王诚教授抗菌药物PKPD基础理论与临床应用.docx
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王诚教授抗菌药物PKPD基础理论与临床应用
?
研究PK/PD的目的和概念
抗菌药物PK/PD基础
?
PK/PD的主要参数
理论及临床应用
?
抗生素的分类与PK/PD的联系
王诚
?
儿童抗生素PK/PD的特点及影响因素
2016年9月深圳
?
PK/PD理论的临床应用
一、研究PK/PD的目的和概念
PK/PD研究目的
研究目的：
提高病原菌清除率
大量研究显示：
根据PK/PD理论制
抗菌素疗效与
提高临床治疗效果
定给药方案
PK/PD有关
防止细菌耐药产生
PK/PD参数可以
更准确的反映抗菌
药物在体内的抗菌
作用的时间过程
抗生素疗效的评价
临床疗效：
即临床治愈率/有效率。
病原菌清除和有无耐药菌株的产生：
病原菌从病灶或血液中的清除。
与抗菌药物的最低抑菌
度（MIC）和给药方案有关。
PK/PD的概念
药代动力学：
是研究药物在体内的吸收、
PK分布、代谢与排泄过程的学科。
是机体对药物的处理过程。
药效动力学：
是研究药物剂量对药效的影
PD响。
以及药物对临床疾病的疗效。
是药物对机体内致病菌的作用。
PK/PD抗生素的用法、用量和作用之间的关系.
1
PK/PD的含义
剂
血
感染
生
量
清
部位
物
用
浓
效
法
度
浓度
应
Pharmacokinetics，PKPharmacodynamics,PD
药动学药效学
药动学在经典的药理学中的定义是机体对药物的作用（Whatthebodydoestothe
drug）即药物体内过程（PK-抗生素的暴露）；
药效学定义是药物对机体的作用（Whatthedrugdoestothebody），着重于研究剂
量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响（PD-抗
生素的疗效）。
PK---主要参数
Vd：
分布容积（volumeofdistribution）
CL：
清除率（clearance）
Cmax：
最高血药浓度（mg/L）（Maximum
plasmaConcentration）
Cmin：
最低血药浓度（mg/L）（Minimumdrug
concentration）
AUC：
药时曲线下面积（mg/h/L）（AreaUnder
theplasmaConcentration）
二、PK/PD的主要参数
PD-主要参数
MIC：
最低抑菌浓度（mg/L）：
（MinimalInhibitoryConcentration）MIC50,MIC90
fT>MIC:
游离药物浓度在MIC上的时间（thedurationof
timethatfreedrugconcentrationremainsabove
theMIC）
Cmax/MIC：
最高血药浓度与MIC的比率（theratioof
CmaxtoMIC）
AUC0–24/MIC：
24h曲线下面积与MIC比率（theratioofAUC0–24toMIC）；理论上，大部分抗生素在AUC与效率间显示了联系，而不是Cmax。
PK/PD参数
评价抗菌药物PK/PD相关参数
抗生素血药浓度
Cmax/MIC
?
AUC/MIC（AUIC）：
药时曲线下面积与MIC90之比值
（μg/mL）
Cmax
血药峰浓度
Cmax与MIC的比值
?
Cmax/MIC：
最高血浓度与MIC90之比值
?
Time>MIC（T>MIC）
AUC
AUC/MIC
（1）timeaboveMIC（h）：
超过MIC90的浓度维持时间，用
MIC
药时曲线下面积
AUC与MIC的比值
小时表示
TimeaboveMIC
（2）time>MIC（%）：
超过MIC90浓度维持时间占给药间隔
有效浓度维持时间
时间的百分率（%）
时间（h）
2
MIC,抗生素浓度和抗生素目标的联系
?
达标率（PTA）=T>MICCmax/MICAUC/MIC
?
MIC值是三类抗生素PK/PD指标的基础；
?
MIC值和抗生素浓度两个变量的比值决定抗生素达标率的大小和变化；
?
MIC值与抗生素浓度任一变量的变化均会引起抗生素达标率的变化；
?
如果MIC增加，那么抗生素浓度也必须相应增加，否则抗生素达标率就不能
达到。
目前临床上非常关注抗生素的不良反应，但对MIC值变化后的有效抗生素浓度关注不够；
?
肺部感染特点：
特别是院内感染菌株耐药率较高，即MIC值升高；肺泡-毛细
血管屏障显著降低水溶性抗生素（如β-内酰胺类）进入肺部的浓度，因而对
MIC值高的细菌易出现亚治疗浓度，达不到其PK/PD达标率。
1、按抗生素的杀菌方式分类
浓度依赖型抗生素：
伴延长的持续效应
?
氨基糖甙类喹诺酮类
?
PK/PD参数：
与Cmax/MIC或AUC/MIC相关
0-24
关键：
增加AUC0-24/MIC和Cmax/MIC，临
床保证每日给药量，给药次数在药量足够
时参考半衰期尽可能减少。
Craig,4ISAAR,Seoul2003
th
三、抗生素的分类与PK/PD的联系
1、按抗生素的杀菌方式分类
2、按抗生素的理化性质分类
1、按抗生素的杀菌方式分类
时间依赖型抗生素：
不伴持续效应
?
β-内酰胺酶类
?
PK/PD参数：
与T>MIC时间相关
关键：
优化细菌抗菌药物暴露时间，临床上采
取持续静滴或1日多次给药，保证一定的血药
浓度维持较长时间。
Craig,4ISAAR,Seoul2003
th
1、按抗生素的杀菌方式分类
按抗生素的杀菌方式分类的常见抗生素
有时间依赖性的浓度依赖型抗生素：
伴中等度
时间依赖型抗生素浓度依赖型抗生素
有时间依赖性的浓
度依赖型抗生素
至延长的持续效应
?
大环内酯类氮杂内酯类克林霉素四环素类糖肽类噁唑烷酮类
?
PK/PD参数：
与AUC/MIC比值相关
Craig,4ISAAR,Seoul2003
th
（T>MIC）时间相关）
β-内酰胺酶类
碳青霉烯
红霉素
克拉霉素
林可酰胺类抗生素
（Cmax/MIC相关）
氨基糖甙类
喹诺酮类
甲硝哒唑
泰利霉素
达托霉素
奎奴普丁/达福普丁
（AUC/MIC比值相关）
喹诺酮类
氨基糖甙类
阿奇霉素
四环素类
糖肽类
奎奴普丁/达福普丁
利奈唑胺
3
浓度依赖性和时间依赖性抗生素的不同杀菌方式
妥布霉素环丙沙星替卡西林
细
菌
生
存
数
量
氨基糖苷类：
临床效果与Cmax/MIC的
关系
Clinicalresponse（%）
100
89
92
83
80
70
605565
40
20
0
24681012
Cmax:
MIC
Mooreetal.JInfectDis1987;155:
93–
99
%T>MIC的公式
浓度依赖性抗生素的特点
?
对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，
而与作用时间关系不密切，即血药
PK/PD
峰浓度越高，清除致病菌的作用越
强。
?
这类可以通过提高血药峰浓度来提
高临床疗效。
?
但在这类药物中对于治疗窗比较狭
窄的抗生素如氨基糖苷类的药物，
t
应注意在治疗中不能使药物浓度超
过最低毒性剂量。
i
m
e
时间依赖性抗生素特点
?
抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度
（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。
?
当血药浓度>致病菌4-5倍MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。
?
对该类药物应提高T>MIC这一指标来增加临床疗效。
有时间依赖性的浓度依赖型抗生素特点
T>MIC：
血药浓度超过MIC的时间
%T>MIC：
血药浓度超过MIC的时间
与给药间隔时间的比值
时间（h）
?
对致病菌的杀菌作用取决于曲线
下面积的大小，及MIC上浓度与
时间的乘积；既与血药浓度相关，
又与作用时间关系密切；
?
PK/PD指标为AUC/MIC的比值
?
喹诺酮类，四环素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑
MIC以上的浓度
MIC以上的时间
4
2、按照理化溶解特性抗生素的分类
水溶性抗生素：
?
优先分布血管内和间隙体液中，不能够通过脂质细胞膜，细胞内不能通过渗透到达有效的浓度，不能杀灭细胞内的病原菌
?
分布容积（volumeofdistribution，Vd）等于细胞外水，通常符合分布于0.1L/kg和0.3L/kg之间，80-90%以原型从肾脏排除。
脂溶性抗生素:
?
能够通过脂质细胞膜，分布细胞内和进入脂肪组织，能杀灭细胞内的病原菌。
?
脂溶性抗生素Vd依赖于脂肪组织的量，脂肪组织的量通常与总体重成比例，有较大的Vd值；主要在肝脏代谢。
MartaUlldemolinsetal.CHEST2011;139:
1210
–1220
TulienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:
318-324
常见的水溶性和脂溶性抗生素
水溶性抗生素脂溶性抗生素
β-内酰胺酶类喹诺酮类
氨基糖甙类大环内酯类
糖肽类林可酰胺类抗生素
达托霉素奎奴普丁/达福普丁
多粘菌素达托霉素
利奈唑胺
利福平
甲硝唑
唑类棘白菌素类
常见水溶性和脂溶性抗生素的Vd值
水溶性抗生素
Vd值
脂溶性抗生素
Vd值
β-内酰胺酶类
0.2-0.3
喹诺酮类
1.2-3
.6
氨基糖甙类
0.2-0.4
替加环素
7-10
碳青霉烯
0.2-0.4
克林霉素
0.6-1.2
糖肽类
0.2-1.6
利奈唑胺
0.5-0.6
水溶性和脂溶性抗生素不是绝对概念，很多抗生素具有二重性，但表现为以水溶性或脂溶性为主。
四、儿童抗生素PK/PD的特点
及影响因素
小结
?
水溶性抗生素主要分布细胞外水，有较小的Vd,重症感染引起的细胞外水明显的Vd改变对水溶性抗生素有较大的影响；
?
水溶性抗生素80-90%以原型从肾脏排除，肾脏功能与其临床应用剂量有明显的相关性；
?
脂溶性抗生素有较大的Vd,主要在肝脏代谢，肝脏功能与其剂量临床应用剂量有明显的相关性。
优化儿童的抗生素剂量：
PK/PD在儿科中的应用
IntJAntimicrobAgents.2014;43（3）:
223
–230.
5
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