冻干粉针剂生产工艺验证方案.docx

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冻干粉针剂生产工艺验证方案

冻干粉针剂

生产工艺验证方案

1.验证目的

为评价冻干粉针生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变量，特根据GMP要求制订本验证方案，对其整个生产过程进行验证，以保证在正常的生产条件下，生产出质量合格、均一、稳定的冻干粉针产品。

验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案修改申请（附件1）并报验证领导小组批准。

2.验证范围

在本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下冻干粉针的生产，当上述条件改变时，应重新验证。

3.验证组织及职责

3.1验证小组成员：

成员：

组长：

3.2验证领导小组职责

3.2.1负责验证方案的审批。

3.2.2负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。

3.2.3负责验证数据及结果的审核。

3.2.4负责验证报告的审批。

3.2.5负责发放验证证书。

3.2.6负责再验证周期的确认。

3.3公用工程部职责

3.3.1负责组织试验所需仪器、设备的验证。

3.3.2负责仪器、仪表、量具等的校正。

3.3.3负责设备的维护保养。

3.4质量保证部职责

3.4.1负责拟订验证方案。

3.4.2负责取样及对样品的检验。

3.4.3负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析后，起草验证报告，报验证领导小组。

3.5生产技术部职责

3.5.1负责验证方案的实施。

3.5.2负责设备的操作。

4.有关背景材料

4.1概况

根据冻干粉针生产品种情况，我们选择用注射用×××为代表连续生产三批，进行对冻干粉针剂生产工艺进行验证。

4.2验证条件

此验证是建立在厂房、空气净化、工艺用水及设备已验证并合格基础上，才进行的冻干粉针剂生产工艺验证。

4.3工艺规程

注射用×××工艺规程。

4.4工艺流程图

见下页

4.5生产设备

生产冻干粉针剂的所用主要设备（见附件2）均经验证，符合生产工艺的要求。

生产工艺流程及环境区域划分示意图

检验合格检验合格检验合格

图例：

检验检验合格

合格

冻干粉针剂主要设备验证报告

设备

编号

设备名称

验证报告编码

检查情况

结果评价与结论

评价人／日期复核人／日期

4.6相关文件、规程

序号

文件名称

文件文件编码

超声波洗瓶机标准操作规程

冻干粉针剂车间称量岗位标准操作规程

冻干粉针剂车间配制岗位标准操作规程

冻干粉针剂车间理瓶岗位标准操作规程

冻干粉针剂车间洗瓶岗位标准操作规程

冻干粉针剂车间灌装岗位标准操作规程

冻干粉针剂车间冻干岗位标准操作规程

冻干粉针剂车间灯检岗位标准操作规程

冻干粉针剂车间包装岗位标准操作规程

5.验证项目、评价方法及标准

5.1人员

生产操作人员及检验人员，评价其培训及健康检查情况是否符合GMP及操作的要求。

5.1.1培训

1.评价方法：

查阅培训档案，确认是否对有关操作者进行了相关培训，包括：

GMP及药品管理法培训

安全防护规程

微生物基础知识及微生物污染的防范培训

所在岗位相关设备的操作、清洗、维修保养规程

进出洁净区更衣技术培训

灌封生产过程质量控制规程培训

生产区操作准则培训

2.标准：

上岗操作人员已经接受了相关的知识及操作技术培训，并经考核合格，持证上岗。

3.结果评价

评价人／日期

人员培训报告见下页，人员培训记录见附件3

人员培训报告

培训题目

受培训人数

培训日期

培训学时

培训方式

组织部门

授课者

培训主要内容（摘要）

培训对象及成绩（××岗位人员）

姓名

成绩

姓名

成绩

姓名

成绩

姓名

成绩

确

认

生产车间

年月日

人力资源部

年月日

验证小组

年月日

5.1.2健康检查

1.评价方法：

查阅生产操作人员健康档案，考察参加生产操作的所有人员是否进行了健康检查，身体健康。

2.标准：

参加生产操作的人员均进行了规定项目的健康检查，各项指标正常，身体健康，健康检查结果在有效期内。

3.结果评价

见员工健康档案

5.2生产环境

5.2.1操作间温度和相对湿度

1.评价方法：

在每批产品的生产准备开始前，检查并记录各操作间的温度及相对湿度，在操作过程中每天定时记录二次温度和相对湿度。

2.标准：

温度：

18℃～26℃；相对湿度45%～65%。

3.结果评价

温、湿度监控记录见附件4

评价人／日期

5.2.2操作间悬浮粒子数

1.评价方法：

按《洁净区悬浮粒子监测规程》检测操作间的悬浮粒子数。

2.标准：

悬浮粒子（个/m3）

百级

万级

十万级

≥0.5um

≤3，500

≤350，000

≤3，500，000

≥5um

≤2，000

≤20，000

3.结果评价

悬浮粒子监测确认报告

部　　门

时间

　　年　月　日

标

准

百级

≥0.5μm粒子数≤3500个/m3；　≥5μm粒子数0个/m3

10000级

≥0.5μm粒子数≤350000个/m3；≥5μm粒子数≤2000个/m3

100000级

≥0.5μm粒子数≥3500000个/m3；≥5μm粒子数≤20000个/m3

悬浮粒子

100，000

万级

（局部百级）

10，000

检测人

复核人

评价人／日期

5.2.3操作间空气微生物计数

1.评价方法：

在生产操作过程中，按《洁净区沉降菌监测规程》规定的取样方案及检验方法，动态检测空气中的微生物数（沉降菌数）。

2.标准：

沉降菌

百级

万级

十万级

（cfu/皿）

9cm平碟露置0.5h培养（沉降菌）≤1

9cm平碟露置0.5h培养（沉降菌）≤3

9cm平碟露置0.5h培养（沉降菌）≤10

3.结果评价

评价人／日期

沉降菌监测确认报告

车间

时间

　　年　月　日

标

准

百级

≤1cfu/皿

10000级

≤3cfu/皿　

100000级

≤10cfu/皿

检测位置

级别

检测结果

结论

十万级

万级

（局部百级）

万级

检测人

复核人

5.2.4操作间、设备、操作人员表面微生物计数

1.评价方法：

按“清洁验证擦拭取样操作规程”取样，检查主要操作间、设备、设施、操作人员表面的微生物数。

2.标准：

各种表面的微生物数应<100cfu／65cm2限度要求。

3.结果评价

主要操作间墙面微生物数验证报告

测试点

检测结果

结果判定

测试点

检测结果

结果判定

检测人

复核人

主要设备表面微生物数验证报告

测试点

检测结果

结果判定

测试点

检测结果

结果判定

检测人

复核人

主要操作人员微生物数验证报告

测试点

检测结果

结果判定

测试点

检测结果

结果判定

检测人

复核人

5.2.5操作间压差

1.评价方法：

生产操作前及生产操作过程中，定期在自动空气压差表上读取并记录不同洁净级别的空气压差。

2.标准：

在生产操作过程中，高级别洁净区应始终对低洁净区域保持相对正压。

3.结果评价

洁净室压差测量确认报告

房间名称

检测结果

标准规定

房间名称

检测结果

标准规定

验证结果评价

检测人／日期复核人／日期

5.2.6操作间清洁、清场

1.评价方法：

在每批产品生产操作前，按照生产区清洁清场的有关规定，检查相应更衣室、气闸、操作间等的清场、清洁情况。

2.标准：

所有相关房间内应无无关的任何物料与文件，并无前一批产品的残余物。

3.结果评价

评价人／日期

5.3公用介质

5.3.1注射用水

1.评价方法：

审查注射用水系统验证后，日常监测记录下评价各使用点的注射用水质量。

2.标准：

检验结果符合注射用水标准要求，注射用水质量稳定并无逐渐接近不合格限度的趋势。

3.结果评价

评价人／日期

5.3.2压缩空气

1.评价方法：

取样检测压缩空气的质量（包括微生物数和微粒数）。

2.标准：

应符合洁净压缩空气的合格标准：

微生物标准：

含菌数≤1CFU/m3

微粒数：

≥0.5µm悬浮粒子数≤3500个/m3，≥5µm悬浮粒子数≤0个/m3，即百级空气悬浮粒子标准。

3.结果评价

压缩空气微粒数验证报告

测试点

检测结果

测试点

检测结果

≥0.5µm

≥5µm

≥0.5µm

≥5µm

检测人

复核人

压缩空气微生物数验证报告

测试点

检测结果

结果判定

测试点

检测结果

结果判定

检测人

复核人

评价人／日期

5.4原辅料、包装材料

5.4.1质量

1.评价方法：

检查×××使用的所有原辅料、包装材料是否有既定的质量标准，能否严格遵守。

2.标准：

所有原辅料、包装材料均有符合法定要求的质量标准，验证所用的原辅料、包装材料按标准进行检验并符合质量标准要求。

3.结果评价

评价人／日期

5.4.2贮存条件

1.评价方法：

检查各种物料特别是原料药、西林瓶、纸盒、纸箱等的贮存条件，是否按各自要求的条件贮存。

2.标准：

各种物料按正确的条件贮存。

3.结果评价

评价人／日期设备

5.4.3设备清洁

1.评价方法：

每批产品开始操作前，检查所使用的各种设备、容器、用具的清洁状况并记录。

2.标准：

所有设备、容器、用具等清洁干燥，无前一批产品的残余物。

3.结果评价

评价人／日期

5.4.4过滤器

1.评价方法：

使用前查阅生产过程中使用的各种过滤器（如洗瓶机、灌封机压缩空气0.2um终端过滤器、注射用水0.2um终端过滤器）的完整性试验检测。

2.标准：

过滤器完整性试验符合标准要求。

3.结果评价

过滤器完整性试验报告

过滤器名称

标准规定

检测结果

结果判定

检测人

复核人

评价人／日期

5.5工艺文件

5.5.1工艺文件的正确性

1.评价方法：

核对主处方、生产规程是否是现行批准的文件，并已正确签发。

2.标准：

主处方及生产规程是现行批准的文件，并已正确签发。

3.结果评价

评价人／日期

5.5.2操作指令的明确性

1.评价方法：

在生产操作过程中，对照操作者的实际操作检查各项操作规程是否清楚、明确和充分。

2.标准：

已载入操作规程的指令清楚、明确、充分，操作人员能够如实地遵守。

3.结果评价

评价人／日期

5.5.3生产指令的正确性

1.评价方法：

审核主处方、操作规程的指令内容，以保证其执行过程不会引起偏差或影响产品质量。

2.标准：

主处方、操作规程中的指令正确，不易引起误操作。

3.结果评价

评价人／日期

5.6洗瓶工艺变量

1.目的：

评价洗瓶用水质量及西林瓶洗涤效果，确认洗瓶工艺。

2.评价方法：

所用生产设备：

洗瓶机型号设备编号

工艺条件：

超声波开启时间；压缩空气压力、时间、流量；洗瓶用水的可见异物检查等。

取样：

取洗净的空瓶装水检查可见异物。

3.标准：

过滤后纯化水和注射用水的可见异物符合标准要求；洗涤后西林瓶的清洁度符合标准要求；最终冲洗水符合规定。

4.结果评价

洗瓶清净度测定：

分别于清洗后的西林瓶中取样，每间隔30分钟取样50支，灌注合格注射用水，在灯检箱下按规定进行观察，剔除有可见异物的西林瓶，计算西林瓶清洁合格率，每批取样三次，共取连续生产的三个批次。

批号

洗瓶数量

（支）

注射用水

可见异物

最终

冲洗水

西林瓶清洁合格率

操作人

复核人

质监员

评价人／日期

5.7灭菌干燥

5.7.1隧道烘箱运行时间、温度

1.目的：

评价隧道烘箱的运行与工艺要求的一致性。

2.评价方法：

记录西林瓶干燥、灭菌的工艺过程，包括温度、时间等。

查阅西林瓶干燥、灭菌过程自动打印记录的数据。

3.标准：

记录数据显示干燥、灭菌过程的运行时间、温度达到了程序设定值。

4.结果评价

评价人／日期

5.7.2西林瓶的无菌性

1.目的：

评价西林瓶灭菌效果。

2.评价方法：

按《无菌检查操作规程》检查西林瓶的无菌性。

3.标准：

被检验的所有西林瓶均应无微生物生长。

4.结果评价

西林瓶灭菌检查

精洗合格的西林瓶，按照“隧道灭菌烘箱操作规程”进行灭菌，结果应洁净、无菌，并检查灭菌温度和时间。

每批三次，连续三批。

批号

西林瓶洁净度

西林瓶无菌性

灭菌温度

灭菌时间

检查人

复核人

5.8工作服洗涤

1.目的：

评价工作服洗涤灭菌效果。

2.评价方法：

记录工作服洗涤灭菌的工艺条件，包括温度、时间等。

按《洁净区工作服洗涤、灭菌规程》检查洗涤后的清洁度。

3.标准：

工作服的清洁度：

清洁、无菌、干燥、平整。

4.结果评价

5.9物料转移

5.9.1取样及物料转移操作的规范性

1.评价方法：

由QA检查员观察检验员与生产操作人员的取样过程和原辅料转移过程。

2.标准：

操作人员严格按照规定的方法取样和转移原辅料，其操作方式可以避免污染原料。

3.结果评价

评价人／日期

5.9.2污染水平监测

1.评价方法：

在取样及原料转移的过程中，在其操作区域周围摆放培养基平皿以测定沉降菌数。

2.标准：

沉降菌数必须符合相应级别的限度标准。

3.结果评价

通过监测原料取样过程与原辅称量过程中沉降菌数，判断物料转移符合要求。

原料名称

原料批号

取样人

沉降菌数

结果判定

原辅料名称

原辅批号

称量人

沉降菌数

结果判定

检测人

复核人

评价人／日期

5.10配液工艺变量

1.目的：

评价配液工艺的稳定性，确认按制定的工艺规程配液能够达到质量标准的要求。

2.评价方法：

所用生产设备：

配液罐型号设备编号

所用称量器具：

台秤型号设备编号

工艺条件：

注射用水可见异物、温度；活性炭用量、煮沸时间；搅拌时间、药液温度、含量、pH值。

取样：

搅拌均匀后取样检测，每个样品ml。

检测项目：

注射用水可见异物、药液温度、含量、pH值。

3.标准：

按制定的工艺规程配液，应符合质量标准的要求。

4.结果评价

通过检测工艺验证时，试生产×××配制三批药液的质量情况来评价配制工艺。

产品批号

注射用水不溶性微粒

药液温度

含量

PH值

检测人

复核人

5.11过滤工艺变量

1.目的：

评价过滤工艺的有效性，确认按制定的工艺规程过滤能够达到质量标准的要求。

2.评价方法：

所用生产设备：

过滤器型号设备编号

工艺条件：

过滤器种类、规格、孔径等。

取样：

过滤后取样检测，每个样品ml。

检测项目：

气泡点试验、药液的不溶性微粒。

3.标准：

气泡点试验：

0.45μm起泡点压力应≥0.24Mpa

0.22μm起泡点压力应≥0.34Mpa

过滤后药液的不溶性微粒：

含25μm以上微粒，≤2粒/ml；含10μm以上微粒，≤20粒/ml

4.结果评价

批号

过滤器名称

试验结果

不溶性微粒

结果判定

检测人

复核人

评价人／日期

5.12灌封工艺变量

5.12.1药液可见异物检查

1.目的：

确认灌装药液的可见异物能够符合质量标准的要求。

2.评价方法：

所用生产设备：

灌装机型号设备编号

所用计量器具：

名称、型号设备编号

工艺条件：

灌装药液的可见异物；药液从稀释到灌装的时间限制等。

取样：

在灌装过程中每30分钟取样1次。

检测项目：

药液可见异物。

3.标准：

应符合质量标准要求。

4.结果评价

冻干粉针剂在灌装过程中每隔30分钟取样一次，每次取5支，每批取样3次，总计15支，分别测定其可见异物。

共取连续生产的三个批次。

批号

可见异物检查结果√：

表示符合规定

检测人：

复核人：

评价人／日期

5.12.2灌装装量控制

1.目的：

评价装量控制是否符合质量标准的要求。

2.评价方法：

灌装生产操作人员在生产过程中负责控制装量，质量监控员在正式灌装生产前及生产过程中负责抽样检查装量。

3.标准：

注射剂装量应符合规定。

4.结果评价

冻干粉针剂在灌装过程中每隔30分钟取样一次，每次取5支，每批取样3次，总计15支，分别测定其装量。

共取连续生产的三个批次。

批号

装量检查√：

表示符合规定

检测人：

复核人：

评价人／日期

5.13冷冻干燥

1.目的：

评价冻干工艺参数符合产品质量的要求。

2.评价方法：

生产工艺验证时连续生产三批，对制品冷冻最低温度,保温时间;一次干燥时间;二次干燥时间等参数进行检测,核对设备自动记录。

3.标准：

冷冻最低温度:

℃保温时间:

一次干燥时间:

h二次干燥时间:

4.结果评价

第一批验证结果报告

项目

冷冻最低温度

保温时间

（h）

一次干燥时间（h）

二次干燥时间（h）

结论

检验结果

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