药物稳定性研究的意义与内容.docx
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药物稳定性研究的意义与内容
药物稳定性研究的意义与内容
药物制剂稳定性是指药物制剂从制备到使用期间质量发生变化的速度和程度，是评价药物制剂质量的重要指标之一。
药物制剂稳定性研究的意义在于:
1.保证药品质量，作到安全、有效、稳定。
2.用于指导新药及其剂型的研制开发。
3.减少损失，创造经济效益医|学教育网搜集整理。
药物制剂稳定性研究的内容包括，考察制剂在制备和保存期间可能发生的物理化学变化，探讨其影响因素，寻找避免或延缓药物降解、增加药物制剂稳定性各种措施，预测制剂在贮存期间质量标准的最长时间，即有效期。
药物制剂稳定性主要包括物理化学和物理两个方面。
药物稳定性试验的基本要求
1.稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。
影响因素试验适用原料药和制剂处方筛选时稳定性的考察，用一批原料药进行。
加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行;
2.供试品应是一定规模生产的，原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。
药物制剂的供试品应是一定规模生产的，其处方与生产工艺应与大生产一致;
3.供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致;
4.加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致医|学教育网搜集整理;
5.研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与分解产物检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。
在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。
影响药物制剂降解的环境因素
1.温度的影响
温度是环境因素中影响药物制剂稳定性的重要因素之一。
一般说来，温度升高，反应速度加快。
解决方法:
注意控制生产、贮存环境的温度及有效期。
2.光线的影响
光可以引发链反应（氧化反应）。
解决方法:
生产、包装、贮存避光。
3.空气中（氧）的影响
氧的存在加速氧化反应的进行。
解决方法:
处方中加抗氧剂（注意溶液的pH与抗氧剂的选择及相互溶解性能）、金属络合剂，生产中通惰性气体（CO、N）22
4.金属离子的影响
微量金属离子的存在对自氧化反应有显著的催化作用。
解决方法:
原辅料的纯度、操作中避免使用金属器具，加入金属络合剂，如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸等
5.湿度和水分的影响（对固体制剂）
加速水解反应、氧化反应等的进行。
控制环境湿度，选择适当包材。
塑料的主要问题是:
有透气性、透湿性、吸着性。
6.包材影响药物制剂稳定性
不同材料防水透气等性能不同。
塑料的主要问题是:
有透气性、透湿性、吸着性等，不同材料防水透气等性能不同。
影响药物制剂降解的处方因素
1.pH值的影响（液体制剂）
+-
（1）药物的水解受H或OH催化，故应通过试验确定最稳定pHm.
（2）pH对氧化反应的影响。
如吗啡在pH=4稳定;VC注射液在pH=6.0,6.2稳定。
2-2.广义酸碱催化:
缓冲体系中HPO对青霉素G钾盐有催化作用医|学教育4
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3.溶剂的极性影响
溶剂作为化学反应的介质，其极性对药物的水解反应影响很大，可用介电常数来说明这种影响。
4.离子强度影响（催化反应中）
制剂处方中往往需要加入一些无机盐，如加入电解质调节等渗，加入抗氧剂防止氧化，加入缓冲剂调节pH值等，这些电解质的离子强度增大可能导致药物降解速度改变，因此存在离子强度对药物降解速度的影响。
5.表面活性剂影响:
胶束对药物的稳定作用，但吐温80可使维生素D的稳定系性下降。
6.处方中辅料的影响:
如硬脂酸镁润滑剂对阿司匹林水解有促进作用
固体药物制剂的稳定性
（一）固体药物制剂稳定性的一般特点
1.一般属于多相反应（气、液、固）在不同相间发生不同类别的反应。
2.降解速度慢，要求分析方法精确。
3.降解反应一般始于固体表面，造成表里变化不均一。
4.固体制剂的均匀性较液体差医|学教育网搜集整理。
5.药物的固体剂型的降解过程中常出现平衡现象。
（二）固体制剂稳定性的影响因素
1.固体制剂的晶型变化与稳定性的关系。
（1）同一药物有不同的晶型，不同晶型其许多理化性质不同。
（2）制剂的制备过程会带来晶型的改变。
2.固体药物制剂的吸湿
（1）微量的水分均可加速药物的降解。
（2）药物制剂吸湿产生固结、潮解、晶型转化等。
（3）应控制生产环境的湿度在固体制剂的CRH以下，包装应注意防湿。
3.固体制剂间的相互作用
稳定性试验方法
（1）
药物制剂稳定性研究是保证药品质量的重要手段，试验时必须遵循以下基本要求:
（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。
影响因素试验适用于原料药的考察，用一批原料药进行;加速试验和长期试验适用于原料药与制剂，用三批供试品进行;
（2）原料药供试品应是一定规模生产的，其合成工艺路线、方法、步骤应
与大生产一致;制剂的供试品应是一定规模生产的（如片剂至少在1万-2万片），其处方、生产工艺与大生产一致;
（3）供试品的质量标准应与各项基础研究及临床试验所使用的供试品质量标准一致;
（4）加速试验与长期试验所用供试品的容器、包装材料、包装应与上市产品一致;
（5）要有专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法和分解产物检查方法。
国内目前大多采用两种方法来测定药物制剂的稳定性:
留样观察法和加速试验法。
无论选择何种试验方法，试验前都应选择一种灵敏度高、专属性强、能区别反应物和分解产物的定量分析方法。
一、留样观察法
留样观察法是将样品贮存在自然条件下如室温、室温避光或室温日照等，或分别在3-5?
、20-25?
、33-37?
的恒温箱中存放，每隔一定的时间如一个月或二个月，取样观察其外观及含量的变化:
如注射剂的色泽、澄明度、pH值，片剂的崩解度、霉点、色斑、硬度等，总结测得的结果，评价产品在该条件下的稳定性和有效期。
这种方法简单易行，能反映贮存期中的真实情况;不足的是费时，对出现的问题不易及时找出原因和规律性。
稳定性试验方法
（2）
二、加速试验法
利用在异常条件下，药物降解加速的原理，在短时间内考察药物的稳定性。
加速试验有温度加速试验、光加速试验、湿度加速试验等。
对于湿热敏感药物，用化学动力学理论，根据温度对反应速度影响的规律，广泛采用加速试验法。
此法是在较高的温度下进行实验，以预测药物及制剂在室温条件下的稳定性。
同时也给下列工作带来方便:
（1）新产品的处方筛选或改进处方和制备工艺;
（2）确定产品的稳定性、预测有效期:
（3）确定处方中个别原料的投料量;（4）在原料改变时作各批产品稳定性的相关试验。
加速试验测定的有效期为暂时有效期，应与留样观察的结果对照，才能确定
产品实际的有效期。
经典恒温法为加速试验中最常用的，其理论依据是阿仑尼乌斯的指数定律，其对数形式为:
lgK=（-E/2.303RT）+lgA（4-10）
具体做法如下:
1、选择温度:
温度必须高于室温，通常选择5个温度，如40、50、60、70、80?
或50、60、70、80、90?
等，试验温度小则实验结果误差大，采用恒温箱或恒温水浴作为恒温试验的设备。
2、样品处理:
将样品分别定量放在不同温度的恒温箱中，每隔一定时间取样进行含量测定。
取样时间根据药品的稳定性而定，可长可短;取样次数根据实验精确程度的要求而定，一般一个温度下取4-7次;将测定的各组数据及时记录并整理。
3、求反应速度常数:
按含量测定结果与时间关系，以含量对取样时间作图或以含量的对数对时间作图，确定反应级数，由直线斜率求出各温度下反应速度常数。
4、求室温下的有效期:
药物的有效期通常以药物降低10%所需要的时间来表示。
将求出的各温度下的反应速度常数取对数，再对绝对温度的倒数作图得到一条直线，将直线推至室温，可求得室温下的速度常数，再求得室温下的药物有效期。
本法使用说明:
（1）本法适用于热分解反应，且活化能在10-30kcal/mol之间，活化能过高或过低皆不宜使用;
（2）本法选择的各温度下，其降解反应的机理应不变，机理改变时不宜用;（3）体系的物理状态不变，一般使用于均相体系（如溶液），得到的结果较为满意;（4）必须有比较灵敏、选择性好的分析方法;（5）试验温度不得少于4个。
此外，还有简便法、分数有效期法、线性变温法、Q10法、活化能估算法等。
影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法
（1）一、处方因素对稳定性的影响及稳定化方法
药物制剂的处方组成比较复杂，除主药外，还加入各种辅料;辅料的合适与
否，对制剂的稳定性影响较大，尤其是对注射剂等液体制剂，溶液的pH值、缓冲溶液、溶剂、离子强度、表面活性剂及处方中的其他辅料均可能影响主药的稳定性。
（一）pH值的影响
被H+和OH-催化的反应，其速度在很大程度上随pH值而改变，在pH值较低时，主要是H+的催化作用;在pH值较高时，主要是OH-的催化作用;pH值在中间时，降解反应速度可以与pH无关或由H+和OH-共同催化。
许多药物的水解反应或氧化反应均受pH值的影响。
酯类药物在碱性条件下水解比较完全，其水解速度主要是由pH值决定，在酸性条件下影响较小，如盐酸普鲁卡因溶液，pH值在3.4-4时最稳定，pH值升高水解迅速加快。
所以，酯类药物通常在中性或弱酸性时比较稳定。
酰胺类药物的水解主要受OH-的催化，OH-浓度越大，pH值越高，水解越快。
甙类药物易受H+催化水解，在偏酸性的溶液中加热易发生水解。
除水解外，药物的氧化反应与溶液的pH值也有密切关系，当pH值增大时，氧化反应易于进行，pH值较低时比较稳定。
很多药物的降解反应都可为H+或OH-催化，其溶液的稳定只是在一定的pH值范围内，所以，在配制药物溶液，特别是配制注射液时，就要慎重考虑pH值的调节问题，以延缓药物水解、氧化等，增加药物的稳定性。
一般是通过查找资料或通过实验弄清药物最稳定的pH值，以pHm表示，再用适当的试剂和方法将溶液调节到pHm.
pH值的调节常用盐酸和氢氧化钠;也有为了不增加药液中其它离子，而用药物本身所含相同的酸或碱来调节，如硫酸卡那霉素用硫酸来调节pH值;也有为了保持药液中pH值的相对恒定，采用各种缓冲液，如磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液等，但要注意缓冲溶液对药物的催化作用，应通过实验选择合适的缓冲溶液浓度，以减少催化作用。
一般缓冲盐的浓度越大，催化速度也越快，故应使缓冲盐保持在尽可能低的浓度。
（二）溶媒的影响
溶媒的极性和介电常数均能影响药物的降解反应，尤其对药物的水解反应影
响很大。
溶剂的介电常数ε与反应速度常数,的关系如下:
lgk=lgk?
-k′ZAZB/ε（4-8）
式中,为反应速度常数，ε为溶剂介电常数，k?
为ε趋向?
时的反应速度常数，ZAZB为溶液中离子或药物所带电荷。
此式适用于离子与带电荷药物之间的反应，从上式可知:
在极性较高的溶媒中，如果水解产物的极性较原药物大，则溶媒能促进药物的水解，反之，能延缓水解;在极性较低的溶媒中，如果水解产物的极性较原药物大，则可降低水解，反之，促进水解。
当药物离子与催化水解的离子电荷相同时，采用介电常数低的溶媒如甘油、乙醇、丙二醇等，可降低水解速度;反之，当药物离子与催化水解的离子电荷相反时，则采用介电常数高的溶媒较好。
如用介电常数较低的丙二醇60%制成的苯巴比妥钠注射液，稳定性提高，有效期可达一年;氯霉素的水解产物极性较小，其水溶液的稳定性比丙二醇溶液好。
（三）离子强度的影响
在制剂处方中，为了调节等渗、加入抗氧剂、调节pH值等，常加入电解质，从而改变药液中的离子强度，产生离子强度对药物降解速度的影响，二者的关系可用下式表示:
lgk=lgk0-1.02ZAZBμ1/2（4-8）
式中，,为降解反应速度常数，k0为溶液无限稀释（μ,0）时的速度常数，μ为离子强度，ZAZB为溶液中离子或药物所带电荷。
从上式可知:
当药物带正电荷并受H+催化或药物带负电荷并受OH,催化时，可因盐的加入，引起离子强度的增加，造成降解反应速度的加快;如果药物是中性分子，则改变离子强度对降解没有太大影响。
（四）表面活性剂的影响
某些易水解的药物，加入表面活性剂后，水解速度降低，稳定性增加，如苯佐卡因易受OH-催化水解，当加入5%月桂醇硫酸钠后，使其半衰期增加18倍。
这是因为胶团起了“屏障”作用，阻止了催化离子的接近和进入;但也有一些表面活性剂会使某些药物的分解加快，如吐温-80使维生素D3稳定性下降，故应通过实验来正确选择表面活性剂。
（五）处方中其他辅料的影响
栓剂、软膏剂中药物稳定性与基质有关，如PGE能促进氢化可的松、乙酰水杨酸的分解。
某些赋形剂对药物也产生影响，如润滑剂硬脂酸镁可促进乙酰水杨酸的水解。
赋形剂中的水分、微量金属离子有时也能对药物的稳定性产生间接的影响。
影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法
（2）
二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及稳定化方法
外界因素即环境因素，包括温度、光线、空气、金属离子、湿度与水分、包装材料等，其中温度对各种降解途径均有影响，光线、空气、金属离子主要影响氧化反应，湿度、水分主要影响固体制剂，包装材料是各种产品均应考虑的问题。
（一）温度的影响
根据Vant′Hoff规则，温度每升高10?
，反应速度约增加2-4倍。
对不同反应，速度增大的倍数不同，这是一个经验规律，可以粗略估计温度对反应速度的影响。
而Arrhenius定律则宣描述了温度与反应速度之间的关系:
,A,-E/RT（4-9）
式中，,是反应速度常数，A为频率因子，E为活化能，R是气体常数，T是绝对温度。
此式是药物制剂稳定性预测的主要理论依据。
温度越高，药物的降解反应越快，如青霉素水溶液的水解，在4?
时贮存，7天后损失效价16%;而在24?
贮存，7天后损失效价高达78%.因此，对易水解或易氧化的药物要注意控制温度，尤其是对注射液，在保证完全灭菌的前提下，适当减低灭菌的温度或缩短时间，避免不必要的长时间高温，以防止药物过快的水解或氧化;对热敏感的药物如某些生物制品、抗生素等，要根据药物性质，合理地设计处方，生产中可采取特殊工艺，如无菌操作、冷冻干燥、低温贮存等，以确保制剂质量。
（二）光线的影响
光是一种辐射能，波长越短，能量越大，该能量能激发许多药物的氧化反应，并使反应加快。
药物的光解主要与药物的化学结构有关，酚类药物如苯酚、吗啡、肾上腺素、可待因、水杨酸等，还有分子中含双健的药物如维生素A、D、B12等都能在光线的作用下发生氧化反应。
光敏感药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、辅酶Q、硝苯吡啶等。
光解反应较热反应复杂，光的强度、波长，灌装容器的组成、种类、形状、与光线的距离等均对光解反应速度有影响，对于因光线而易氧化变质的药物在生产过程和贮存过程中，都应尽量避免光线的照射，有些应使用有色遮光容器保存。
（三）空气（氧）的影响
大多数药物的氧化是自动氧化反应，有些仅需痕量的氧就能引起反应。
氧在水中有一定的溶解度，0?
为10.19ml/L，25?
为5.75ml/L，50?
为3.85ml/L，在药物制剂的溶液内部和容器空间都存在着一定量的氧，这足以使药物发生氧化。
因此，为了减小药物的氧化降解，目前生产上常采用惰性气体（如N2或CO2）驱除氧，以及加抗氧剂来消耗氧的方法。
向水中通氮气至饱和时，水中残氧量为0.36ml/L;通入二氧化碳至饱和时，残氧量为0.05ml/L.通惰性气体能除去容器空间和药液中的绝大部分氧，选择气体应视药物的性质而定，二氧化碳溶于水中呈酸性，使pH值改变，并使某些药物如钙盐，产生CaCO3沉淀，这时以选用氮气为好。
酒石酸、枸橼酸、磷酸等能增强抗氧剂的效果;近年来，氨基酸类抗氧剂也在使用，如半胱氨酸、蛋氨酸等。
（四）金属离子的影响
微量的金属离子尤其是二价以上的金属离子，如铜、铁、铂、锰等，对制剂中药物的自氧化反应有显著的催化作用，如:
0.0002mol/L的铜能使维生素C氧化速度增大10000倍。
制剂中金属离子的来源主要是原辅料、溶媒、容器及生产操作中使用的工具、机械。
为了避免金属离子的影响，除应选择纯度较高的原辅料，尽量不使用金属器具外，常在药液中加入金属离子络合剂，如依地酸盐、枸橼酸、酒石酸等，金属络合剂可与溶液中的金属离子生成稳定的水溶性络合物，避免金属离子的催化作用。
（五）湿度与水分的影响
许多反应没有水分存在就不会进行，对于化学稳定性差的固体制剂，由于湿度和水分影响，在固体表面吸附了一层液膜，药物在液膜中发生了降解反应，如维生素C片、乙酰水杨酸片、维生素B12、青霉素盐类粉针、硫酸亚铁等。
一般固体药物受水分影响的降解速度与相对湿度成正比，相对湿度越大，反
应越快。
所以在药物制剂的生产过程和贮存过程中应多考虑湿度和水分影响，采用适当的包装材料。
（六）包装材料的影响
不完善的包装可使稳定性好的制剂失效，包装材料恰当与否、质量好坏对药品受外界环境的影响及药物自身的稳定都有直接关系。
故在给产品选择包装材料时，必须以实验结果和实践经验为依据，经过“装样试验”，确定合适的包装材料。
药物制剂最常用的容器材料是玻璃、金属、塑料、橡胶等。
玻璃性质较稳定，不与药物及空气中氧、二氧化碳等作用，但会放出碱性物质和不溶性脱片于溶液中。
塑料容器质轻、价格低廉，但有两向穿透性，有些药物能与塑料中的附加剂发生理化作用，或药液粘附在容器中。
不同的塑料其穿透性、附加剂成分不同，选用时应经过必要的试验，确认该塑料对药物制剂无影响才能使用。
金属容器牢固、密封性能好，药物不易受污染。
但易被氧化剂、酸性物质所腐蚀，选用时注意表面要涂环氧树脂层，以耐腐蚀。
橡胶被用来作塞子、垫圈、滴头等，使用时应注意橡皮塞与瓶中溶液接触可能吸收主药和防腐剂，需用该防腐剂浸泡后使用。
橡皮塞用环氧树脂涂覆，可有效地阻止橡胶塞中成分溶入溶液中而产生白点，干扰药物分析。
还应注意橡胶塞是否有与主药、抗氧剂相互作用，以保证药物制剂的质量。
影响药物制剂稳定性的因素及稳定化方法（3）三、药物制剂稳定化的其他方法
（一）改进剂型和生产工艺
1、制成固体剂型
对遇水不稳定的药物可考虑制成固体剂型，供口服的有片剂、胶囊剂、颗粒剂等，供注射的有粉针等。
2、制成膜剂
易挥发的硝酸甘油制成片剂时，发生内迁移，影响药物的含量均匀度;制成膜剂后，成膜材料对药物有物理包裹作用，避免内迁移。
3、制成微囊或包合物
维生素C、A、硫酸亚铁等药物制成微囊后，都可避免氧化;苯佐卡因制成β,环糊精包合物后，减小了水解速度，提高了稳定性。
4、采用直接压片或包衣工艺
盐酸氯丙嗪、对氨基水杨酸钠制成包衣片，可避免氧化;乙酰水杨酸直接压片可避免水解。
（二）制成难溶性盐
药物的水溶性越小，稳定性越好。
如苄星青霉素G混悬液（水中溶解度为1:
6000）的稳定性比普鲁卡因青霉素G混悬液（水中溶解度为1:
250）更好。
药物稳定性——稳定性试验的方法
为了了解处方是否恰当，制造工艺是否合理，制剂否稳定，或为了药剂的使用期，可以应用化学动力学的原理,进行稳定性试验。
在实验时，除了要考察的因素以外，可影响实验准确性的其他因素都应维持不变，否则各种因素掺杂一起，就难以得出确切的结论。
在进行药物制剂稳定性试验以前，应选择能区别反应物或分解产物的含量都可以，但是通常选用测定药物的方法，困为分解产物区别反应物或分解产物的含量都可以，但是通过常选用测定药物的方法，因为分解产物常常比较复杂，有时分解产物可能立即再次分解，因而不宜准确测定。
含量分析方法应该简便、专一、灵敏度高，现代广泛肛用仪器分析法。
（一）留样观察法。
（二）用化学动力学方法研究药物的稳定性一加速试验性。
（三）药物粉末、片剂、固体药物与辅料的混合物的稳定性试验。
浅谈生物技术产品的质量控制
由于生物技术产品的复杂性及易变性，技术部门仅通过对终产品的质量检定难以实现对产品的全面质量控制，所以要保证产品的安全有效和质量可控，研制单位必须从原材料（包括菌、毒种或细胞库）、生产工艺、原液、半成品、成品到贮存条件等进行全程的质量控制。
而如何建立一套完善的质量控制体系，对于生物制药来说是一项复杂的系统工程，需要我们在实践中不断地探索。
本期编发的这组稿件则从技术审评的角度，分析了目前国内生物技术产品质量控制方面的现实状况，介绍了国外的一些通行标准和普遍做法，并对细胞库的建立、生产工艺的验证、质量标准的研究等五个方面提出了初步的建议和设想，值得研制单位
参阅并思考。
制剂研究对稳定产品质量的意义
药物必须制成适宜的剂型才能用于临床，因此制剂的研究工作在新药研究与开发中占有重要的地位，对保证产品质量稳定也有更重要的意义。
但由于生物技术产品性质一般不稳定，易受各种环境因素的影响，制剂研究有相当的难度。
目前，国内制剂研究方面存在的主要问题是生物制药企业通常缺少制剂学方面的专业人员，而从事生物制品研究的工作者又缺少制剂学方面的知识，对制剂研究的重视程度也不够，所以制剂研究已成为我国生物技术药物研发中的一个薄弱环节。
许多研究者在得到纯化的表达产物后便认为万事大吉，随意加入一种或多种常用的蛋白稳定剂（如人血白蛋白），即认为已完成了生物药物的研制工作。
殊不知，不同的蛋白药物可能需要不同的制剂处方，不尽合理的处方组成不但影响制品的稳定性，而且可能会影响到成品的质控。
比如，蛋白药物中加入人血白蛋白作为保护剂后，便很难再进行含量或纯度方面的分析，而且由于人血白蛋白属于血源性制剂，也给终产品带来了不安全的隐患。
以往国外生物制品的处方组成也较单一，但近年来一些国外企业对于这方面的研究工作越来越重视，像氨基酸、维生素、表面活性剂等安全性和稳定效果俱佳的辅料逐渐被采用，使生物技术药物的处方组成也越来越复杂，越来越多样。
质量标准有待完善
生物制品需进行全过程的质量控制，质量标准的建立和完善是这一过程中最重要的环节。
与化学药物相比，生物制品的检定项目繁多且检定方法复杂，按照我国现行的技术标准，对于重组产品来讲，常规的检定项目就有20多项。
近年来，随着国家生物制品规程的补充修订及GMP的实施，国内生物技术药物的质量标准更加规范，执行也更加到位，但对比国内外同类产品质量标准的差异，国内标准还有一些待改进的地方。
一、成品检定方面:
目前国内生物技术药物的成品标准相对简单，与国际上的通行标准（如ICH）和国外企业的标准相比，缺少了含量和纯度方面的指标，这既不利于常规质控，又影响到成品的稳定性研究，甚至对上市后药品的质量监督产生影响。
现在随着人们法制意识的加强，对药品质量问题的追溯逐渐成为制药企业和药品监管部门需要面对的一个问题，而成品质量标准的不完善很可能成
为其中的一个隐患。
过去由于技术和其它方面的考虑，大部分质控项目均在原液检定阶段完成。
基于目前国内的技术水平，应该说是有可能进行改进的，如在成品检定中增加含量和纯度等方面的指标。
研究者和审评者要开始重视成品的质控工作，我们希望由此起步，国内生物技术药物的成品检定工作能逐步得以加强和完善。
二、纯度及杂质分析:
生物技术产品的纯度测定通常与检定方法直接相关，因此产品纯度应采用多种方法综合评估。
目前国际上经常采用的纯度分析方法包括了SDS-PAGE、等电聚焦、分子筛HPLC、反相HPLC、离子交换HPLC等，而且为了将预期产品与杂质更好地分离，往往需要对样品进行预处理。
以往国内生物技术药物一般仅采用SDS-PAGE和分子筛HPLC方法，测定结果只能说明样品在分子量方面是大致均一的，但难以全面反映产品的纯度。
近来在大部分重组产品的检定中增加了反相HPLC分析，这是一个很有意义的改进。
新的《药品注册管理办法》已将杂质分析纳
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