盐酸氨基葡萄糖治疗骨关节炎的临床研究.docx

资源描述

盐酸氨基葡萄糖治疗骨关节炎的临床研究.docx

《盐酸氨基葡萄糖治疗骨关节炎的临床研究.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《盐酸氨基葡萄糖治疗骨关节炎的临床研究.docx（16页珍藏版）》请在冰点文库上搜索。

盐酸氨基葡萄糖治疗骨关节炎的临床研究.docx

盐酸氨基葡萄糖治疗骨关节炎的临床研究

盐酸氨基葡萄糖临床前药理、毒理研究结论综述………………………………………….….1

盐酸氨基葡萄糖与硫酸氨基葡萄糖治疗骨关节炎的疗效观察……………………………...…4

氨基葡萄糖的盐酸盐与硫酸盐比较…………………………………………………………….14

特异性药物治疗骨关节炎的新进展……………………………………………………………17

盐酸氨基葡萄糖临床前药理、毒理研究结论综述

骨性关节炎发生的最早期病理基础是关节软骨的改变,即由于关节软骨合成蛋白多糖减少，软骨基质中的蛋白多糖的含量下降，蛋白多糖聚合成大分子的能力下降，丢失增加。

目前，治疗骨性关节炎有药物疗法、手术疗法、理疗、体疗和其他辅助治疗等。

其中，以药物疗法应用最多。

一般常用的药物疗法是非甾体抗炎药，虽然此类药对于减轻症状是有效的，但是它并非治疗骨性关节炎的特效药物，因为此类药有副作用。

非甾体抗炎类药物的作用机理主要是通过抑制环氧化酶来完成的，同时还抑制了某些前列腺素的生物合成，而这些前列腺素对胃粘膜有保护作用。

因此使用非甾体抗炎药时，尤其是长期使用就可能产生胃肠道的的出血和溃疡。

氨基葡萄糖是生物合成Glycosaminoglycans的基底物，可以刺激软骨细胞产生有正常多聚体结构的蛋白多糖,是合成关节内蛋白多糖的必需物质,同时,氨基葡萄糖可以抑制损伤软骨的酶如胶原酶和磷脂酶A2,并且可以防止损伤细胞的超氧化物自由基的产生，同时，它并不抑制前列腺素的生物合成，因此,氨基葡萄糖可以阻断骨性关节炎的病理过程,防止疾病进展,改善关节活动,缓解疼痛，并且无明显的副作用。

一、主要药效学文献资料：

早在1956年瑞典StockholmKarolinska研究所的研究人员发现体外加入盐酸氨基葡萄糖至关节组织中可以明显增加硫酸软骨素、氨基葡萄糖糖原（GAG）的合成。

此后，波恩大学药理研究所和美国Illinois大学药理研究所的研究人员也重现了上述实验结果，均证明体外加入盐酸氨基葡萄糖至关节组织中可以明显增加氨基葡萄糖糖原（GAG）的合成约170%。

Rotta制药公司的Setnikar对氨基葡萄糖的抗炎镇痛活性进行了详细报道。

1.体内研究

1.1对因不同物质引起的大鼠足跖水肿的抗炎活性

比较研究了氨基葡萄糖和阿司匹林对0.1%角叉菜胶、0.1%舒缓激肽、3%右旋糖酐、4%甲醛、0.003%5-羟色胺、0.3%组织胺引起的雄性大鼠右后足足跖水肿的作用。

表1为氨基葡萄糖和阿司匹林对大鼠足跖水肿的抑制作用的ED30结果。

结果显示氨基葡萄糖对非特异试剂如角叉菜胶、右旋糖酐、甲醛引起的水肿有一定的作用，而对特异炎性递质如5-羟色胺、舒缓激肽、组织胺的引起的水肿效果较差。

表1氨基葡萄糖和阿司匹林对各种物质引起的大鼠足跖水肿的抑制作用

致炎物质

途径

氨基葡萄糖

阿司匹林

相对强度

动物数

ED30

tmax

动物数

ED30

tmax

角叉菜胶

舒缓激肽

右旋糖酐

甲醛

5-羟色胺

组织胺

i.p.

p.o.

i.p.

36.1（1-986）

380（283-511）

>500

632（191-2094）

700（418-1172）

>600

>400

1-5

1-3

17.8（11-28）

38.3（11-139）

190（127-285）

176（136-228）

193（140-267）

>800

约300

1-5

0.5

0.1

<0.4

0.3

>0.8

注：

ED30：

mg/kg,p=0.05;tmax:

小时。

ND:

不能得出

1.2对毛细血管通透性增加的作用

分别研究了氨基葡萄糖和消炎痛对舒缓激肽引起的雄性大鼠毛细血管通透性增加的作用。

表2是实验结果，可见结果显示氨基葡萄糖对非特异试剂如角叉菜胶、甲醛、醋酸引起的血管通透性增加有一定的作用，而对特异炎性递质如舒缓激肽的引起的血管通透性效果欠佳。

表2对各种物质引起的血管通透性增加的抑制作用。

ED30：

mg/kg,p=0.05

模型

途径

氨基葡萄糖

消炎痛

相对强度

动物数

ED30

动物数

ED30

舒缓激肽致血管通透性增加

角叉菜胶致耳炎

角叉菜胶致白细胞迁移

甲醛致腹腔炎

醋酸致腹腔炎

p.o.

i.p.

p.o.

>400

532（417-679）

315（270-366）

738（484-1125）

275（167-452）

45（33-61）

30（21-42）

28（19-42）

8.9（1.7-46）

1.13（0.7-1.8）

<0.1

0.06

0.09

0.01

0.004

注：

前四种模型为大鼠；后一种为小鼠。

1.3镇痛作用：

对苯醌引起的小鼠扭体反应的影响

比较了氨基葡萄糖、消炎痛、阿司匹林对小鼠扭体反应的作用，结果显示，氨基葡萄糖无镇痛作用。

2.体外研究

研究了氨基葡萄糖、消炎痛对大鼠发炎足跖蛋白酶的抑制作用、对豚鼠灌流肺的前列腺素合成的抑制作用、对大鼠肝溶酶体酶的抑制作用、对大鼠巨嗤细胞超氧产生的抑制作用，结果显示，氨基葡萄糖可以降低巨嗤细胞超氧自由基的产生，可以抑制溶酶体酶，而氨基葡萄糖对发炎组织的蛋白酶无效，对花生四烯酸、组织胺引起的前列腺素生物合成无作用。

三、氨基葡萄糖的毒性研究文献

硫酸氨基葡萄糖的LD50为：

小鼠：

口服>8000mg/kg,腹腔注射6614mg/kg（6472-6759）,静脉注射1619mg/kg（1509-1737）；大鼠：

口服>8000mg/kg,腹腔注射5247mg/kg（5117-5381）,静脉注射1674mg/kg（1574-1780）；家兔：

口服>6000mg/kg。

盐酸氨基葡萄糖：

小鼠：

静脉注射1100mg/kg。

盐酸氨基葡萄糖与硫酸氨基葡萄糖治疗骨关节炎的疗效观察

翁习生邱贵兴1张克周乙雄娄思权2王以朋1李为3张洪3刘岩2

[摘要]目的评价盐酸/硫酸氨基葡萄糖治疗骨关节炎的疗效和安全性。

方法采用多中心、随机、阳性药平行对照临床研究方法，将142例膝骨关节炎患者随机分为2组，试验组和对照组各为71例，分别给予盐酸氨基葡萄糖480mg/次和硫酸氨基葡萄糖500mg/次，每天口服药物三次，共治疗4周，停药后继续观察2周，共6周。

采用Lequesne指数作为疗效评分标准，观察服药前后的膝关节症状变化包括休息时痛、运动时痛、关节压痛、关节肿胀、晨僵和行走能力的改善程度，纪录不良反应及实验室生化指标等。

结果治疗4周后，试验组和对照组的Lequesne指数总评分与基础值相比分别下降至3.4±1.9（p<0.05）和3.4±1.8（p<0.05），症状改善率分别为91.4%和90.0%，两组间无显著性差异（p>0.05）；停药两周后，两组皆维持原有的治疗效果，症状改善率分别为92.4%和91.2%，组间无显著性差异（p>0.05）；试验组和对照组的不良反应发生率分别为4.2%和7.0%，主要表现为轻中度胃部不适和便秘。

结论盐酸氨基葡萄糖治疗骨关节炎的疗效和安全性与硫酸氨基葡萄糖相似，是一种治疗骨关节炎的安全、有效的药物。

[关键词]盐酸氨基葡萄糖；硫酸氨基葡萄糖；骨关节炎；

Amulti-central，randomized,controlledclinicaltrialofglucosaminehydrochloride/sulfateinthetreatmentofkneeosteoarthritis

WENGXi-sheng*,QIUGui-xing*,ZHANGKe#,etal.*DepartmentofOrthopedicSurgery,PekingUnionMedicalCollegeHospital,Beijing100730,China,#DepartmentofOrthopedicSurgery,ThirdHospitalofBeijingUniversity,Beijing100083,China

[Abstract]ObjectiveToevaluatetheefficacyandsafetyofglucosaminehydrochloride（GH）inthetreatmentofpatientswithkneeosteoarthritis（OA）comparingwithglucosaminesulfate（GS）.MethodsAmulti-central,randomized,parallel-controlledclinicaltrialofGHvsGSwasperformed.142patientssufferingfromkneeOAwererandomizedinto2groups,treatedwithGHandGSfor480mgand500mgonetimerespectively.Patientsreceivedmedicine3timesdailywithtotal1440mgperdayforGHgroupand1500mgforGSgroup,orallyfor4weeksandwereassessedfordrugefficacyandsafetyfor2moreweeks.Kneepainatrest,atmovementandatpressure,kneeswelling,morningstiffnessandwalkingabilitywererecordedat1,2,3,4and6weekaccordingtoLequesne’scriteria.Otherfeaturessuchastherapeuticefficacy,adverseeventsandlaboratoryparameterswerealsorecorded.ResultsAconsiderableimprovementinOAsymptomsandareduceoftotalLequesne’sscorewereobservedinbothgroupsafterthe4-weektreatment.TheLequesne’sscoredecreasedto3.4±1.9（p<0.05）and3.4±1.8（p<0.05）after4-weektreatmentcomparingto0-weekintheGH（9.4±1.8）groupandGS（9.5±1.4）grouprespectively.Therewasnosignificantdifferencebetween2groupsindecreasingtheLequesne’sscore（p>0.05）.Thesymptomaticimprovementratesinpatientswere91.4%and90.0%at4-weektreatmentintheGHandGSgrouprespectively（p>0.05）.Therewasaremnanttherapeuticeffectinbothgroupsat2weeksafterdiscontinuationofthetreatment.And4.2%ofpatientsonGHreportedadverseevents,vs7.0%adverseeventswithGSgroup（p>0.05）,mainlymildstomachdiscomfortandconstipation.ConclusionTherewerenosignificantdifferencesinefficacyandsafetybetweenGHandGSgroupsinthetreatmentofkneeOA.Glucosaminehydrochlorideisaseffectiveandsafeasglucosaminesulfate.

[Keywords]GlucosamineHydrochloride（GH）;GlucosamineSulfate（GS）;Osteoarthritis

骨关节炎（osteoarthritis,OA）是中老年人群中最常见的关节疾病，它以关节软骨的进行性退化为特征。

药物治疗OA的重点大部分都放在减轻疼痛、改善关节功能等方面[1]。

所以，近几十年来，非甾体抗炎药（NSAIDs）因快速缓解OA症状而被大范围使用。

根据其作用机理，NSAIDs对于阻止OA的病理发展无济于事，而该类药物导致严重胃肠道副反应及软骨损伤的报道日趋增多，能否长期使用需要更多探讨[2]。

与此同时，一类能够减缓疾病发展、促进关节软骨基质合成，并具有良好安全性的慢作用药物，引起了医学界关注。

氨基葡萄糖是使用较广的一种，与NSAIDs完全不同的作用方式，它是合成关节软骨基质—蛋白多糖的前体物质，促进关节软骨中蛋白多糖的生物合成，并使合成正常化[3,4]，同时抑制损伤软骨的基质金属蛋白酶及细胞因子产生[5,6]。

诸多临床研究证明氨基葡萄糖具有良好的疗效和安全性[1]。

氨基葡萄糖通常以硫酸和盐酸盐的形式存在，两者具有相同的体内、体外活性，在国内外未见两者对照的临床研究报道。

我们于2001年，在北京协和医院、北京大学第三医院、北京积水潭医院等3个临床研究中心，采用随机、对照的方法，评估了国产新药—盐酸氨基葡萄糖（GH，商品名：

葡立）与进口硫酸氨基葡萄糖（GS，商品名：

维骨力）用于治疗膝OA的有效性和安全性。

资料与方法

一、一般资料

研究对象为2001年4月~7月在北京协和医院、北京大学第三医院和北京积水潭医院骨科的门诊病人，选择年龄在45-75岁的膝骨关节炎患者，入选病例共142名，随机进入试验组（盐酸氨基葡萄糖组）和对照组（硫酸氨基葡萄糖组），试验组71例，平均年龄57.2±9.5岁，男性4例，女性67例；对照组71例，平均年龄56.8±7.7岁，男性7例，女性64例；两组病程分别为52.5±59.9月和60.3±75.0月。

入组时，两组患者的性别、年龄、病程及症状评价（以局部及总体Lequesne指数的基础值表示）均无显著性差异（P>0.05）。

全部病例符合美国风湿病学会（ACR）临床诊断标准：

（1）膝关节有中等程度的疼痛；

（2）X线显示受累关节有骨赘形成；（3）晨僵在30分钟之内或运动时关节有摩擦音的患者。

二、方法

1.试验设计：

采用随机、阳性药平行对照研究方法，在北京协和医院、北京大学第三医院和北京积水潭医院3个中心进行为期6周的临床研究。

试验药物盐酸氨基葡萄糖胶囊（商品名：

葡立，规格：

240mg/粒）由山西中远威药业有限公司提供；阳性对照药物为进口硫酸氨基葡萄糖胶囊（商品名：

维骨力，规格：

250mg/粒）产自意大利罗达药厂。

患者每天口服药物三次，一次2粒，共治疗4周，停药后继续观察2周，共6周。

服药期间禁用其它能影响骨关节炎症状的药物或措施，如消炎镇痛药，激素类，理疗等。

2.疗效评估：

采用国际骨关节炎的评分标准Lequesne指数，分别于治疗前和治疗后1、2、3、4周及停药2周，评定患者膝关节休息时痛、运动时痛、关节压痛、关节肿胀、关节晨僵及行走能力等6项局部症状指标，以此6项总分的Lequesne总指数降低表明病情改善，Lequesne总指数变化<30%被认为无效；Lequesne总指数变化>30%被认为改善，总有效率表示为：

改善病例数/总病例数*100%。

3.安全性评价：

观测和记录患者不良反应发生情况；在4周治疗结束后，检测全部受试者生化指标、血常规、尿常规、心电图、便潜血等指标，观察其是否有变化。

三、统计学分析：

统计学处理采用SAS6.12统计软件。

治疗前、后组内疗效评价采用t检验，组间疗效及不良反应发生率采用2检验，p<0.05为显著性差异。

结果

一．从治疗1周起，两组患者的临床症状均开始缓解，Lequesne总指数呈下降趋势，在治疗1、2、3、4周时与基础值相比均有显著性差异（p<0.05），但两组之间始终没有显著差异（p>0.05）（图1）。

经过4周治疗，患者的休息时痛、运动时痛、关节压痛、关节肿胀、关节晨僵及行走能力得到显著改善，试验组Lequesne总指数从9.4±1.8降至3.4±1.9；对照组从9.5±1.4降至3.4±1.8。

停药2周后，上述指标维持在4周治疗的同样水平，试验组和对照组Lequesne总指数分别为3.3±1.8和3.1±1.6（表1）。

试验组治疗膝OA的总有效率在治疗2、4周及停药2周后分别为87.3%、91.4%和92.4%；在相同的治疗时间，对照组的总有效率分别为85.9%、90.0%和91.2%，两组作用相似，无显著性差异（图2）。

二．本临床研究142病例中，共有8例出现不良反应，试验组3例，对照组5例，均表现为轻中度的胃肠道不适或便秘，两组各有一例因不良反应而终止试验。

不良反应率分别为4.2%和7.0%。

实验室检查显示两组血压、脉搏、生化指标、血常规、心电图、便潜血等指标在治疗前后均未有临床意义上的变化。

上述指标及不良反应发生率试验组与对照组比较，没有统计学意义上的差异（数据未在本文中显示）。

讨论

本研究在国内首次评估了氨基葡萄糖两种形式（硫酸盐和盐酸盐）治疗OA的有效性和安全性。

硫酸氨基葡萄糖作为药物在欧洲使用多年，并于90年代末期进入国内，在OA治疗中已显示出良好的疗效及安全性[1]。

在硫酸氨基葡萄糖与安慰剂的比较中，表现出显著的症状改善作用及相似的耐受性[7]；在与NSAIDs的比较中，尽管显效较慢，但仍能达到相似的疗效，并能维持较长一段时间，在安全性上明显优于NSAIDs[8,9]。

相比之下盐酸氨基葡萄糖临床研究比较匮乏[10]。

然而，两种衍生物具有相同的药代动力学特性，它们都在胃酸中完全解离，小肠中以氨基葡萄糖原形吸收，体内活性与最初的酸根形式无关[11]。

以上特点为盐酸/硫酸氨基葡萄糖可能具有相似的疗效及安全性提供了依据。

本研究中，对照组硫酸氨基葡萄糖选用目前临床上普遍采用的给药方法，500mg/次，每日三次，盐酸氨基葡萄糖采用活性物质—氨基葡萄糖与硫酸盐中相当的剂量，即480mg/次，每日三次。

结果显示，4周治疗后，盐酸氨基葡萄糖在缓解膝关节疼痛、减轻肿胀及改善关节活动度方面与硫酸氨基葡萄糖相似，总有效率也相似，疗效相当。

而且停药2周后，两者都能维持这种疗效，提示氨基葡萄糖良好的遗留效应。

本临床研究中，试验组与对照组的安全性相同，不良反应发生轻微，患者耐受性好。

临床研究结果显示出与氨基葡萄糖的体外基础研究相符，表明氨基葡萄糖是盐酸/硫酸氨基葡萄糖起作用的成分。

氨基葡萄糖独特的作用机制，以及良好的临床疗效和安全性在OA的治疗上逐渐显示出比NSAIDs更多的优势，值得临床推广应用。

值得一提的是，氨基葡萄糖归类于改善结构的慢作用药物[12]，基础研究提示氨基葡萄糖具有修复软骨、保护关节的作用[3,13]，其潜在的关节保护作用已引起广泛重视。

然而，包括本研究在内的所有短期临床研究仅仅涉及到氨基葡萄糖对OA患者症状的减轻以及短期治疗的低毒副作用，长期应用对于关节软骨结构的改善及保护作用无从评估。

一个为期3年的随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，采用数字化放射学诊断和研究标准，在研究结束时氨基葡萄糖组维持不变的关节间隙，说明了其可能的关节保护作用[14]。

但以目前的研究现状，仍然需要更多的长期临床试验来评价氨基葡萄糖的长期效应及关节保护作用。

图1：

试验组和对照组在治疗1、2、3、4周及停药2周后Lequesne总指数的变化

*p<0.05与基础值比较；#p>0.05与对照组比较

表1：

治疗4周及停药后2周的各临床局部症状Lequesne指数与基础值的比较

Lequesne

指数

试验组#

对照组

基础值

治疗4周*

停药后两周*

基础值

治疗4周*

停药后两周*

休息时痛

1.0±0.6

0.1±0.3

0.1±0.2

0.8±0.6

0.1±0.3

运动时痛

2.6±0.5

1.0±0.5

1.1±0.5

2.7±0.5

1.1±0.6

关节压痛

1.7±0.7

0.7±0.6

0.6±0.6

1.6±0.6

0.5±0.6

0.4±0.6

关节肿胀

0.8±0.6

0.3±0.5

0.2±0.5

0.7±0.7

0.2±0.4

关节晨僵

0.9±0.4

0.5±0.5

0.5±0.50

1.0±0.5

0.4±0.5

行走能力

2.5±1.0

0.9±0.7

0.8±0.6

2.8±1.0

1.1±0.7

1.0±0.8

Lequesne

总指数

9.4±1.8

3.4±1.9

3.3±1.8

9.5±1.4

3.4±1.8

3.1±1.6

*p<0.05，与基础值比较；#p>0.05，与对照组比较

图2：

试验组和对照组在治疗2周、4周及停药2周时总有效率比较

*p>0.05，与对照组比较

参考文献

1．BriefAA,MaurerSG,DiCesarePE.Useofglucosamineandchondroitinsulfateinthemanagementofosteoarthritis.JournaloftheAmericanofOrthopaedicSurgeons2001,9:

71-78.

2．GabyAR.Naturaltreatmentsforosteoarthritis.AlternMedRev1999,4:

330-341.

3．OegemaTRJr,DeloriaLB,SandyJD,etal.Effectoforalglucosamineoncartilageandmeniscusinnormalandchymopapain-injectedkneesofyoungrabbits.ArthritisRheum2002,46:

2495-2503.

4．BassleerC,RovatiL,FranchimontP.Stimulationofproteoglycanproductionby

展开阅读全文