中药单体防治结直肠癌作用机制研究进度.docx
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中药单体防治结直肠癌作用机制研究进度
中药单体防治结直肠癌作用机制研究进度
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结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，在我国大城市结直肠癌的发病率已跃居恶性肿瘤的第3位。
近些年来，尽管结直肠癌的手术治疗、放疗、化疗、靶向治疗等有效治疗手段不断发展，但结直肠癌的5年生存率仍停留在65%左右。
从中药中提取有效单一的抗肿瘤成分是寻找高效低毒的抗结直肠癌药物的有效途径。
目前研究较多的抗肿瘤中药单体主要集中在如下几类中：
生物碱如喜树碱、长春新碱、三尖杉酯碱、小檗碱、苦参碱、槐定碱等;黄酮类如槲皮素、染料木黄酮、大豆黄酮等;脂肪油类如莪术油、薏苡仁油等;皂苷类如人参皂苷、三七总皂苷、甘草皂苷、柴胡皂苷等;多糖类如香菇多糖、黄芪多糖、猪苓多糖、枸杞多糖等;萜类如紫杉醇等。
其他如冬凌草甲素、榄香烯、斑蝥素等研究也较多。
本文就近几年来中药单体治疗结直肠癌的作用机制最新研究成果作一综述。
1 诱导细胞凋亡
细胞凋亡紊乱是肿瘤发生的重要机制。
肿瘤细胞通常表现为凋亡受阻，因此诱导肿瘤细胞凋亡是治疗肿瘤的有效途径之一。
通过调节Bcl-2家族蛋白的表达诱导细胞凋亡
Bcl-2家族蛋白包括能抗凋亡的Bcl-2、Bcl-XL蛋白和促凋亡的Bax、Bak、Bad蛋白。
Bcl-2家族蛋白之间相互作用，决定着细胞是否发生凋亡。
最近研究显示姜黄素干预后姜黄素呈剂量依赖性的方式促使人结肠癌LoVo细胞胞质内Caspase-3的活化以及细胞色素C的释放，LoVo细胞明显发生凋亡，进一步分析显示姜黄素处理后细胞内BaxmRNA及其蛋白的表达水平上调，同时Bcl-2mRNA及蛋白表达水平下调。
姜黄素通过调节Bcl-2家族蛋白的表达是姜黄素诱导LoVo细胞凋亡的机制之一。
多种药用植物中含有山梨糖醇。
研究显示山梨糖醇处理HCT-116细胞3h后，caspase-3酶原裂解增加的同时caspase-3酶原的底物PARP也增加，细胞色素C的释放，Bax表达增加，抗凋亡蛋白Bcl-2的表达明显减少。
下游信号通路的调查显示山梨糖醇可激活p38MAPK信号通路，推测山梨糖醇激活线粒体途径和上调Bax表达以及下调Bcl-2的表达可能是通过p38-MAPK信号通路传导凋亡信号引起细胞凋亡。
通过细胞自噬调节细胞凋亡
自噬与凋亡关系密切，自噬既可有利于细胞在不利环境中生存而抑制凋亡，然而有些情况下自噬活性的显著增高促进细胞的死亡。
Doublecortin样激酶-1（DCLK1）在结直肠癌等肿瘤细胞中有阳性表达并可能与肿瘤转移及不良预后相关。
KantaraC等发现姜黄素抑制结肠癌的同时可以通过诱导自噬促使DCLK1-阳性肿瘤干细胞生存，通过小干扰RNA（siRNA）沉默DCLK1可触发结肠癌干细胞凋亡，终止姜黄素干预后通过激活自噬引起的大肠癌干细胞的生存。
DCLK1-siRNA和姜黄素联合运用显著抑制结肠癌干细胞和其异种移植肿瘤的生长。
DCLK1作为抑制自噬作用的靶点可提高姜黄素的抗肿瘤效应。
姜黄素新的衍生物bDHC在人类结肠癌细胞中显示了稳定而又强烈的细胞毒性活性。
bDHC干预多种结肠癌细胞系后可在细胞死亡前期诱导自噬体形成，自噬引起上游的poly-泛素化蛋白质的积累和内质网应激的增加从而导致细胞死亡，其中内质网应激是bDHC触发细胞死亡的主要机制。
通过调节细胞内钙离子浓度和活性氧的产生诱导凋亡
细胞内钙离子浓度的增高和细胞内活性氧（ROS）的生成增加了细胞凋亡的敏感性。
丹皮酚是中药牡丹皮的活性成分之一。
Li等[6]报道LoVo细胞经丹皮酚处理48h后，LoVo细胞内钙浓度升高，RUNX3基因的转录增加，随后LoVo细胞出现明显的凋亡，丹皮酚的抗肿瘤作用机制可能是通过上调细胞内钙离子浓度诱导RUNX3基因的转录增加实现的。
薯蓣皂苷具有抗肿瘤、抗过敏、抗病毒等作用。
薯蓣皂苷处理HCT-116后细胞内Ca2+浓度上升，ROS、NO的生成明显增加，同时诱导型一氧化氮合酶的表达水平也明显上调，HCT-116细胞出现细胞凋亡和细胞周期阻滞。
iTRAQ-based蛋白质组学显示钙信号通路相关蛋白表达水平出现明显上调，因此Ca2+、ROS和NO在薯蓣皂苷诱导HCT-116凋亡中发挥重要作用。
Sestrin2蛋白是p53蛋白的下游效应蛋白，Sestrin2蛋白上调活化蛋白激酶（AMPK）磷酸化诱导细胞凋亡。
研究显示槲皮素促使HCT116和HT-29细胞内产生大量的ROS，ROS的水平上调引起sestrin2蛋白水平表达上调并诱导AMPK-p38MAPK信号通路关键分子磷酸化水平的增加诱导细胞凋亡[8]。
Sestirn2表达增加引起的AMPK蛋白质磷酸化可抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的促进细胞增殖和生存的能力并引起细胞凋亡，mTOR也是槲皮素诱导的细胞凋亡的靶点之一。
通过调控p53基因诱导细胞凋亡
众所周知p53基因是重要的抑癌基因，p53蛋白通过多种途径诱导肿瘤细胞凋亡。
pre-mRNAprocessingfactor4B（Prp4B）和突变型p53过表达为癌细胞的特征。
Shehzad等发现Prp4B超表达和其活性与HCT-15细胞生存密切相关，是HCT-15细胞凋亡的调控的重要因子。
姜黄素能抑制人结肠癌细胞株HCT-15细胞增殖并诱导其凋亡，免疫印迹分析表明经姜黄素处理后细胞内caspase-3活化，突变型p53、Prp4B蛋白表达水平随干预时间的延长逐渐下降。
转染单克隆Prp4B于HCT-15细胞可降低姜黄素介导的凋亡效应。
因此姜黄素下调突变型p53、Prp4B的表达水平可能是姜黄素诱导HCT-15细胞凋亡的机制之一。
通过死亡受体途径和线粒体途径诱导细胞凋亡
藤黄素是攻毒抗癌中药藤黄的有效成分。
Huang等研究结果显示藤黄素处理HT-29细胞48h后细胞凋亡小体增加。
Caspase-8，9，3mRNAs水平在藤黄素处理后显著增加，凋亡相关的蛋白质如Fas、FasL、FADD、细胞色素C和细胞凋亡蛋白酶活化因子-1也明显增加，pro-caspase-8，9，3的蛋白水平明显降低。
结果分析显示藤黄酸诱导HT-29细胞凋亡效果可能由死亡受体（外在）和线粒体通路（内在）双重通路起作用。
2 阻滞细胞周期，抑制细胞增殖
肿瘤细胞周期启动、运行和终止的异常，使得肿瘤细胞获得以增殖过多、凋亡过少为主要形式的失控性生长特征。
肿瘤是一类细胞周期疾病。
抑制肿瘤细胞增殖是肿瘤治疗的关键之一。
通过抑制增殖相关信号通路抑制细胞增殖
Wnt信号通路参与了动物胚胎的早期发育、器官形成、组织再生等重要生理过程。
β-catenin是Wnt信号通路的枢纽分子。
Wnt信号通路的异常活化是肿瘤发生的重要机制之一。
Lee等实验发现秦皮乙素能与结肠癌细胞系DLD1、HCT116、HCT15胞膜上β-catenin蛋白凹槽中的氨基酸残基lys312、gly307、lys345和asn387结合并产生沉淀。
秦皮乙素与β-catenin结合降低β-catenin/TCF复合体的产生，从而阻碍β-catenin/TCF复合体的核转录过程，c-myc和细胞周期蛋白D1的蛋白及mRNA水平显著降低，细胞增殖抑制明显。
实验结果显示异槲皮苷也可以下调wnt8靶基因的表达以及Xnr3和β-catenin在癌细胞中的磷酸化水平，抑制Wnt/β-catenin复合体下游的核转录引起的细胞增殖[13]。
研究也显示小檗碱处理HCT116后细胞水平活化的β-catenin减少，伴随的E-钙黏素的表达增加，其抑制细胞增殖机制也和抑制Wnt信号通路相关。
PI3K-Akt-mTOR信号通路也是促进细胞增殖和存活的重要通路。
研究显示姜黄素明显抑制LoVo细胞PI3K的活力，降低胞质Akt磷酸化和其蛋白质表达水平，明显抑制细胞增殖，表明姜黄素抑制LoVo细胞增殖诱导是通过抑制PI3K/Akt信号通路实现的。
槲皮素诱导Sestirn2表达增加，引起的AMPK蛋白质磷酸化，抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的促进细胞增殖和生存的能力，mTOR活性的抑制是槲皮素抑制细胞增殖的机制之一。
通过影响细胞周期机制抑制细胞增殖
大量研究显示姜黄素可调节肿瘤细胞系中的多个细胞的信号转导通路并拥有不同的分子靶点。
Albring研究显示周期素依赖性蛋白激酶（CDK2激酶）是姜黄素的新的作用靶点，经姜黄素处理后细胞内CDK2和其调节亚基细胞周期素E的表达水平并没有改变，但是姜黄素显著抑制CDK2激酶的活性，便CDK2的底物视网膜母细胞瘤蛋白磷酸化水平明显降低，因此引起结肠癌细胞G1期阻滞和生存能力降低。
新的化合物姜黄素类似物2a和2b通过增加细胞内的活性氧浓度，抑制氧消耗和降低线粒体膜电位影响HCT-116细胞的线粒体功能，从而抑制细胞的增殖。
Blakemore等研究了在姜黄素干预下结直肠癌细胞系Caco-2DLD-1，HCA-7HCT116p53+/+，HCT116p53-/-，HCT116p21-/-，HT-29和SW480的细胞周期阻滞阶段的问题。
结果显示姜黄素处理后大多数细胞系的细胞周期阻滞发生在G2/M过渡期，HCT116和Caco-2细胞系在有丝分裂期即被明显阻滞。
图像分析发现有丝分裂进程损伤在所有细胞系都有发生，这种损伤包括染色体有丝分裂纺锤体异常和染色体缺陷。
用DNA损伤信号通路抑制剂预处理后可破坏姜黄素诱导的有丝分裂阻滞，但是对G2/M转换期阻滞的影响很小。
Chen等研究了在PTEN基因的不同状态下姜黄素抑制结肠癌作用的差异。
研究显示PTEN基因损害时，结直肠癌细胞对5-FU、伊立替康或奥沙利铂的敏感性没有影响，但是PTEN基因损害却增加结直肠癌细胞对姜黄素的敏感性，增强姜黄素对结直肠癌细胞的毒性。
PTEN基因的缺陷同时也改变了姜黄素诱导的细胞周期阻滞的模式。
在HCT116PTEN+/+细胞中，姜黄素引起了G2/M阶段阻滞，而在HCT116PTEN-/-细胞中，姜黄素引起了G0/G1期阻滞。
表明姜黄素对存在PTEN基因突变的结直肠癌有潜在治疗作用。
丹参酮ⅡA是活血化瘀药丹参的主要有效成分。
丹参酮-1抑制HCT116和SW480细胞的增殖，下调细胞周期蛋白D1的表达水平。
同时细胞周期蛋白D1的半衰期缩短。
然而细胞周期蛋白D1的mRNA水平并没有改变。
进一步研究显示丹参酮下调细胞周期蛋白D1与改变细胞周期蛋白D1苏氨酸-286位点磷酸化有关。
3 抑制肿瘤血管生成
肿瘤新生血管生成是肿瘤增殖、侵袭和转移的前提。
抑制肿瘤的血管生成是抗肿瘤治疗的有效策略。
血管内皮生长因子（VEGF）及其与相应受体的结合是启动血管生成最重要的信号。
VEGF及VEGFR2信号通路是抑制血管生成最重要的靶点。
大部分中药单体抑制肿瘤血管生成是通过减少肿瘤组织VEGF的生成、阻断VEGF及其相应受体的结合、抑制VEGF与VEGFR激活的下游信号通路实现的。
去甲斑蝥素是斑蝥素的去甲基形式，去甲斑蝥素相比于斑蝥素，对肾、膀胱等部位的毒副作用明显降低。
研究显示在同等剂量的去甲斑蝥素处理下，去甲斑蝥素对人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的增殖抑制程度明显强于LOVO细胞。
去甲斑蝥素能阻断VEGF诱导的HUVECs细胞迁移、侵袭和管道形成。
显著抑制VEGF诱导VEGFR2、MEK和ERK的磷酸化水平，这些研究结果显示去甲斑蝥素优先以抑制血管生成来抑制肿瘤的增殖，其靶向血管生成的作用强于其对癌细胞的直接抑制作用，去甲斑蝥素抑制血管生成的机制是通过抑阻断VEGFR2/MEK/ERK的信号通路实现的。
薯蓣皂苷对C26、和HUVEC细胞系的抑制结果表明血管内皮细胞对薯蓣皂苷的干预更为敏感。
体外实验示薯蓣皂苷能抑制内皮细胞的迁移、侵袭和血管的形成。
进一步免疫印迹分析表明，薯蓣皂苷干预后下调了HUVECs细胞表面的VEGFR2的磷酸化水平，下游的FAK和Src激酶蛋白表达水平也明显下调。
AKT、ERK1/2和P38MAPK总蛋白水平虽然没有变化，但是AKT、ERK1/2、P38MAPK的磷酸化水平明显下降。
体内实验也显示薯蓣皂苷能抑制C26结肠癌BALB/c小鼠模型体内血管生成，显著降低肿瘤组织中血管密度。
这些结果有力地表明，薯蓣皂苷通过抑制HUVECs细胞VEGFR2信号通路以及调节AKT/MAPK信号通路抑制血管生成。
Zhou等证实丹参酮ⅡA可以抑制C26细胞在裸鼠体表形成的异位移植瘤肿瘤的生长，抑制肿瘤内VEGF的表达。
HCT-116细胞实验表明丹参酮ⅡA呈剂量依赖性的抑制COX-2和VEGF的表达。
丹参酮ⅡA能通过抑制COX-2和VEGF的表达水平有效抑制肿瘤的生长和结肠癌血管的生成。
牛蒡苷元是牛蒡子的有效成分。
Gu等发现非细胞毒性剂量的牛蒡苷元呈剂量依赖性地减少人类皮肤微血管内皮细胞的增殖而不影响他们的迁徙和形成血管结构的能力。
同时下调内皮细胞丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶AKT磷酸化水平以及VEGF2和细胞增殖核抗原的表达，抑制新生血管从主动脉的出芽。
此外，牛蒡苷元处理后肿瘤细胞的VEGF分泌减少。
芦荟素在体外能显著抑制HUVECs的增殖、迁移和管道形成能力。
免疫印迹显示芦荟素抑制内皮细胞表面VEGFR2的活化以及下调转录激活因子3（STAT3）的磷酸化水平。
此外，SW620细胞系中的转录激活因子3（STAT3）激活蛋白、STAT3-调控抗凋亡蛋白（BclxL）、增生蛋白（c-Myc）、VEGF在芦荟素处理下蛋白表达水平下调。
小鼠体内异种移植肿瘤的体积和重量也大幅减少，且无明显毒性。
芦荟素可能通过阻断STAT3激活抑制肿瘤血管生成和增长。
4 抑制肿瘤侵袭转移
据统计，80%以上的恶性肿瘤患者死于肿瘤的侵袭和转移，因此抑制大肠癌的侵袭转移是治疗大肠癌的关键。
通过下调与促进肿瘤转移有关的基因的表达抑制肿瘤侵袭和转移
体内外实验显示姜黄素能显著抑制结肠癌细胞的迁移、侵袭和新转移灶的形成。
转录因子SP1和肿瘤的转移有关。
姜黄素能抑制转录因子SP1的活力，下调受SP1调节的基因如ADEM10、calmodulin、EPHB2、HDAC4、SEPP1的转录，抑制FAK磷酸化，减少结肠癌细胞CD24的表达，上调E-钙黏素的表达，发挥其抗侵袭转移的作用。
通过抑制细胞运动抑制肿瘤侵袭和转移
皮层肌动蛋白结合蛋白（pTyr421-CTTN）参与纤维状肌动蛋白的组装和细胞的运动以及侵袭，是癌细胞运动和侵袭的必备要素。
研究发现pTyr421-CTTN在结肠癌主要的细胞系中表达明显增加，但在mRNA水平没有明显变化，提示CTTN的异常主要是蛋白翻译后修饰水平的变化。
蛋白酪氨酸磷酸酶N1是pTyr421-CTTN的去磷酸化酶，研究显示姜黄素明显下调HCT116和SW480细胞系中的pTyr421-CTTN蛋白水平，并诱导蛋白酪氨酸磷酸酶N1的高表达引起pTyr421-CTTN的去磷酸化从而抑制其活力，减少HCT116、SW480细胞的迁移，但对HT-29细胞无明显影响。
通过抑制基质金属蛋白酶的表达抑制肿瘤侵袭和转移
有研究表明黄连素通过减弱cox-2/PGE2的表达水平，进而减少JAK2和STAT3磷酸化以及MMP-2/9表达，抑制结直肠癌细胞生长、迁移和浸润。
增加cox-2/PGE2表达会抵消黄连素对JAK2/STAT3信号通路的抑制。
因此黄连素可能通过下调cox-2/PGE2-JAK2/STAT3信号途径抑制的结直肠癌侵袭和转移。
5 化疗增敏作用和逆转肿瘤细胞多药耐药
肿瘤细胞的多药耐药（MDR）是大肠癌化疗失败的常见原因。
以往研究表明，部分化疗药物诱导细胞凋亡的同时可激活NF-κB通路促进细胞存活，从而减弱化疗诱导的细胞凋亡效应，抑制NF-κB活性可提高5-FU、阿霉素等化疗的敏感性。
研究显示小檗碱能呈剂量依赖性的方式抑制由伊立替康诱导的NF-κB通路的活化，抑制由NF-κB通路激活的抗凋亡基因C-IAP1、C-IAP2、Survivin和BclXL的转录，从而增强伊立替康化疗的敏感性。
第二代Hsp90抑制剂NVP-AUY922显著抑制对NVP-AUY922-敏感的CRC细胞内一系列参与调节细胞生长和死亡的激酶的活性。
NVP-AUY922-同时诱导存活素表达的上调，从而削弱药物对细胞抑制的活力，小檗碱（BBR）能有效抑制存活素表达，与NVP-AUY922一同使用产生协同抗增殖效应。
NVPAUY922和BBR通过抑制CDK4的表达以及上调microRNA-296-5p抑制Pin1-β-catenin-cyclinD1信号通路从而抑制细胞的增殖。
穿心莲内酯对顺铂诱导的细胞凋亡具有协同作用，实验分析穿心莲内酯通过改变Bax和Bcl-2的蛋白和mRNA水平以及增加Fas/FasL在LoVo细胞上的结合，促使细胞色素C释放增加，激活半胱天冬酶，从而加强顺铂的促凋亡效应。
实验证明姜黄素加强了5-FU诱导的促凋亡蛋白（caspase-8、caspase-9、caspase-3、PARP和Bax）的表达和前体蛋白的裂解，下调了抗凋亡（Bcl-xL）和促增生性（周期蛋白D1）蛋白的表达。
5-FU诱导凋亡的同时可激活NF-κB/PI3K/Src信号通路，消弱5-FU对肿瘤细胞的细胞毒效应。
5-FU联合姜黄素后，姜黄素通过抑制IκBa激酶对IκBa的激活以及下调IκBa的磷酸化，抑制NF-kB/PI-3K/Src信号通路对细胞的生存保护效应，从而明显增加5-FU的促凋亡效应[31]。
另一研究显示姜黄素可促进核凋亡诱导因子（AIF）、EndonucleaseG的表达，同时抑制NF-κB通路引起的抗凋亡效应，表明姜黄素一方面通过增加AIFendonucleaseG信号调节通路诱导的细胞凋亡，一方面抑制NF-κB信号通路的引起的凋亡保护作用。
增加了结肠癌细胞对铂类药物化疗的敏感性。
microRNA-21（miR-21）通过下调多个肿瘤抑制基因如PTEN基因促进肿瘤的侵袭及转移。
miR-21的过表达引起PTEN基因表达的减少。
CDF是一个新的姜黄素类似物。
经CDF处理后，耐药的结肠癌细胞株HCT116、HT-29胞内miR-21表达下调，上调了Akt的磷酸化水平，PTEN基因的表达水平得以恢复，肿瘤的侵袭及转移能力明显受到抑制。
CDF对耐药结直肠癌细胞内miR-21-PTEN-Akt通路的干预作用使得CDF成为改善化疗耐药的一个有前途的抑制药物。
Liu等发现结直肠癌细胞系MDR-Caco-2细胞过表达cox-2和MDR-1相关蛋白，同时NF-kB信号通路的相关蛋白表达上调。
青藤碱可抑制NF-kB信号通路下调MDR-1和cox-2相关蛋白的表达提升MDRCaco-2细胞对阿霉素的敏感性。
原人参二醇是人参在肠道微生物作用下产生的代谢物，研究显示原人参二醇增加氟尿嘧啶对结肠癌的化疗作用。
氟尿嘧啶阻滞肿瘤细胞于S期，而原人参二醇促使肿瘤细胞阻滞在G1期，加强了细胞增殖的抑制。
同时也明显增加了细胞的凋亡。
利用生物荧光成像，显示原人参二醇和氟尿嘧啶联合运用显著降低肿瘤生长。
6 抑制肿瘤的糖酵解供能和预防肿瘤的形成
抑制肿瘤的糖酵解供能
糖酵解是肿瘤供能的主要方式。
抑制肿瘤的糖酵解途径是抑制肿瘤的有效策略。
经姜黄素处理24h后，HCT116和HT29细胞的增殖抑制并出现凋亡。
姜黄素干预后细胞对葡萄糖的摄取以及细胞内ATP的生成显著减少，细胞乳酸代谢能力明显下降。
40μmol·L-1的姜黄素对糖酵解途径关键酶磷酸葡萄糖变位酶和6磷酸果糖激酶（PFKFB1/4和PFKFB2亚型）基本上没有影响，但是降低了乳酸脱氢酶蛋白和糖酵解另一关键酶已糖激酶Ⅱ（HKⅡ）的表达。
姜黄素降低HKⅡ蛋白质水平及其活性，同时刺激HKⅡ从大肠癌线粒体上解离。
导致胞内Bcl-xL蛋白水平下降，Bax蛋白表达上升，激活了细胞色素C，从而诱导细胞凋亡。
预防肿瘤的形成
人结肠癌组织中cox-2的高表达和正常细胞的恶性转化有关，抑制cox-2的表达可以预防结直肠癌的发生和发展。
研究发现丹皮酚抑制结直肠癌细胞的增殖，诱导其凋亡的效应与cox-2表达减少和PGE2合成下降有关。
免疫印迹分析表明，丹皮酚抑制cox-2的上游调节器NF-κB通路蛋白的激活，抑制NF-κB蛋白移位进入胞核引起的cox-2和PGE2相关基因的转录。
随着丹皮酚剂量的提升，促凋亡因子Bax的表达增加，同时抑制性凋亡因子Bcl-2的表达下降。
Caspase-3、caspase-9被激活，线粒体膜蛋白丢失，进而诱导细胞凋亡抑制炎症相关结直肠肿瘤的形成。
黄芩苷元明显降低AOM/DSS诱导的小鼠结肠炎相关肿瘤的形成和炎症的发病率，黄芩苷元通过激活过氧化体增殖物激活型受体γ（PPARγ）抑制NF-κB的功能，引起细胞增殖的抑制。
黄芩苷元抗炎及抑制细胞异常增生作用可能是通过PPARγ激活介导的。
基因芯片阵列显示经小檗碱处理后Wnt通路的靶基因c-Myc下调倍。
TOPflash分析显示Wnt的活力在小檗碱处理后显著降低，小檗碱通过上调腺瘤性息肉病杆菌基因（APC）的表达，形成稳定的APC-β-catenin复合体破坏了β-catenin的核转录过程。
给予ApcMin/+鼠口服小檗碱后表现出肠息肉的数量减少和体积减小。
这些观察表明小檗碱通过抑制Wnt/β-catenin信号通路抑制结肠肿瘤形成。
组织型转谷氨酰胺酶（tTG）在人类结直肠癌中表达增加。
tTG可能是肿瘤化学预防和治疗一个重要的靶点。
研究显示tTG是斑蝥素的一个新的作用靶点，斑蝥素通过抑制tTG在蛋白水平和mRNA水平的表达减少实验动物体内的肿瘤的形成，因而具有预防大肠癌发生的作用。
小檗碱明显抑制AOM/DSS诱导的结肠上皮增殖和肿瘤发生，同时减少结肠组织内ki-67和cox-2的表达。
其机制一方面是通过AMPK，抑制AMPK的下游分子哺乳动物雷帕霉素靶（mTOR），下调mTOR下游的4e结合蛋白1和p70核糖体S6激酶抑制细胞的增殖，另一方面小檗碱通过下调NF-κB的活力，减少细胞周期蛋白D1和存活素的表达，增加p53的磷酸化和caspase-3酶原的裂解促进细胞凋亡。
Nrf2/ARE是近年新发现的机体抵抗内外界氧化和化学等刺激的防御性转导通路。
活化的Nrf2进入细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动ARE下游的Ⅱ相解毒酶、抗氧化蛋白、蛋白酶体/分子伴侣等基因转录和表达以抵抗内外界的有害刺激。
木犀草素促使Nrf2表达增加，增加其下游的Ⅱ相解毒酶的表达。
木犀草通过p38MAPK-Nrf2/ARE信号通路显著减少H2O2-诱导的氧化应激和细胞死亡。
7 总结
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