药物溶液的形成理论.docx
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药物溶液的形成理论
第九章药物溶液的形成理论
第一节药用溶剂的种类与性质
一、药用溶剂的种类
●极性溶剂
●非极性溶剂
●半极性溶剂
（一）极性溶剂
●水是最常用的极性溶剂
Ø理化性质稳定，能与身体组织在生理上相适应，吸收快；
Ø水溶性药物多制备成水溶液。
极性溶剂
溶剂品种
主要特性
应用及注意事项
水
可与乙醇、甘油、丙二醇等以任意比例混合，并能溶解大多数无机盐、生物碱类、糖类、蛋白质等多种极性有机物。
最常用。
易水解、霉变，不宜久贮。
应注意药物的稳定性及配伍禁忌。
甘油
味甜。
能与乙醇、丙二醇、水以任意比例混合，对苯酚、鞣质和硼酸的溶解度比水大。
对皮肤有保湿、滋润、延长药效等作用。
含水10％则无刺激性，且可缓解药物的刺激性；30％以上可防腐。
可供内服，但常用于外用液体制剂。
DMSO
无色澄明液体，具大蒜臭味。
能与水、乙醇、丙二醇等以任意比例混合。
溶解范围广，有万能溶剂之称。
可促进药物在皮肤上的渗透。
主要用于皮肤科药剂，但对皮肤有轻度刺激性。
孕妇禁用。
（二）非极性溶剂
溶剂品种
主要特性
应用及注意事项
脂肪油
为常用非极性溶剂，如花生油、麻油、豆油等植物油。
能溶解固醇类激素、油溶性维生素、游离生物碱、有机碱、挥发油和许多芳香族药物。
多用于外用液体制剂，如洗剂、搽剂等。
易氧化、酸败。
液状石蜡
饱和烷烃化合物，化学性质稳定，分为轻质（0.828～0.860g/ml）与重质（0.860～0.960g/ml）两种。
轻质液状石蜡多用于外用液体制剂，重质液状石蜡多用于软膏剂及糊剂中。
醋酸乙酯
无色微臭油状液体，可溶解挥发油、甾体药物及其他油溶性药物，具有挥发性和可燃性。
常作为搽剂的溶剂。
空气中易氧化，需加入抗氧剂。
（三）半极性溶剂
溶剂品种
主要特性
应用及注意事项
乙醇
丙酮
等
可与水、甘油、丙二醇以任意比例混合，可溶解大部分有机药物和药材中的有效成分。
20％以上具有防腐作用，40％以上能抑制某些药物的水解。
为常用溶剂。
本身具有一定药理作用，与水混合时可产生热效应和体积效应。
丙二醇
药用为1，2-丙二醇，性质同甘油相似，但黏度小。
可与水、乙醇、甘油以任意比例混合，能溶解许多有机药物，同时可抑制某些药物的水解。
内服及肌内注射用药的溶剂。
因辛辣味及价格较贵，口服应用受到一定限制。
聚乙二醇类
常用低聚合度的PEG300～600等。
可与水、乙醇等以任意比例混合，并能溶解许多水溶性无机盐及水不溶性药物。
对易水解的药物具有一定的稳定作用，兼具保湿作用。
常用于外用液体制剂，如搽剂等。
二、药用溶剂的性质
●介电常数（Dielectricconstant）
●溶解度参数（Solubilityparameter）
（一）介电常数
●在溶液中将相反电荷分开的能力，反映溶剂分子的极性大小。
●介电常数大的溶剂极性大，介电常数小的溶剂极性小。
C0：
在电容器中以空气为介质时的电容值，通常测得空气的介电常数接近1。
一些溶剂的介电常数（20℃）
（一）介电常数
●溶质的溶解能力主要与溶质与溶剂间的相互作用力有关；
●溶质与溶剂间的相互作用力主要表现在溶质与溶剂的极性、介电常数、溶剂化作用、缔合、形成氢键等，其中溶剂的介电常数大小顺序可预测某些物质的溶解性能。
（二）溶解度参数
●表示同种分子间的内聚能，也是表示分子极性大小的一种量度；
●溶解度参数越大，极性越大；
●溶剂或溶质的溶解度参数δi
式中，ΔUi：
分子间的内聚能；Vi：
物质在液态时的摩尔体积。
在一定温度下，分子间内聚能可从物质的摩尔气化热求得
Vi：
物质在液态时T温度下的摩尔体积；
ΔHv：
摩尔气化热；
R：
摩尔气体常数；
T：
热力学温度。
⏹由于溶解度参数δ表示同种分子间的内聚力，所以两种组分的δ值越接近，他们越能互溶。
下面是溶剂与药物的溶解度参数表
表2-3一些溶剂的摩尔体积与溶解度参数
溶液
V（cm3·mol-1）
（J1/2·cm-3/2）
溶液
V（cm3·mol-1）
（J1/2·cm-3/2）
正丁烷
101.4
4.11
正辛醇
157.7
20.07
正己烷
131.6
14.93
乙醇
58.5
26.59
乙醚
104.8
15.75
二甲基亚砜
71.3
26.59
环己烷
108.7
16.77
甲醇
40.7
29.66
乙酸乙酯
98.5
18.2
1，2-丙二醇
73.6
30.27
苯
89.4
18.61
甘油
73.3
36.2
氯仿
80.7
19.02
水
18
47.86
丙酮
74
20.04
⏹正已烷、正辛醇
⏹生物膜脂层的δ平均值为17.80±2.11，整个膜的δ平均值为21.07±0.82，很接近正辛醇的δ=21.07；
⏹正辛醇常用于求分配系数时模拟生物膜相的一种溶剂；
⏹由于溶解度参数表示同种分子间的内聚力，所以两组分的δ值越接近，它们越易互溶。
第二节药物溶解度与溶出速度
一、药物的溶解度（Solubility）
●药物溶解度的表示方法
Ø溶解度：
一定温度下药物溶解在溶剂中达饱和时的浓度，反映药物溶解性的重要指标；
Ø常用一定温度下100g溶剂中（或100g溶液，或100ml溶液）溶解溶质的最大克数表示，亦可用质量摩尔浓度mol/kg或物质的量浓度mol/L表示。
（二）溶解度的测定方法
●药物的特性溶解度测定法
Ø药物的特性溶解度：
指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。
特性溶解度的测定方法
●某药物溶解度约为1mg/ml，测定其特性溶解度
Ø配制四种浓度的溶液，即分别将3、6、12、24mg药物溶于3ml溶剂中，装入安瓿，计算药物质量（mg）与溶剂用量（ml）之比，即药物质量-溶剂体积的比率分别为1、2、4、8；
Ø将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，测定药物在饱和溶液中的浓度；
Ø以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量-溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。
特性溶解度测定曲线
药物的平衡溶解度测定法
●药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具体方法是：
取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度S并对配制溶液浓度C作图
平衡溶解度测定曲线
（三）影响药物溶解度的因素
●药物溶解度与分子结构
●药物分子的溶剂化作用与水合作用
●药物的多晶型与粒子的大小
●温度的影响
●pH与同离子效应
●混合溶剂的影响
●填加物的影响
1.药物溶解度与分子结构
●药物分子在溶剂中的溶解度是药物分子与溶剂分子间的分子间作用力相互作用的结果;
●若药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用力则药物溶解度小；反之，溶解度大
●结构相似物质易互溶
●氢键对药物溶解度影响较大，在极性溶剂中，如果药物分子与溶剂分子之间可以形成氢键，则溶解度增大;
●药物分子形成分子内氢键，则在极性溶剂中溶解度减小，而在非极性溶剂中溶解度增大。
2.药物分子的溶剂化作用与水合作用
●药物离子的水合作用与离子性质有关,阳离子和水分子之间的作用力很强，以至于阳离子周围保持有一层水。
●水分子极化决定因素：
离子大小、离子表面积。
●离子的水合数目随离子半径增大而降低，是由于半径增加，离子场削弱，水分子容易从中心离子脱离的缘故。
●一般单价阳离子结合4个水分子。
●药物溶剂化影响药物在溶剂中的溶解度。
3.药物的多晶型与粒子的大小
●多晶型的影响
Ø同一化学结构的药物，由于结晶条件（如溶剂、温度、冷却速度等）不同，形成结晶时分子排列/晶格结构不同，因而形成不同的晶型，产生多晶型。
Ø晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。
例如：
维生素B2有三种晶型，在水中溶解度分别为Ⅰ型60mg/L；Ⅱ型80mg/L；Ⅲ型120mg/L。
无定型（Amorphousforms）
●无结晶结构的药物，无晶格束缚，自由能大，溶解度和溶解速度较结晶型大。
Ø一般溶解度：
无定型>亚稳定型>稳定型
Ø例如：
新生霉素在酸性水溶液中形成无定型，其溶解度比结晶型大10倍，溶出速度也快，吸收也快。
假多晶型（Pseudopolymorphism）
●药物结晶过程中，溶剂分子进入晶格使结晶型改变，形成药物的溶剂化物，如溶剂为水即为水合物。
●溶剂化物与非溶剂化物的熔点、溶解度和溶解速度等物理性质不同，是因为结晶结构的改变影响晶格能所致。
●在多数情况下，溶解度和溶解速度按
水合物＜无水物＜有机化物的顺序排列。
粒子大小的影响
●Ostwald-Freundlich方程：
S1和S2：
粒子半径为r1和r2时的溶解度；
：
固体药物的密度；T：
热力学温度；
：
固体药物与液态溶剂之间的界面张力；
M：
药物的分子量；R：
摩尔气体常数。
4.温度的影响
●温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热ΔHs>0，还是放热ΔHs<0
Ø当ΔHs>0时溶解度随温度升高而升高；
Ø如果ΔHs<0时溶解度随温度升高而降低。
溶解度与温度的关系
S1、S2：
分别在温度T1和T2下的溶解度；
ΔHs：
溶解焓，J/mol；
R：
摩尔气体常数；
若已知溶解焓ΔHs与某一温度下的溶解度S1，则可求得T2下的溶解度S2。
5.pH与同离子效应
●pH影响
Ø对于弱酸性药物，若已知pKa和S0
Ø
对于弱碱性药物，若已知pKa和S0
（2）同离子效应
●若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相对离子的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。
●一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低，这是由于同离子效应的影响。
●如许多盐酸盐类药物在0.9%氯化钠溶液中的溶解度比在水中低。
6.混合溶剂的影响
●当混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度与在各单纯溶剂中的溶解度相比，出现极大值，该现象称为潜溶（cosolvency），该溶剂称为潜溶剂。
●潜溶剂提高药物溶解度的原因
Ø两种溶剂间发生氢键缔合，有利于药物溶解；
Ø潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。
⏹如乙醇和水或丙二醇和水组成的潜溶剂均降低了水的介电常数，增加对非解离药物的溶解度
⏹一个好的潜溶剂其介电常数一般为25~80。
7.填加物的影响
●加入助溶剂
●加入增溶剂
（1）加入助溶剂
●助溶或助溶剂（hydrotropy）：
难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子间的络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶解度。
●助溶剂可溶于水，多为低分子化合物（不是表面活性剂），与药物形成的络合物。
（2）加入增溶剂
●增溶（solubilization）：
某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。
●增溶剂（solubilizer）：
具有增溶能力的表面活性剂。
●增溶质（solubilizates）：
被增溶的物质。
●表面活性剂之所以能增加难溶性药物在水中的溶解度，是由于表面活性剂在水中形成“胶团”（micelles）的结果。
增溶机理示意图
━：
增溶质；
1、2、3：
离子型表面活性剂；
4：
含聚氧乙烯基的非离子表面活性剂胶团
二、溶出速度及影响溶出速度的因素
（一）药物的溶出速度
单位时间单位面积上药物溶解进入溶液主体的量。
固体溶解示意图
Noyes-Whitney方程
（二）影响溶出速度的因素
●固体的表面积（充分粉碎减小A）
●温度（提高温度）
●溶出介质的体积
●扩散系数（提高温度）
●扩散层的厚度（搅拌，减小h）
第三节药物溶液的性质与测定方法
●药物溶液的渗透压
●药物溶液的pH与pKa测定
●药物溶液的表面张力
●药物溶液的粘度
●药物溶液的澄清度
一、药物溶液的渗透压
（一）渗透压（Osmoticpressure）
药物溶液中溶剂分子可自由通过半透膜，药物分子不通过，膜的一侧为溶液，另一侧为溶剂，溶剂进入膜内溶液中达到渗透平衡，此时两侧温度相等，两侧产生压力差，此压力差，即为溶液的渗透压
Van’tHoff公式
●非电解质稀溶液的渗透压可用Van’tHoff公式计算：
π=mRT
m：
药物溶液的质量摩尔浓度（mol/kg）；R：
摩尔气体常数；
T：
热力学温度。
●渗透压是溶液的依数性质；溶液渗透压的大小取决于溶液中的质点数目。
离子形式渗透压
●电解质溶液的渗透压，由于解离作用，以离子形式存在，计算时需对Van’tHoff公式进行校正
π=imRTi：
渗透系数
（二）渗透压测定方法
●冰点降低法间接求得：
ΔT=Kfm
Kf：
冰点降低常数，溶剂不同，Kf值不同，对水溶剂Kf=1.86；
m：
非电解质的质量摩尔浓度（mol/kg）
●药物溶液的渗透压可由溶液的冰点降低值求得
●溶液渗透压π与该溶液的冰点降低值关系式
π=RTΔT/Kf
测定装置
a.冷却剂;
b.冷却槽;
c.冷却液;
d.测试液;
e.测试管;
f.热敏电阻温度计;
g.振动棒;
h.磁头;
i.温度控制显示器
可用精密的贝克曼温度计（1/100℃）；或用SWC-Ⅱ数字贝克曼温度计测量，其他设备可参考药典中凝固点测定
操作：
将测试液装入测试管，放入带有温度调节器的冷却部分和插入热敏电阻浸入测试管溶液中心，冷却降温，使溶液结冰，仪器显示此时的温度（溶液的冰点），再测溶剂水的冰点，求出ΔT，求得渗透压摩尔浓度。
二、药物溶液的pH与pKa测定
（一）药物溶液的pH
●生物体系pH人体的各组织液均有一定pH值，如血液中血浆pH值为7.4，纯胃液pH约为0.9等；
●pH降低或升高都会引起酸碱中毒，造成疾病，甚至死亡。
人体各种组织液及排泄物的pH值
●注射液pH应在4~9范围内，过酸或过碱在肌注时将引起疼痛和组织坏死；
●滴眼液pH应在6~8范围，偏小或偏大均对眼睛有刺激；
●药物溶液pH对药物稳定性有影响，应选择药物变化速度小的pH值，有关药物溶液pH在药典中有规定：
Ø甘露醇注射液pH4.5~6.5，利血平注射液pH2.5~3.5；葡萄糖注射液pH3.2~5.5等均是偏酸范围；
Ø谷氨酸钠注射液pH7.5~8.5；氟尿嘧啶注射液pH8.4~9.2；磺胺嘧啶钠注射液pH9.5~11.0，是考虑了药物的稳定性与药物的溶解性。
（二）药物溶液的解离常数
●解离常数pKa
Ø表示药物酸碱性的重要指标；
ØpKa实际上是指碱的共轭酸的pKa，因为共轭酸的酸性弱，其共轭碱的碱性强，所以pKa值越大，碱性越强。
药物的酸碱强度
常见药物的解离常数（25℃）
三、药物溶液的表面张力
●药物溶液的表面张力，直接影响药物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附，因此对于粘膜给药的药物溶液需要测定表面张力；表面张力是研究润湿性的基础；
●表面张力的测定方法较多，常用的有滴重法（滴体积法）
滴重法的装置
平衡时，液体的表面张力σ乘以管口外周长度2πr，应等于液滴的重量△ρVg，即
△ρ：
液体密度与空气密度之差；
g：
重力加速度
四、药物溶液的粘度
●药物溶液的粘度与注射液、滴眼液、高分子溶液等制剂的制备与临床应用密切相关，均涉及药物溶液的流动性以及在给药部位的滞留时间；在乳剂、糊剂、悬浊液、凝胶剂、软膏剂等处方设计、质量评价与工艺过程中，亦涉及药物制剂的流动性与稳定性;
●因此，各国药典都列出“粘度测定”，以便统一标准，详见药典。
五、药物溶液的澄清度
●澄清：
供试品溶液的澄清度与所用溶剂相同，或未超过0.5号浊度标准液;
●根据药典规定，对于注射液输液及滴眼液，药物溶液剂均须检测澄清度。
药物溶液澄清度的测定
●浊度标准贮备液制备
Ø硫酸肼（105℃干燥恒重）准确称量1.00g置100ml容量瓶中，加水溶解，必要时在40℃水浴温热溶解，并用水稀释至刻度摇匀，放置4~6小时；取此溶液与等容量的10%乌洛托品溶液混合摇匀，于25℃避光静置24小时即得。
Ø本液置冷处避光保存，可在两个月内使用，用前摇匀。
●标准原液的制备
Ø取浊度标准贮备液15.0ml置1000ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀。
以分光光度计测定，取适量置1cm吸收池中，在550nm波长处测定，其吸收度应在0.12~0.15范围内；用前摇匀，在48h内使用。
●标准液的制备
Ø原标准原液与水，按表配制，临用时配制，使用时充分摇匀。
澄清度标准液的级号
●测定方法
1.目测法
Ø将供试溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊玻璃管中（内径15~16mm平底具塞、透明硬质玻璃），在标准液配好5min后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下（照度为1000Lx），从水平方向观察，比较澄清度或浑浊程度。
●测定方法
2.分光光度法
Ø将供试液与配好的标准液分别在550nm波长下，以水为空白测定其吸收度，以吸收度差值确定其澄清度。
注射液、滴眼液除澄清度外不应含有不溶性微粒，可根据药典规定检测。
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