抗结核固定剂量复合制剂使用.docx
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抗结核固定剂量复合制剂使用
抗结核固定剂量复合制剂使用
一、固定剂量复合制剂介绍
二、FDCs在国内、外的应用情况
三、FDC治疗对象
四、用量和用法
五、不良反应及处理原则
六、散药替换流程
七、治疗方案的调整
八、使用FDC制剂的注意事项
九、既往试点结果介绍
一、固定剂量复合制剂介绍
•固定剂量复合制剂
–是根据化疗方案的要求，将几种不同的抗结核药物按一定剂量配方制成复合的抗结核药片或胶囊，是防止单一药物治疗结核病的最主要方法之一。
•剂量及剂型
–按剂型分
•片剂
•胶囊
–按组方分
•两药方：
RFP+INH；INH+EB
•三药方：
RFP+INH+PZA；RFP+INH+EB
•四药方：
RFP+INH+PZA+EB
•儿童剂量组合：
R60+H30；R60+H30+Z150
Ø片剂
片剂是指药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂，它是现代药物制剂中应用最为广泛的剂型之一，其外观既有圆型的，也有异型的。
特点：
l片剂是将药物粉末（或颗粒）加压制得的一种密度较高、体积较小的固体制剂，其贮存及携带、应用都比较方便；
l片剂生产的机械化、制动化程度较高，因而产品的性状稳定，剂量准确，成本及售价都较低；
l可以制成不同类型的各种片剂，例如：
分散片、控释片、包衣片
Ø胶囊剂
硬胶囊剂是将一定量的药物（或药材提取物）及适当的辅料（也可不加辅料）制成均匀的粉末或颗粒，填装于空心硬胶囊中而制成。
特点：
l能掩盖药物不良嗅味、提高稳定性；
l药物的生物利用度较高；
l可延缓药物的释放和定位释放……。
Ø剂型的选择和设计
l药物的理化性质和生物学特性
l临床治疗的需要
l临床用药的顺应性
l药物的理化性质
l制剂工业化生产的可行性及生产成本
l注册法规的因素
截至2011年，国内上市的抗结核FDC共有4类6种规格，包括2种HRZE组合、3种HR组合、2种HRZ组合和1种HRE组合
二、FDCs在国内、外的应用情况
二、FDCs在国内、外的应用情况
•含两种或三种药物的FDC片自二十世纪八十年代后期以来，已成功地广泛使用并在四十多个国家注册
•1998年，WHO和IUATLD批准了含4种药物每日一次的FDCs，1999年将其纳入WHO基本药物模型表中。
•印度、巴基斯坦、南非等国家早在1998年即开始应用该药
•目前，多个国家已能生产此药。
•FDC在我国的使用情况
•中国于上世纪90年代初开始在结核病专科医院（结核病防治所）应用并进行了一些小样本研究
•2005年黑龙江省由GF1提供FDC，治疗初治涂阳肺结核患者
•陕西、广东、福建开展过FDC的相关研究
•浙江省2009年为80%
•广东、湖南全省2010年使用
•2010年底：
全国24个省级（兵团）单位约15%患者使用FDC
三、FDC治疗对象
•初治涂阳及初治涂阴肺结核患者为首选对象
•复治涂阳肺结核患者，可用链霉素、乙胺丁醇配合FDC组成方案治疗
–耐药结核患者依据药敏试验选用散装抗结核药品组成规范方案治疗。
•结核性胸膜炎及其他肺外结核，按照推荐化疗方案，用乙胺丁醇配合FDC组成方案治疗。
四、用量和用法
2008版指南抗结核药品推荐剂量
药名
每日疗法
成人（g）
儿童
＜50
≥50
（mg/kg）
异烟肼
0.3
0.3
10～15
链霉素
0.75
0.75
20～30
利福平
0.45
0.6
10～20
乙胺丁醇*
0.75
1.0
-
吡嗪酰胺
1.5
1.5
30-40
注：
新编药物学（16版）人卫出版社（mg/kg.d）：
乙胺丁醇15～25mg/kg.d
（一）初治活动性肺结核
化疗方案：
2HRZE/4HR
•1、强化期治疗
–使用4联固定剂量复合制HRZE
–（R150mg、H75mg、Z400mg、E275mg）
患者体重（kg）
30-37
38-54
55-70
≥71
片数
2
3
4
5
3联方与4联方比较
HRZ
•R120、H80、Z250
•服药片数
•4片：
R480、H320、Z1000
•5片：
R600、H400、Z1250
•R60、H40、Z125
•R75、H50、Z250
•服药片数
•6片：
R450、H300、Z1500
•8片：
R600、H400、Z2000
HRZE
•R150mg、H75mg、Z400mg、E275m
•服药片数
•3片：
R450、H225、Z1200、E825
•4片：
R600、H300、Z1600、E1100
•2、继续期治疗
Ø使用HR，可选择使用三种规格：
Ø
（1）H100mg、R150mg
Ø
（2）H150mg、R300mg
Ø（3）H75mg、R150mg
Ø体重＜50Kg的患者，建议使用HR（H100mg、R150mg），3粒；
Ø体重≥50Kg的患者，建议使用HR（H150mg、R300mg），2粒，或HR（H75mg、R150mg），4粒。
Ø每日1次，共4个月。
用药120次。
Ø注：
涂阳肺结核如患者治疗到二个月末痰菌检查仍为阳性，则应延长一个月的强化期治疗，继续期化疗方案不变，第三个月末增加一次痰涂片检查，如果第3个月末痰涂片仍然呈阳性，从第4个月开始继续期方案治疗，方案为3HRZE/4HR。
初治方案治疗失败患者使用复治方案治疗。
（二）复治涂阳肺结核
化疗方案：
2HRZE+2S/6HR+6E
FDC的用量、用法同上
EB：
＜50kg0.75/日
≥50kg1.0/日
SM:
0.750.75/日肌注
•注：
Ø1、因故不能使用链霉素的患者，延长1个月的强化期，即3HRZE/6HRE；
Ø2、如复治涂阳肺结核患者治疗到第２个月末痰菌仍阳性，使用链霉素方案治疗的患者则应延长一个月的复治强化期方案治疗，继续期治疗方案不变，即3HRZE+3S/6HR+6E；未使用链霉素方案的患者则应再延长一个月的强化期，继续期治疗方案不变，即4HRZE/6HR+6E。
（三）结核性胸膜炎
推荐化疗方案：
2HRZE/10HR+10E
FDC的用量、用法同上
EB：
＜50kg0.75/日
≥50kg1.0/日
五、抗结核药品不良反应及处理原则
定义：
是指合格药品在正常用法、用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应
药品不良反应严重度分类
将抗结核药品不良反应分为轻、中、重度3类
–轻度，即病人可耐受，不影响治疗进程，不需要特别处理，对病人康复无影响
–中度，需要对症处理或需停换药者
–严重反应，指以下5条中至少出现一条者：
•①引起死亡；②致癌、致畸、致出生缺陷；③对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；④对器官功能产生永久损伤；⑤导致住院或住院时间延长。
不良反应分析
①用药与不良反应有无合理的时间关系；
②反应是否符合该药已知的不良反应类型；
③停药或减量后，反应是否减轻或消失；
④如再次用可疑药是否出现同样不良反应；
⑤反应是否可用并用药，结核病进展，其他影响来解释。
关联性评价
肯定
用药及反应发生时间顺序合理；停药以后反应停止，或迅速减轻或好转（根据机体免疫状态某些ADR反应可出现在停药数天以后）；再次使用，反应再现，并可能明显加重（即激发试验阳性）；同时有文献资料佐证；并已排除原患疾病等其它混杂因素影响。
很可能
无重复用药史，余同“肯定”，或虽然有合并用药，但基本可排除合并用药导致反应发生的可能性。
可能
用药与反应发生时间关系密切，同时有文献资料佐证；但引发ADR的药品不止一种，或原患疾病病情进展因素不能除外。
可能无关
ADR与用药时间相关性不密切，反应表现与已知该药ADR不相吻合，原患疾病发展同样可能有类似的临床表现。
待评价
报表内容填写不齐全，等待补充后再评价，或因果关系难以定论，缺乏文献资料佐证。
无法评价
报表缺项太多，因果关系难以定论，资料又无法补充
关联性评价表
时间关系佐证资料停药减轻再用药混杂因素
肯定++++－
很可能+++？
－
可能++±？
？
±？
可能无关－－±？
？
±？
待评价需补充材料
无法评价材料不足，无法补充
药品不良反应发生频率含义
–十分常见不良反应发生率≥10%
–常见1%≤不良反应发生率＜10%
–偶见0.1≤不良反应发生率＜1%
–罕见0.01≤不良反应发生率＜0.1%
–十分罕见不良反应发生率＜0.01%
FDC常见不良反应及处理
（一）肝损害
•引起肝损害的主要药物：
异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、其次是乙胺丁醇
•肝损害定义：
•间隔2周以上、连续2次检测ALT＞40U/L（正常值上限,ULN）或TB＞19μmol/L（正常值上限，ULN），如转氨酶/碱性磷酸酶＞5时，提示肝细胞损害，转氨酶/碱性磷酸酶＜2时，提示胆管损害，2－5间时，为混合性损害。
•严重程度分级：
1、肝功能异常：
40U/L＜ALT≤80U/L，患者无相关症状和体征。
2、轻度肝损害：
80U/L＜ALT≤120U/L，或38μmol/L＜TB≤57μmol/L，病人无症状或仅有轻微症状。
3、中度肝损害：
120U/L＜ALT≤200U/L，或57μmol/L＜TB≤95μmol/L；或80U/L＜ALT≤120U/L和TB＞38μmol/L（或伴有肝损害症状和体征）。
4、重度肝损害：
肝酶明显升高,或/和TB＞95μmol/L（正常值上限5倍），病人出现明显肝损害症状和体征。
5、肝衰竭：
以下客观检查
（1）
（2）或（3）及临床表现（4）（5）（6）（7）（8）中具备两条。
（1） ALT＞200U/L（正常值上限5倍）；
（2） 胆红素平均每天上升17μmol/L；
（3） 凝血酶原活动度＜40%；
（4） 病人极度乏力、厌食、呕吐；
（5） 肝脏进行性缩小，黄疸进行性加深；
（6） 出现腹水、浮肿、出血倾向；
（7） 发病10天内出现精神症状；
（8） 肝性脑病，肝肾功能衰竭。
•临床表现：
①药物性肝炎，70－80%发生在用药后2个月内，可表现为乏力、食差、恶心、呕吐、上腹不适、胀痛、压痛，尿色加深，如伴有黄疸可有皮肤、巩膜黄染。
肝功能检查异
②急性、亚急性肝衰竭，病情迅速进展，极度乏力、厌食、呕吐、肝脏进行性缩小，黄疸加深，出现腹水、出血倾向，可发生肝性脑病，肝—肾功能衰竭，如不及时抢救可引起死
③肝内胆汁淤积，主要表现黄疸加深持续时间长，尿色深，皮肤痒、胆汁酸明显增高。
④单纯肝功能异常，转氨酶超过正常值，但在上限2倍以内，无明显症状。
高危因素：
–老年人、乙肝病毒携带者及肝炎史者，嗜酒、营养不良，肝脏病患者等
临床处理
–单纯转氨酶异常或轻度肝损害，转氨酶＜3ULN，无明显症状，无黄疸，密切观察、保肝治疗。
–转氨酶≥3ULN，有症状或伴有血胆红素增高，应停止有关抗结核药，保肝治疗密切观察。
（二）胃肠道反应
常见药物：
有利福平、吡嗪酰胺
临床表现：
已排除因肝损害所致的恶心、呕吐，胸口烧灼感，腹胀、腹痛和腹泻；一般症状较轻，个别病人可引起胃炎、胃溃疡及出血。
高危因素：
–有胃炎、胃溃疡及胃部疾病史、胃肠功能紊乱、胃肠切除术后等
临床处理：
–轻微症状可观察，可先采用改变用药方法，适当减少可疑药物剂量，给予胃复安、抗酸药物等辅助治疗。
–频繁呕吐、胃炎、胃溃疡及出血应停药观察
（三）神经系统损害
1、视神经损伤
主要药物：
乙胺丁醇临床表现：
①早期表现眼不适、异物感、疲劳、畏光、流泪等，视力下降不明显
②轴型视神经炎中央纤维受损，表现视力下降，中心暗点，绿色视觉丧失，有时红色也受影响
③轴旁型视神经炎周围纤维受损，表现视野缺损
④视网膜炎表现视力下降，黄斑病变，视网膜下出血
高危因素：
–应用乙胺丁醇剂量过大，原有视神经损害，糖尿病人等
临床处理：
–早期发现及时停药
–可用大剂量维生素B类，烟酸、复方丹参、硫酸锌等辅助治疗
2、外周神经炎
主要药物：
异烟肼、乙胺丁醇
临床表现：
肢体末端感觉异常、麻木、继而出现刺痛、烧灼感，常为双侧对称
高危因素：
营养不良、老年人、嗜酒、慢性肝病、糖尿病患者，异烟肼慢乙酰化型或大剂量应用
临床处理
–应用维生素B6（100—200mg/日）和多种维生素及对症（非甾体抗炎药）
–调药：
肢体末端感觉异常、麻木、继而出现刺痛、烧灼感等
3、中枢神经损害
主要药物：
异烟肼
临床表现：
①记忆力下降、失眠、头痛头晕、兴奋或抑郁。
②诱发癫痫发作。
③个别出现精神异常、幻觉等。
高危因素：
精神病史和癫痫史、大剂量应用
临床处理：
–轻者可对症治疗维生素B6、安定等
–有精神症状时应停用有关药物
（四）过敏反应
•各种抗结核药物均可引起过敏反应
•临床表现及处理
–皮肤瘙痒、轻度皮疹，鼻炎症状，对症、抗过敏治疗，密切观察
–高热、过敏性休克、中度以上皮疹、血小板严重减少等应立即停抗结核药物，应用肾上腺素、糖皮质激素、补液等治疗
皮疹分度
–轻度:
皮肤潮红，皮疹粟粒状
–中度：
皮疹融合成片或皮肤溃破无渗液
–重度：
皮疹波及大腿内侧及臀部、腹股沟，或皮损有渗液、水疱、表皮增生
（五）血液系统损害
主要药物：
利福平、异烟肼。
骨髓抑制分度（观察\调药）
项目
0度
I度
II度
III度
IV度
血红蛋白/g·L-1
≥110
95-109
80-94
65-79
<65
白细胞/109·L-1
≥4.0
3.0-3.9
2.0-2.9
1.0-1.9
<1.0
血小板/109·L-1
≥100
75-99
50-74
25-49
<25
出血
无
瘀点
轻度失血
明显失血
严重失血
（六）骨关节损害
主要药物：
吡嗪酰胺，偶见乙胺丁醇
临床表现：
高尿酸血症，可出现痛风样关节痛和/或功能障碍。
偶见乙胺丁醇引起急性痛风。
高危因素：
血尿酸增高者。
临床处理
–吡嗪酰胺出现高尿酸血症时，首先调整饮食，不食引起尿酸增高的食物
–血尿酸升高伴关节症状调药
（七）其他反应
–药品不合理存储----变质
–添加剂引起异常
（八）不良反应的预防
1、病人在接受抗结核治疗前，医生应详细介绍所用抗结核药物可能发生的不良反应及表现，将不良反应及时告诉医务人员等待处理。
2、培训基层医务工作者，特别是督导病人化疗人员需经，了解抗结核药物不良反应及简单处理的常识
3、在治疗前，了解病人及其家族的药物过敏史，避免使用已知引起严重不良反应的同类药物。
同时了解病人有关病史及肝、肾功能、血、尿常规状况。
4、掌握抗结核药物各自的不良反应高危对象，在不影响疗效的前提下适当调整有关药物的剂量和药品。
5、对有关药物的不良反应高发对象合理使用预防性措施，如大剂量使用异烟肼或有周围神经炎病史者可用维生素B6预防（10－15mg/日），肝损害的高危对象可同时加用保肝药。
6、避免与其他增加不良反应药物联用
7、在经停药，不良反应恢复正常，从新开始化疗时，应从产生该不良反应可能性小的药物开始，在密切观察下逐一增加，疑利福平引起的过敏反应恢复后，再试用利福平时应特别慎重，避免严重不良反应发生。
新方案中应去除可能引起严重不良反应药物。
8、对于某些隐匿的不良反应，早期往往缺乏明显临床表现，如对肝、肾功能、血液的影响，实验室筛查很重要，特别对高危对象应定期检查监测
9、医生及病人（家属）应详细阅读各药品说明书中要求，进行观察和检测
六、散药替换流程
七、治疗方案的调整
（一）调整原则
1、保证调整后治疗方案的有效性
1）强化期至少3药，至少2个为杀菌药
2）继续期至少2药，至少一个为杀菌药；
3）如果继续期只含一个杀菌药，继续期应延长2-3月。
4）不能组成有效方案的患者，可考虑暂时停用抗结核药物，不良反应纠正后再恢复治疗。
2、初治肺结核患者原则上在一线抗结核药品范围内调整，尽量避免使用二线抗结核药品；
3、初治患者治疗疗程为6个月，新调整方案的疗程应根据化疗原则及所调整方案用药情况确定。
（二）调整指征
1、头痛、末梢神经炎，症状轻但经对症治疗不好转，症状较重或服药过程中出现癫痫、精神症状时；
2、谷丙转氨酶升高，超过正常值3倍时,应及时停用全部抗结核药，待肝功能恢复后，调整方案或重新治疗；
3、出现严重过敏反应，如过敏性休克、喉头水肿、气道阻塞、疱性皮炎等，应及时停用全部抗结核药品，立即住院治疗，调换药品；
4、胃肠道反应，可将药品分次服用及给予对症治疗，仍不缓解或严重反应者，应停用并更改治疗方案；
5、出现视力损害症状应进行眼科检查，若确定为乙胺丁醇引起的视力损害，应及时更换药品；
6、出现关节疼痛，经对症治疗未见好转者或症状严重者，应调整治疗方案。
（三）治疗方案调整方法
•不能用异烟肼
可用链霉素或乙胺丁醇代替治疗。
–方案2HRZE/4HR调整为2SRZE/6RE；
–若不能用SM代替时，可用9RZE方案治疗；
–不能用链霉素的患者可用氧氟沙星或左氧氟沙星替代INH治疗；
•不能用利福平
可用链霉素或乙胺丁醇代替治疗。
–将方案2HRZE/4HR调整为2SHZE/6HE
–不能用链霉素的患者也可用氧氟沙星或左氧氟沙星替代利福平；
•不能用吡嗪酰胺
–可改为9个月方案；
•不能用乙胺丁醇
–换用链霉素代替治疗,如可将方案2HRZE/4HR调整为2HRZS/4HR。
八、使用FDC制剂的注意事项
（一）禁忌
1、对利福平、吡嗪酰胺、异烟肼、盐酸乙胺丁醇或任何辅料过敏者；
2、用药前肝功能不正常者、胆道梗阻者、3个月以内孕妇、痛风患者、精神病、癫痫病患者、糖尿病有眼底病变者、卟啉症；
3、严重肾功能不全患者
（二）特殊人群
–使用FDC治疗有视力方面缺陷的患者时，建议在开始使用和使用过程中定期做眼部检查
–孕妇及哺乳期妇女用药：
禁用于妊娠前3个月的孕妇。
利福平，异烟肼，吡嗪酰胺和乙胺丁醇能进入乳汁，服药期间建议不要进行哺乳。
–儿童结核患者治疗，按照公斤体重用药。
–老年患者应按肾功能调整用量。
（三）药物相互作用
1、抗酸药能降低利福平、异烟肼、乙胺丁醇的生物利用度。
为避免此种情况的发生，应当在服用抗酸药前至少1小时服用
2、利福平和异烟肼可以对一些药物产生拮抗作用，如：
苯妥英、华法林和茶碱
3、利福平有酶诱导作用，不宜与下列药品同时使用：
奈韦拉平，辛伐他汀，口服避孕药和利托那韦
4、异烟肼可能会抑制单胺氧化酶和双胺氧化酶。
食用含酪氨酸（如奶酪，红酒）或者含组氨酸（如金枪鱼）的食物可能会引起头疼，心悸，潮红等症状
（四）药品储存
•稳定性的含义及分类
–药物及其制剂的稳定性是评价它们经一定时间后质量变化的一种性质。
Ø物理稳定性
Ø化学稳定性
Ø微生物稳定性
•药物的化学、物理和生物不稳定性产生的后果
①药品的疗效降低或不良反应增加。
②产生有毒物质，使药品产生毒性或毒性增加，从而降低了药品的安全性。
③使用不便。
如药品产生沉淀、结块现象，使混悬剂使用困难；微晶粗化则影响药物的吸收；如药品风化、挥发则难以掌握准确的剂量。
④药品的色泽发生变化或输液产生絮状等异物，从而使药品的澄明度不合格，不能供临床使用，造成经济损失。
影响药品稳定性的外界因素
温度
温度对药品的质量影响很大。
过冷或过热都能促使药品变质失效。
温度过高的影响：
一般情况下，温度升高，化学反应速度加快，故温度升高可加速药品发生氧化、分解、水解、差向异构等反应进行，造成药物变质。
Ø致使药品变质；
Ø促使药品挥发；
Ø导致剂型破坏。
温度过低的影响：
一般药品均适宜贮存于凉处，但温度过低能使一些药品产生沉淀、冻结、凝固、聚合以至变质失效。
Ø遇冷致使药品变质；
Ø冻结使容器破裂、药品污染。
湿度
空气中水蒸气的含量称为湿度。
水分是化学反应的媒介，湿度增大能促使药品分解变质甚至产生毒性，所以湿度对药品质量的影响很大，湿度过大能使药品吸湿
而发生潮解、稀释、
分解、发霉、变形等，
湿度太小又可以促
使药品风化。
光
光线照射物质引起化学变化主要是紫外线的作用，它直接引起或促进药品的氧化、变色、分解等化学反应。
•各种药品对光的敏感程度是不相同的，有的遇光变化较快，有的变化较慢，有的仅受直射光的影响，而有的甚至在漫射光照射条件下亦可引起变化。
时间
药品保存时间对其质量也会有影响。
有些药品即使贮存条件适宜，但贮存过久，亦会引起变质失效。
•药品贮存时间还会影响片剂的生物利用度。
•药品贮存时限与其外界因素（如空气、光、温度、湿度等）有一定的关系。
若贮存不当，又受外界因素的影响，虽贮存时间不长或未过有效期，但也可能发生变质而失效；若保管妥善，虽贮存时间较长或已到有效期，尚可保持一定的药效。
微生物和昆虫
•药品在贮存期间，若暴露于空气中，微生物（细菌、霉菌、酵母菌等）和昆虫极易混人，由于微生物的繁殖，可引起药品发霉、腐败，从而造成药品变质失效。
特别是含有营养成分的药物制剂更易遭受污染、霉变或虫蛀。
•若温度适宜，空气中湿度又较高，则更有利于微生物的生长繁殖。
其它因素
•药物制剂的酸碱性、共存物、电离辐射、激光引发化学反应以及包装容器制品等，对药物及其制剂的稳定性都会产生一定的影响。
《中国药典》2010年版对贮藏项的名词术语解释
Ø遮光系指用不透光的容器包装，例如棕色容器或黑纸包裹
的无色透明、半透明容器；
Ø密闭系指将容器密闭，以防止尘土及异物进入；
Ø密封系指将容器密封以防止风化、吸潮、挥发或异物进入；
Ø熔封或严封系指将容器熔封或用适宜的材料严封，以防止空
气与水分的侵人并防止污染；
Ø阴凉处系指不超过20℃；
Ø凉暗处系指避光并不超过20℃；
Ø冷处系指2～10℃；
Ø常温系指10～30℃。
抗结核FDC的储存要求
【贮藏】
•密封，在凉暗干燥（避光并不超过20℃）处保存。
（HRZE组合）
•遮光，密封，在干燥处保存。
（HRHRZ）
【药品管理】
–药品测算方法：
FDC+散药
•平均体重+/-10%
–药品替换方法：
出现不良反应
–药品储存条件---硬件配置
•面积增加20%
九、既往试点数据
患者概况（4省2687例）
–年龄11-88岁，平均40岁
–体重20Kg-95Kg，平均体重55Kg。
90%患者体重在38-70kg之间，且38-54kg和55-70kg体重患者比例约为1：
1。
–涂阳1338例，涂阴1349例，比例约为1：
1。
–散药使用情况，约3%。
患者转归情况
省份名称
2月末痰菌阴转率
治愈率
1
92.70%
94.70%
2
97.30%
94.90%
3
97.00%
98.00%
4
93.80%
79.70%
总体情况
95.40%
94.80
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