值的有机分子：
如玉米根虫信息素（（R）-10-甲基-2-十三酮）、黄瓜甲虫信息素（（R,R）-10-甲基-2-十五酮）、麝香酮（（R）-Muscone）、维生素E等等。
丙酸氟替卡松的合成工艺研究
应用领域：
生物医药合作方式：
合作开发
项目详细介绍<含专利情况>（500字以内）：
丙酸氟替卡松（Fluticasonepropionate）是葛兰素史克公司研发的治疗哮喘、降低气道反应的吸入性药物。
也用于预防和治疗季节性过敏性鼻炎（包括枯草热）和常年性过敏性鼻炎。
1996年3月获得美国FDA批准后上市，商品名为“辅舒酮”。
2009年，该药全球销售额达到了13亿美元。
其复方制剂“舒利迭”2009年全球销售额达81亿美元。
氟替卡松吸入剂2000年引入我国。
葛兰素史克公司的专利已在2004年5月过期。
FDA批准2006年2月22日以后，丙酸氟替卡松可以作为非专利药销售。
丙酸氟替卡松的合成使用商品化的双氟美松为原料，通过氧化去21位碳、17位丙酰化、羧酸硫代、硫代羧酸酯化四步反应获得。
原有工艺中氧化去21位碳需要使用较为昂贵的高碘酸试剂，羧酸硫代要使用硫化氢和脱水剂，产率低，污染大。
拟重点解决的科学问题或关键技术包括：
使用洁净，价廉的氧化剂替代高碘酸试剂氧化去除21位碳；使用新型高效的硫代试剂进行羧酸的硫代，提高反应产率、减少污染。
二氟泼尼酯的合成工艺研究
应用领域：
生物医药合作方式：
合作开发
项目详细介绍<含专利情况>（500字以内）：
二氟泼尼酯（difluprednate）是美国Warner-Lambert公司合成的皮质甾醇类外用药。
1978年上市，商品名为Epitopic，用于治疗湿疹和牛皮癣等皮肤炎症。
SirionTherapeutics公司于2008年6月获得美国FDA的新药申请。
将其用于治疗术后眼部感染和疼痛，商品名为Durezol。
此药物用于眼科炎症的专利有效期至2018年。
二氟泼尼酯目前合成工艺以商品化的中间体6-α-氟-异氟泼尼龙为起始物，通过17位和21位的选择性保护获得。
两段式合成路线冗长、低效。
同时，原有工艺中6位α氟代路线长，产率低，1，2位脱氢使用剧毒的硒试剂。
针对目标药物使用更为便宜，上游的原料，将原有的两段合成过程有机融合，缩短了合成路线，提高了合成效率；使用新型的亲电氟代试剂一步氟代不饱和酮，取代原有的多步氟代过程，提高了合成效率；使用新的脱氢试剂代替原有的高毒性的硒试剂，减少了对环境的污染。
Tapentadol（他喷他多）的合成新工艺研究
应用领域：
生物医药合作方式：
合作开发
项目详细介绍<含专利情况>（500字以内）：
Tapentadol（他喷他多）由Ortho-McNeil-Janssen（杨森制药）和德国的Gruenenthal公司联合开发的新型口服止痛药，2008年11月28日FDA批准仅作为用于成年人患者中重度急性疼痛的处方药推出。
Tapentadol的最新合成工艺Gruenenthal公司拥有，于2006年7月申请（WO2008012046）。
主要采取了酒石酸衍生物拆分乙基芳基酮的方法，工艺繁琐；后续的格式反应和叔醇的酰化反应，最后用氢化脱酯的办法完成另一个手性中心的构建。
整个合成路线需要七步，路线长。
我们从简单原料出发，采用烷基化方法一步构建两个叔碳手性中心，水解后所得的羧酸中间体利用手性胺拆分获得目标的异构体，然后将光学纯的羧酸与二甲胺偶合，还原和脱保护基就可以获得产物Tapentadol。
这一新颖的合成路线步骤短，产物及其中间易于重结晶纯化，反应条件温和，利于放大生产。
现在正在进一步优化产率，计划年内完成一条拥有自主知识产权新工艺路线。
爱维莫潘和曲前列尼尔的合成工艺研究
应用领域：
生物医药合作方式：
合作开发
项目详细介绍<含专利情况>（500字以内）：
爱维莫潘（alvimopan）是由葛兰素史克公司（GSK）与阿道罗（Adolor）公司开发的恢复肠道切除术后患者的胃肠道功能的药物，是目前该领域内唯一的一个具有良好临床及市场前景的药物。
我们运用有机催化构建该分子中最关键的含有叔碳和季碳的哌啶环，目前已在非环前体的合成上取得突破。
曲前列尼尔是UnitedTherapeuticsCorporation开发的治疗肺动脉高压的药物。
我们运用多组分反应立体选择性地合成该分子的主要碳骨架，目前在多组分反应的分步尝试中取得了一定进展。
利伐沙班（Rivaroxaban）新合成路线研究
应用领域：
生物医药合作方式：
合作开发
项目详细介绍<含专利情况>（500字以内）：
利伐沙班，英文名Rivaroxaban，是拜耳公司开发的口服抗血栓药物，已于2008年9月15日和10月1日分别在加拿大和欧盟获得上市批准，商品名为Xarelto。
在中国，2009年6月18日利伐沙班正式上市销售，商品名为拜瑞妥。
到目前为止，利伐沙班已经在加拿大、欧盟、南美、澳大利亚、中国等多个国家和地区获得注册批准。
利伐沙班是第一种口服Xa因子直接抑制剂，能高度选择性地直接抑制呈游离或结合状态的Xa因子，产生抗凝作用，具有生物利用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，口服方便，出血风险低的特点。
作为新型抗凝药物，利伐沙班通过口服吸收，药效持久，一天可只服药一次，其治疗窗宽且无需常规凝血功能监测。
这些优势使利伐沙班成为抗心脑血管和血液系统疾病的新宠。
临床上主要用于预防髋关节和膝关节置换术后静脉血栓的形成，并有望用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合征复发的风险等。
关于利伐沙班的合成，在专利WO0147919，US20070149522，US7598378，US7351823，WO2009023233，WO2010124385，US20110034465，以及论文J.Med.Chem.2005,48,5900-5908中有专述。
抗生素金核霉素的代谢工程改造
应用领域：
生物医药合作方式：
合作开发
项目详细介绍<含专利情况>（500字以内）：
金核霉素是我国为数不多的具有独立自主知识产权的微生物源杀菌剂（专利ZL87100250.7），对水稻白叶枯病和细菌性条斑病有很好的治疗效果，对柑橘溃疡病有特效，已获得我国农业部的临时登记。
然而该性能优良的生物农药新品种未能够大规模推广的根本原因是菌种发酵单位低（约为4000u/L），导致产品价格偏高。
仔细分析目前菌株的代谢产物发现有大量金核霉素生物合成的中间体（也可能是副产物）的积累，说明该体系中某些生物合成步骤的瓶颈效应（若是副产物则是代谢旁路）阻碍了产量的提高。
如果能够采用代谢工程的手段通过增加催化限速步反应酶编码基因的拷贝数来解除瓶颈效应（若是副产物则阻断代谢旁路），将中间体（或副产物）进一步转化为产物，获得产品质量改善和产量提高的代谢工程菌。
从而降低发酵成本，减少环境污染，为该生物农药大规模产业化做出贡献。
目前我们已经确定了副产物的结构；对金核霉素的产生菌的基因组测序，通过异源表达实验确定了与金核霉素生物合成相关的基因簇；进一步经基因依次敲除实验准确界定了基因簇的边界；正在对突变菌株产生的新化合物进行鉴定。
有关金核霉素生物合成基因簇我们正在准备申请专利。
孟鲁司特钠的工艺研究
应用领域：
生物医药合作方式：
合作开发
项目详细介绍<含专利情况>（500字以内）：
孟鲁司特钠是（Montelukast），哮喘药物，由默克公司研制开发。
已于1998年2月分别在美国获得上市批准。
2012年专利过期（US5565473），2009年全球销售额50亿美元左右，孟鲁司特钠为选择性白三烯D4受体拮抗剂，用于治疗哮喘和过敏症，1999年正式在我国上市销售。
孟鲁司特钠的现有主要合成工艺约包括22步反应，最核心部分是包括是一个手性中心的构建，分子中的手性中心是在还原孟酮的酮基时产生的。
所以孟酮的手性还原反应选择性（包括化学选择性和光学选择性）的高低直接影响到产品的质量和原料药成本。
传统工艺使用化学计量的α-蒎烯莰酰氯作为手性还原试剂，但此试剂价格昂贵，既不安全，也不稳定，需要用钢瓶运输，特别是其合成工艺中要用到有毒、危险性高的三氯化硼气体，这使得其成为合成孟鲁司特钠的瓶颈和困难步骤。
同时使用钯催化合成孟酮中间体也增加生产成本和重金属的残留问题。
拉罗皮兰的新合成路线
应用领域：
生物医药合作方式：
合作开发
项目详细介绍<含专利情况>（500字以内）：
拉罗皮兰（laropiprant）是默沙东（MerckSharp&Dohme）开发的前列腺素D2（PGD2）受体拮抗剂。
它与烟酸的复方控释片（Tredaptive）于2008年7月获得欧盟批准上市，用于治疗脂肪代谢障碍血症。
拉罗皮兰的化合物专利于2000年7月提交，针对拉罗皮兰的合成工艺，默克先后开发了几条路线，核心环节都在于如何建立该分子内的叔碳手性中心，例如手性拆分、手性砌块和不对称氢化等。
其中最为简洁和优美的路线是先通过Fisher吲哚合成法构建非手性的三环吲哚衍生物，然后利用钌络合物[（S-BINAP）Ru（p-cymene）Cl2]2作为催化剂进行中低压的不对称氢化。
其缺点在于过渡金属催化剂的用量相对较高（1.2mol%），给后处理过程带来不便，也提高了大量制备的成本。
本项目利用有机小分子催化体系，通过不对称共轭加成反应合成laropiprant的直接前体。
因此该化合物的合成路线将完全改变，我们将采取相应方案，建立一条拥有自主知识产权的工艺路线。
尼洛替尼的新合成路线
应用领域：
生物医药合作方式：
合作开发
项目详细介绍<含专利情况>（500字以内）：
尼洛替尼（nilotinib）是诺华公司开发的新型靶向抗肿瘤药物，已经在瑞士、美国获批上市。
它能够有效并优先地针对慢性粒细胞白血病（CML），特别对于已对伊马替尼（格列卫）产生耐药性的患者有显著疗效。
尼洛替尼的化合物专利于2002年7月提交，另有多篇工艺专利，现有的合成尼洛替尼的工艺采用汇聚的策略，通过N-苯基咪唑和N-苯基嘧啶两个片断的酰胺缩合构建该分子的基本骨架。
N-苯基咪唑片断需要通过传统的芳基亲核取代反应制备，反应温度超过120oC；N-苯基嘧啶则通过取代的邻位胍基甲苯和吡啶烯酮反应生成嘧啶环而得。
这些合成路线存在部分反应反应温度高或者原料不易得的问题，并且都已有专利保护。
本项目采用自主发展的铜催化偶联反应策略，设计并形成有自主知识产权的新的靶向抗肿瘤药物尼洛替尼的合成路线。
沙格列汀的新合成路线
应用领域：
生物医药合作方式：
合作开发
项目详细介绍<含专利情况>（500字以内）：
沙格列汀（saxagliptin）是Bristol-MyersSquibb和AstraZeneca共同开发的二肽基肽酶-4抑制剂，用于治疗II型糖尿病，于2009年7月获得美国食品和药品管理局批准上市。
沙格列汀化合物专利于2000年3月提交，另有多篇工艺专利，主要是Bristol-MyersSquibb发展的汇聚式的合成路线制备这一化合物，通过金刚烷氨基酸衍生物与氨甲酰基四氢砒咯衍生物两个片断的酰胺缩合形成目标化合物的基本骨架。
这一合成工艺所依赖的较不易得的原料金刚烷氨基酸衍生物需要通过苯丙氨酸脱氢酶和甲酸脱氢酶的联合酶催化反应实现，并且将氨甲酰基脱水成氰基的转化放在最后进行，对整体路线的汇聚性有所影响。
本项目将发展金刚烷氨基酸片段的不对称合成策略来合成沙格列汀。
依曲韦林的新合成路线
应用领域：
生物医药合作方式：
合作开发
项目详细介绍<含专利情况>（500字以内）：
依曲韦林（etravirine）是由强生公司（Johnson&Johnson）的子公司TibotecTherapeutics研发的一种非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI），于2008年1月通过美国食品和医药管理局（FDA）优先审批程序进入市场，商品名为Intelence。
依曲韦林的化合物专利于1998年11月提交，另有多篇工艺专利，现有制备方法以多氯代嘧啶为起始原料，依次通过芳胺、酚和氨的芳香亲核进攻，安装侧链并实现官能团化。
与芳香亲核取代反应的缺点相一致，这类合成路线存在特定步骤温度过高和选择性差的问题，并因此导致整个合成的效率大大下降。
本项目利用铜催化的Ullmann偶联反应生成关键的二芳基醚中间体。
采取相应方案，建立一条拥有自主知识产权的工艺路线。
高性能芳砜纶纤维
应用领域：
新材料合作方式：
合作开发
项目详细介绍<含专利情况>（500字以内）：
芳砜纶是我国自主开发的拥有独立自主知识产权的有机耐高温纤维。
芳砜纶属于芳香族聚酰胺类耐高温材料，在现代工业中有着重要的用途，是我国急需的高科技纤维。
耐热阻燃高性能纤维目前在国防和民用方面拥有越来越广泛的用途。
目前市场主要被杜邦公司的芳纶系列占据，年产量在三万吨以上，且需求和产能在逐年增加。
相比于杜邦公司的芳纶1313（Nomex），芳砜纶的耐热阻燃性能更加优异，应用前景很广泛，可广泛应用于服装行业、过滤材料、电绝缘材料、蜂窝结构材料及其他领域。
上海有机所研究进展：
1.降低成本：
成本估算显示主要单体原料的成本占芳砜纶成本的53%，通过重新设计主要单体的合成路线，目前已将主要单体的成本降到了原来的一半左右，从而使芳砜纶的成本较杜邦的芳纶1313更低。
2.提高纤维强度：
通过重新改进芳砜纶的配方，目前得到的纤维强度较原先的芳砜纶强度提高了40%左右。
3.改进工艺：
重新设计了聚合和中和工艺，目前的新工艺中和充分（中和完毕后pH=6.8-7.0），对设备无腐蚀；且无需压滤，非常方便。
升级会员 