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心血管科医学范文本科学位论文

Y-27632对家兔心肌缺血/再灌注损伤的有益作用

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医学论文发表——创新医学网

　　作者：

梁洪英，郑惠珍，吴纯英，陈智文，吴希春作者单位：

524023广东湛江，广东医学院生理科学实验室（△生理研究室，通讯作者，▲第一临床学院）

　　【摘要】目的研究Rho激酶抑制剂Y-27632对家兔心肌缺血/再灌注损伤（IRI）是否有心脏保护作用。

方法健康家兔18只，体重2.0～2.5kg，随机分为3组：

IRI组、Y-27632（Y）组和假手术（C）组。

用结扎左冠状动脉前降支60min后剪断结扎线恢复血流30min的方法建立在体心肌IRI模型，Y组于再灌注前5min，经耳缘静脉注射Y-276320.35mg/kg。

检测左心室收缩功能，血浆肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）及心肌缺血、梗死范围。

结果IRI组缺血/再灌注导致左心室舒缩功能受损，左心室收缩峰压（LVSP）、左心室内压最大上升速率（+dp/dtmax）下降，左心室舒张末期压力（LVEDP）升高，CK、LDH的释放增加，心肌梗死范围为（5.3±0.7）%;Y组在再灌注早期LVSP、±dp/dtmax下降的幅度和LVEDP升高的幅度、CK和LDH的释放，均明显低于IRI组，组间比较P均<0.05。

心肌缺血、梗死范围也明显较IRI组小（缺血：

40.5%υs51.3%，P<0.05;梗死：

1.7%υs5.3%，P<0.01）。

结论Y-27632对家兔心肌IRI有部分心脏保护作用。

　　【关键词】缺血/再灌注损伤;Rho激酶;心脏;家兔

　　EffectsofY-27632onmyocardialischemia-reperfusioninjuryinrabbits

　　LIANGHong-ying，ZHENGHui-zhen，WUChun-ying，etal.DepartmentofPhysiology，GuangdongMedicalCollege，Zhanjiang524023，China

　　[Abstract]ObjectiveToobservetheeffectsofaRhokinaseinhibitor，Y-27632，onischemia-reperfusioninjury（IRI）inrabbitheartinvivo.MethodsEighteenrabbitswererandomlydividedintothreegroups:

ischemiareperfusion（IRI）group，ischemiareperfusionplusY-27632（Y）groupandshamoperation（C）group.Theanimalsweresubjectedto60minofleftanteriordescendingcoronaryarteryocclusionand30minreperfusioninIRIgroup.TheyweretreatedwithY-27632at350μg/kgbyintravenousinjection5minbeforereperfusioninYgroup.ResultsIschemia-reperfusionledtomyocardialinfarction，theleakageofcreatinekinase（CK）andlactatedehydrogenase（LDH）andcardiofunctiondecrease.Y-27632reducedischemiareperfusion-inducedmyocardialinfarction（1.7%υs5.3%，P<0.01，comparedwithIRgroup）.Italsoreducedischemiareperfusion-inducedtheleakageofCKandLDH（28.9%υs34.9%and45.7%υs79%，respectivelyP<0.05）.Moreover，Y-27632enhancedpost-reperfusionmyocardialsystalticfunction，leftventricularsystolicpressure（LVSP），themaximalrateofleftventricularpressurerise（+dp/dtmax）andleftventricularend-diastolicpressure（LVEDP）weresignificantlyimprovedinY-27632groupascomparedwithIRIgroup.ConclusionTheseresultssuggestthatY-27632exertspartiallycardioprotectiveeffectsduringreperfusion，andthatinhibitionofRhokinasemaybeanoveltherapeutictragertothetreatmentofacutemyocardialischemia-reperfusioninjury.

　　[Keywords]ischemia-reperfusioninjury;Rhokinase;heart;rabbit

　　心肌缺血/再灌注损伤（ischemia-reperfusioninjury，IRI）是临床上缺血性心脏病治疗中亟待解决的关键问题之一。

日益增多的研究资料查明，小G蛋白家族中的RhoA/Rho激酶信号通路参与多种心血管疾病的发病过程[1]，Rho激酶可能是多种心血管疾病的治疗靶点[2]，心[3]、肝[4]、肾[5]IRI的发病机制均涉及RhoA/Rho激酶信号系统。

但是，Rho激酶是否为心脏IRI的治疗靶点，Rho激酶抑制剂是否可用于心肌IRI的防治?

仍有待进一步研究。

本文用家兔在体IRI实验模型，研究Rho激酶特异抑制剂Y-27632对IRI的作用。

　　1材料与方法

　　1.1实验材料健康家兔18只，体重2.0～2.5kg，雌、雄兼有，由广东医学院实验动物中心提供。

Y-27632（Calbiochem，德国），红四氮唑（triphenyltetrazoliumchloride，TTC）、伊文斯蓝（EvansBlue，Sigma）。

MedLab生物信号采集处理系统（V5.5，南京美易科技有限公司）;动物人工呼吸机（浙江医科大学医学仪器实验厂）;全自动生化分析仪（SYNCHRONLX20，Beckman-Coulter公司，美国）。

　　1.2实验方法

　　1.2.1动物分组与模型复制家兔随机分为3组：

（1）IRI组，n=6;

（2）Y-27632（Y）组，n=6;（3）假手术（C）组，n=6。

　　用质量分数为3g/L戊巴比妥钠（30mg/kg）经家兔耳缘静脉注射麻醉，仰卧固定，行气管插管。

四肢皮下插入针形引导电极，电极的另一端连接MedLab生物信号采集处理系统第3通道，记录标准肢体Ⅱ导联心电图。

沿家兔胸骨左缘切断第三、四肋，打开胸腔，剪开心包膜，暴露心脏。

IRI组在左冠状动脉前降支距房室沟约0.3mm处穿线，于穿线处置一有凹槽的塑料软管，将塑料软管凹面朝上与左冠状动脉前降支一并结扎，以心电图出现明显S-T段抬高为结扎成功，维持缺血60min，剪断结扎线，恢复血流灌注30min。

Y组于再灌注前5min经耳缘静脉注射Y-27632（0.35mg/kg），C组左冠状动脉前降支穿线后不结扎，观察90min，余同IRI组。

　　1.2.2左心室收缩功能检测一直径约0.4cm的心导管经右颈总动脉缓慢插入左心室，导管的另一端经压力换能器连接MedLab生物信号采集处理系统第1通道，采用室内压模块，设置参数为放大倍数：

×200，滤波：

全通10kHz，采样间隔：

10ms，整个实验过程中连续记录左心室内压变化曲线。

测量缺血前、缺血60min、再灌注即刻、5、10、15、20、25、30min等时间点的左心室收缩峰压（leftventricularsystolicpressure，LVSP）、左心室舒张末期压力（leftventricularend-diastolicpressure，LVEDP）、左心室内压最大上升速率（themaximalrateofleftventricularpressurerise，+dp/dtmax）平均值。

　　1.2.3心肌缺血、梗死范围测量实验结束时再次结扎冠状动脉，从左心室导管内推注2%伊文斯蓝液3ml，摘取心脏，以磷酸盐缓冲液冲洗，剪去心房及右心室组织，分离缺血区（无蓝色）与非缺血区（蓝色），滤纸吸干，分别称重。

缺血组织切片，厚约3mm，置于1%TTC磷酸盐缓冲液（pH=7.4）中，37℃水浴15min，将坏死区（灰白色）与非坏死区（深红色）分离，滤纸吸干分别称重。

分别计算缺血区、坏死区及左心室重量，梗死范围以及坏死心肌占左心室重量与缺血区重量的百分比。

　　1.2.4血浆肌酸激酶、乳酸脱氢酶检测分别于缺血前、缺血60min、再灌注30min三个时间点从股动脉取血1.5ml，离心20min，3000r/min，取血浆，用全自动生化分析仪及Beckman-Coulter公司试剂检测血浆乳酸脱氢酶（lactatedehydrogenase，LDH）及肌酸激酶（creatinekinase，CK）。

　　1.3统计学方法实验数据以均数±标准差（x±s）表示，采用SPSS10.0统计软件包进行t检验或F检验，多组组间比较用LSD法或Dunnett’s法，P<0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1心肌梗死范围的改变C组未见心肌缺血、梗死现象。

IRI组出现明显的心肌缺血、梗死，Y组也出现心肌缺血、梗死，但其缺血和梗死范围明显较IRI组小，组间比较P<0.05或P<0.01，见表1。

表1Y-27632对家兔心肌IRI诱导的心肌缺血、梗死范围的影响注：

与IRI组比较，*P<0.05，**P<0.01

　　2.2LDH和CK的变化C组血浆LDH和CK活性在整个实验过程中基本稳定。

缺血60min时IRI组和Y组LDH、CK均明显升高，与缺血前比较P<0.05或P<0.01;再灌注30min时，LDH、CK进一步升高，但Y组升高的幅度远不及IRI组，LDH变化值组间比较P<0.05，见表2。

表2Y-27632对家兔心脏IRI诱导的血浆LDH、CK的影响注：

与缺血前比较，*P<0.05，**P<0.01;与IR组比较，△P<0.05

　　2.3左心室收缩功能的改变C组在整个实验过程中，心功能各项指标基本稳定。

IRI组和Y组心肌缺血后LVSP、+dp/dtmax均下降，而LVEDP则上升，再灌注后上述现象进一步加重，但Y组加重程度不及IRI组，在再灌注5、10、15、20min等时间点，LVSP、+dp/dtmax的降低值，Y组均明显低于IRI组，组间比较均P<0.05;LVEDP的升高值在再灌注后20、25min等时间点，Y组明显小于IRI组，组间比较均P<0.05或P<0.01，见表3。

表3Y-27632对家兔心脏IRI诱导的左室收缩功能改变的影响注：

与缺血前比较，*P<0.05，**P<0.01;与缺血60min比较，#P<0.05，##P<0.01;与IR组比较，△P<0.05

　　3讨论

　　Y-27632是一种人工合成的吡啶类化合物[6，7]，（R）-（+）-trans-N-（4-Pyridyl）-4-（1-aminoethyl）-cyclohexanecarboxamide，dihydrochloride;ROCK抑制剂，以载体介导的易化扩散方式被细胞摄取，在细胞内结合到小G蛋白Rho下游效应器Rho激酶的催化位点而抑制Rho激酶活性，其作用可被三磷酸腺苷（ATP）逆转。

Y-27632对Rho激酶的两种亚型p160Rock（ROCK-Ⅰ）和Roka（ROCK-Ⅱ）均有很强的亲和力和抑制作用。

　　LDH、CK正常情况下存在于细胞内，细胞膜破损后释放入血。

一般认为，LDH、CK的释放与组织学上的心肌梗死范围相平行，可作为心肌细胞膜损伤的间接指标。

本研究观察到，心肌缺血-再灌注后，血浆中LDH、CK大量增加，同时左心室5.3%的心肌梗死，再灌注前静脉注射Y-27632，可明显降低血浆LDH、CK水平，缩小心肌梗死范围，提示Y-27632能够对抗缺血-再灌注造成的心肌细胞损害，能够稳定细胞膜，减少细胞内酶的释放，减轻心肌细胞死亡。

目前认为，心肌缺血-再灌注时，细胞膜受损甚至细胞死亡是由于再灌注时心肌组织氧自由基生成增多，增多的自由基与细胞内多价不饱和脂肪酸作用使之过氧化，造成细胞膜的正常结构破坏;膜蛋白功能抑制，促进自由基及其他生物活性物质生成，减少ATP生成等，从而导致细胞结构损伤和功能代谢障碍。

我室的另一部分结果表明，另一种Rho激酶抑制剂法舒地尔减轻心肌IRI引起的细胞内钙超载和中性白细胞激活，Y-27632可能通过相同途径对心肌细胞的结构和功能代谢起保护作用，其详细机制有待进一步研究。

　　本研究也观察到，心肌IRI导致心肌舒缩功能降低，再灌注前给予Y-27632则明显改善再灌注早期的左室功能进一步降低，LVSP下降幅度和+dp/dtmax减慢的程度均明显低于未给药的IRI组，LVEDP升高的程度也低于IRI组，这些结果提示，Y-27632对再灌注引起的心肌收缩、舒张功能损害均有一定的改善作用，此作用主要发生在再灌注早期，是否与药物的剂量、维持时间有关，有待进一步研究。

Y-27632对IRI导致的左心室心功能降低的有益作用可能是其抗再灌注造成的心肌细胞结构损害、心肌梗死作用的直接效应。

由于Y-27632缩小心肌梗死范围，减轻心肌细胞损伤，因而心肌的收缩舒张功能得到改善。

　　综上所述，本研究结果表明，Rho激酶参与心脏IRI的发病机制，Rho激酶抑制剂Y-27632对心肌IRI有部分心脏保护作用。

　　（致谢：

广东医学院第一临床学院2002级在读本科学生倪志玲、吴国志、潘丽萍、张明伟等参加了部分实验工作，特此致谢）

　　【参考文献】

　　1ShimokawaH，TakeshitaA.Rho-kinaseisanimportanttherapeutictargetincardiovasmedicine.ArteriosclerThrombVascBiol，2005，25:

1767-1775.

　　2LaiA，FrishmanWH.Rho-kinaseinhibitioninthetherapyofcardiovasculardisease.CardiolRev，2005，13:

285-292.

　　3BaoW，HuE，TaoL.InhibitionofRho-kinaseprotectstheheartagainstischemia/reperfusioninjury.CardiovascRes，2004，61:

548-558.

　　4KawaguchiA，OhmoriM，FujimuraA.PartialprotectiveeffectofY-27632，aRhokinaseinhibitor，againsthepaticischemia-reperfusioninjuryinrats.EurJPharmacol.2004，493:

167-171.

　　5TeraishiK，KurataH，NakajimaA，etal.PreventiveeffectofY-27632，aselectiveRho-kinaseinhibitor，onischemia/reperfusion-inducedacuterenalfailureinrats.EurJPharmacol，2004，505:

205-211.

　　6NarumiyaS，IshizakiT，UehataM.UseandpropertiesofROCK-specificinhibitorY-27632.MethodsEnzymol，2000，325:

273-284.

　　7IshizakiT，UehataM，TamechikaI，etal.PhamacologicalproperticsofY-27632，aspecificinhibitorofRho-associatedkinase.MolPharmacol，2000，57:

976-983.

肥胖青年脂肪肝与高血压、高脂血症、高血糖关系的研究

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　　作者：

王喜卓,石奇松,于春艳,王伟红作者单位：

071051河北保定，保定市第二医院心内科

　　关键字:

肥胖青年脂肪肝与高血压、高脂血症、高血糖关系的研究

　　随着我国经济的发展，人民生活水平得到改善，特别是城镇居民的饮食结构发生较大变化，年龄小于40岁的青年人肥胖比例逐年增高。

本研究旨在对肥胖青年脂肪肝的发生率及其与高血压、高脂血症、高血糖关系进行探讨，以利于临床治疗的指导。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料选择2004年10月～2006年10月来我院体检的年龄小于40岁的肥胖青年69例，男42例，女27例，年龄26～40岁，平均34.7岁。

将所有入选者查肝脏B超，测血脂、血糖，测血压，并分为脂肪肝组和非脂肪肝组。

　　1.2方法

　　1.2.1肥胖的标准计算体重指数（BMI），BMI=体重（kg）/身高（m2），BMI≥26为肥胖。

　　1.2.2脂肪肝腹部B超诊断标准[1]脂肪肝腹部B超诊断标准为：

（1）肝区近场弥漫性点状高回声，回声强度高于脾脏和肾脏，少数表现为灶性高回声;

（2）远场回声衰减，光点稀疏;（3）肝内管道结构显示不清;（4）肝脏轻度或中度肿大，肝前缘变钝。

仅具备第

（1）项者作为疑似诊断，具备第

（1）项加其余一项及以上者可确诊为脂肪肝。

　　1.2.3血脂标准血清总胆固醇≥7.2mmol/L和（或）血清甘油三酯≥1.7mmol/L为高脂血症。

　　1.2.4高血糖标准空腹血糖≥6.1mmol/L。

　　1.2.5高血压病静息状态下不同日至少2次测血压收缩压≥140mmHg和（或）舒张压≥90mmHg,既往有高血压病史，排除继发性高血压病。

　　1.3统计学方法各组间比较采用t检验和χ2检验。

　　2结果

　　69例肥胖青年中，脂肪肝组41例（59.42%），非脂肪肝组28例（40.58%）。

脂肪肝组高脂血症、高血糖和高血压病的患病率明显高于非脂肪肝组，两组间差异均有统计学意义（P<0.01）。

两组间资料比较见表1。

表1脂肪肝组与非脂肪肝组高血脂、高血糖和高血压患病率比较

　　3讨论

　　随着人们生活水平的提高，不断地改善饮食，易造成营养摄入过多，因不重视体育锻炼，所以体内多余的热量得不到消耗，长时间蓄积后以脂肪的形式储存在体内造成肥胖。

从食物中吸收的脂肪和自身合成的脂质部分经肝脏氧化分解，部分形成储存脂肪，剩余部分聚集于肝细胞内。

胆碱和蛋氨酸为重要的抑脂因素,缺乏时脂肪会过多地堆积于肝细胞内，形成脂肪肝[2]。

形成脂肪肝后，大量脂肪蓄积在肝细胞内，使糖异生增加，而糖向脂肪的转化因脂肪代谢障碍而相对减弱，导致血糖增高[3]，形成糖尿病。

另外，肥胖人群同时存在脂肪肝与胰岛素抵抗有关，胰岛素抵抗进而影响血脂，如此产生恶性循环[4]。

高血压病不仅是血流动力学异常疾病，其与糖代谢、脂代谢紊乱密切相关，均属于代谢紊乱综合征，且相互影响[4]。

高血糖、高血脂、高血压病均是冠心病、脑卒中的独立危险因素，严重危害生命健康。

本研究观察到年轻肥胖患者中，脂肪肝组中“三高”的患病率明显高于非脂肪肝组。

而脂肪肝并非是一种独立性的临床疾病，而是由各种原因引起的肝脂肪蓄积过多的一种病理状态。

从本研究中可以看出，当肥胖青年出现脂肪肝时代谢紊乱已达到较严重程度，而且脂肪肝同“三高”互成因果、相互影响促进代谢紊乱的加剧。

近年心脑血管发病率逐年增高并有年轻化的趋势，搞好预防是控制本病的关键。

肥胖青年是日后心脑血管疾病的高发人群，在提倡健康的生活方式、减肥的同时，一旦出现脂肪肝，严格进行药物治疗是必要的。

　　【参考文献】

　　1中华医学会肝脏病分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪肝诊断标准（草案）.中华肝病杂志，2001，9（5）：

325-327.

　　2潘天鹏,石津生.现代系统老年病学.北京：

科学出版社，1998,12.

　　3荣秀花.糖尿病并脂肪肝的超声诊断及其与血脂含量分析.中国现代医学杂志，1999，9（3）：

27-28.

　　4彭健.高血压与血脂代谢紊乱.中国实用内科杂志，2002,22（4）:

202.

住院缺血性心脑血管病患者糖代谢状况分析

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　　作者：

李静作者单位：

061000河北沧州，沧州中西医结合医院东院区

　　关键字:

住院缺血性心脑血管病患者糖代谢状况分析

　　20世纪后期，动脉粥样硬化性缺血性脑血管病、冠心病（以下简称为缺血性心脑血管病）发病有逐年上升趋势，且有发病低龄化倾向，是致残、致死的重要原因。

　　糖尿病（DM）作为缺血性心脑血管病的危症是不争的事实。

2001年美国成人胆固醇教育计划中已明确糖调节受损（IGR）为心脑血管病危险因子。

糖尿病发病率、IGR发生率激增。

然而，糖尿病患者、IGR者的知晓率、控制达标率甚低，许多患者以缺血性心脑血管病或糖尿病等其他并发症就诊时才发现有糖尿病或IGR。

现就河北沧州中西医结合医院东院区2006年1～12月1年间232例住院缺血性心脑血管病患者糖代谢情况进行汇总分析如下。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料本组232例，其中男138例，女94例，年龄32～88岁。

其中急性心肌梗死26例，不稳定型心绞痛57例，冠心病心衰21例，脑血栓形成66例，一过性脑缺血发作23例，椎基底动脉供血不足39例。

冠心病合并缺血性脑血管病46例。

有明确糖尿病史者仅有41例。

　　1.2方法

　　1.2.1入院即刻静脉血糖统计对新入院缺血性心脑血管病患者均查即刻静脉血糖，见表1。

对于血糖≥11.1mmol/L者予以普通胰岛素干预，使血糖水平维持在6～10mmol/L。

表1入院即刻静脉血糖统计

　　1.2.2空腹血糖统计次日晨查空腹静脉血糖，其结果见表2。

　　1.2.3糖代谢情况为了避免疾病急性期应激因素影响，对既往无糖尿病史者，于入院后1周左右病情趋于稳定时，查空腹血糖及餐后2h血糖，或做口服葡萄糖耐量试验（OGTT）。

对异常结果于第2天或第3天复查核实。

将所有患者糖代谢情况汇总，见表3。

对病情持续危重者未纳入观察范围内。

表2空腹血糖统计表3患者糖代谢情况汇总表注：

（1）IFG为空腹血糖调节受损;IGT为糖耐量减低;T2DM