药物临床试验设计技术规范.docx
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药物临床试验设计技术规范
北京中医药大学东方医院
临床试验设计技术规范
总编制：
科研处
审 核：
刘文娜
批 准：
金章安
二○○四年九月
目 录
1药物临床试验方案设计技术规范 1
2病例报告表设计技术规范 8
3知情同意书设计技术规范 11
4药物临床试验总结报告设计技术规范 13
药物临床试验方案设计技术规范
临床试验方案是指记录试验背景、原理及目的，描述试验设计、试验方案、试验组织、数据处理与统计分析方法以及试验过程管理的书面文件。
临床试验方案设计基本要求：
1.试验方案的设计要符合代表性：
是指受试对象对于患病人群的同质性，即受试对象应具有患该病人群的共同特征。
2.试验方案的设计要符合合理性：
是指立题的依据、假说的建立，应具有科学性。
3.试验方案的设计要符合重复性：
是指在同一条件下临床试验的重现程度。
4.试验方案的设计要符合随机性：
是指受试对象应遵循“同等可能性”原则分配至试验组和对照组，且受试样本必须为随机样本。
5.应在充分了解所试验药物的临床前药理、毒理实验、临床预试验情况、处方组成与方解、工艺、质量资料及药政管理部门对申请临床试验的审查意见的基础上，制定针对性强、完善的试验方案。
6.试验方案的设计必须符合伦理道德及科学性原则，还必须满足统计学设计的要求，从而达到安全性评价与有效性评价的目的。
主要内容如下：
标题页：
包括研究标题、临床批件号、药物名称/适应症/临床试验的类期、申办者信息、主要研究者姓名、研究单位、方案设计者、方案版本号、方案制定与修改时间、统计分析单位、原始资料保存地点等。
1.申办单位、研究单位、监查员、统计分析单位资料页：
应包括申办单位的名称和地址、监查员的姓名与联系电话、研究单位的名称、研究者的姓名、地址和联系电话、统计分析单位、统计分析负责人姓名、地址和联系电话等。
2.摘要
3.1应包括题目、研究单位、目的、试验设计、受试人群、样本量、治疗方案、疗效指标、安全性指标、疗程、预期试验进度等；
3.2必须是独立部分。
3.目录页。
4.前言：
有关试验药物的研究背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能，具体的研究适应症。
5.试验目的。
6.试验设计：
7.1试验设计的类型，包括对照或开放、平行或交叉、双盲或单盲、随机化方法和步骤、单中心或多中心等；
7.2根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数。
7.受试者的选择：
包括诊断标准、纳入标准、排除标准、中止试验标准及受试者退出试验的条件，试验结束后的随访和医疗措施。
8.治疗方案：
9.1试验药物：
根据药效学与药代动力学研究的结果及量效关系制订试验药和对照药的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定以及对包装和标签的说明；
9.2试验药物的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件的制度；
9.3盲法的设计：
试验药、对照药编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定。
9.临床试验的具体步骤及预期进度。
文字表述并附临床试验流程图。
10.观测指标：
拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等。
11.有效性及安全性评价：
其中疗效评定标准应包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析。
12.不良事件的观察：
包括不良事件的定义、预期不良反应范围、与药物因果关系的判断、不良事件的记录、处理措施、随访的方式、步骤、时间和转归。
13.临床试验的质量控制与质量保证：
包括实验室的质控措施、试验前对研究者的培训、提高受试者依从性的措施、监查员的任命及职责。
14.数据管理：
包括研究病历书写、数据记录、数据监查、数据处理及数据可溯源性的规定、盲态审核与揭盲规定。
15.统计分析：
包括统计分析计划、统计分析软件、分析数据集的定义及选择、分析内容及统计方法。
16.伦理学要求：
从试验方案的确定到受试者的招募、知情同意的过程、可能的受益与风险、受试者安全的保障、以及受试者隐私的保护等处处体现伦理原则。
17.试验资料的保存：
要明确申办者和研究单位各自的分工及所有资料（如受试者编码、随机数字表及病例报告表）的保存手续及保存地点。
18.临床试验预期的进度和完成日期。
19.如该试验方案同时作为合同使用时，应写明各方承担的职责和论文发表等规定。
20.参考文献。
由于试验药物类期不一，制定的临床试验方案也有所不同，但各期临床试验方案设计技术要点基本应包括以下内容。
（一）Ⅰ期临床试验方案设计技术要点:
1.试验设计依据：
列出相关法规、试验指导原则及临床前药理、毒理研究结果和功能主治等。
2.试验目的：
Ⅰ期临床试验的目的是观察人体对试验药物的耐受程度及安全性，为进一步临床试验提供合理的安全有效的试验方案。
3.受试者的选择：
包括受试者来源、人数、选择标准、排除标准及脱落和中止标准。
一般选择健康受试者，特殊病症可选择志愿轻型患者，年龄应为18-50岁，性别构成最好男女各半。
受试例数为20-30例。
所有受试者必须进行严格的健康体格检查。
4.设计试验方法：
一般可采用无对照试验方法，必要时也可进行随机双盲安慰剂对照试验。
方案设计中应首先进行单次给药耐受性试验，以后可根据药物的特征和疗程等确定是否需要进行多次给药耐受性试验。
若技术上可行，可进行单次给药药代动力学试验。
5.制定用药方案：
根据中医药特点，以临床常用剂量或习惯用量为主要依据或参考动物试验剂量。
6.不良事件的记录与处理方法：
Ⅰ期临床试验方案的设计应充分认识和估计可能出现的不良反应，确定不良事件与药物之间是否存在因果关系。
（二）Ⅱ期临床试验方案设计技术要点:
1.研究背景：
简要说明试验药物的处方组成与功能主治、临床前药效学研究结果、急毒及长毒试验结果等方面的内容。
2.试验目的：
中药Ⅱ期临床试验是初步评价新药的有效性和安全性，推荐临床用药剂量。
3.试验的总体设计：
包括试验设计的类型、原则和步骤。
需说明病例数、随机化分配方案、对照药品及盲法设计等。
试验组与对照组均不少于100例，主要病证不少于60例。
多中心试验中各中心观察例数不少于20例。
若为罕见或特殊病种，可向国家食品药品监督管理局申请减少受试例数，但必须符合统计学要求。
试验步骤可以流程图形式说明。
4.受试者的选择和退出：
应论述西医诊断标准、中医证候标准、症状体征分级量化标准、入选标准、排除标准、受试者退出试验的条件与步骤、中止试验的条件、剔除和脱落病例标准等内容。
5.制定治疗方案：
应详细说明试验药物与对照药品的名称、规格和包装情况，药物管理，用药方法以及对合并用药的要求等。
按照病证同类、给药途径相同的原则择优选择对照药。
试验剂量、次数、疗程等可根据药效实验、临床预试验结果或Ⅰ期临床试验结果确定。
6.不良事件的观察：
判断不良事件与药物的因果关系及处理方法。
7.综合疗效与安全性评定标准：
根据目前公认的疗效评定标准，分为临床痊愈、显效、有效、无效四级。
8.数据管理：
包括CRF的填写、核对和回收，数据库的建立与核查，数据的录入与备份，盲态审核与揭盲规定。
9.统计分析：
叙述所选用的统计分析软件、分析数据集的选择、统计分析的方法和内容。
10.试验质量的控制和保证：
包括监查员的访视、试验人员的培训、CRF表的填写以及数据的核实等。
11.叙述药物试验的伦理学考虑。
12.试验总结与资料保存。
13.列出所涉及的参考文献。
（三）Ⅲ期临床试验方案设计技术要点：
1.试验目的：
中药Ⅲ期临床试验即扩大的临床试验，是进一步评价新药的有效性和安全性。
2.试验的总体设计：
基本与Ⅱ期临床试验相同。
试验组例数不少于300例，对照组例数不少于100例，试验组与对照组例数之比不大于3:
1。
主要病证不少于100例。
多中心试验中各中心观察例数不少于20例。
若为罕见或特殊病种，可向国家食品药品监督管理局申请减少受试例数，但必须符合统计学要求。
3.受试者的选择和退出：
同Ⅱ期临床试验。
4.制定治疗方案：
同Ⅱ期临床试验。
对照药可选择Ⅱ期临床试验所选用的药品。
根据Ⅱ期临床试验结果，结合药效实验、临床实验结果，在保证安全性的基础上确定试验剂量、次数、疗程等。
5.不良事件的观察：
根据试验药物的成分特点、毒性实验及Ⅱ期临床试验的结果，密切观察各种不良反应，并分析原因，进行不良事件与药物之间因果关系的判断。
6.综合疗效与安全性评定标准：
同Ⅱ期临床试验。
7.数据管理：
同Ⅱ期临床试验。
8.统计分析：
同Ⅱ期临床试验。
9.设计试验质量的控制和保证办法：
同Ⅱ期临床试验。
10.叙述药物试验的伦理学考虑。
11.试验总结与资料保存。
12.列出所涉及的参考文献。
（四）Ⅳ期临床试验方案设计技术要点：
1.试验目的：
中药Ⅳ期临床试验即新药上市后监测，是在广泛使用条件下考察新药的不良反应，尤其要注意罕见的不良反应。
2.试验方法：
为上市后开放试验，可不设对照组。
3.受试对象：
与Ⅱ期临床试验基本相同。
4.受试例数：
不少于2000例。
若为罕见或特殊病种，可向国家食品药品监督管理局申请减少受试例数。
5.给药方案：
与Ⅱ期临床试验相同。
6.疗效评定：
与Ⅱ期临床试验相同。
7.不良事件的观察：
根据试验药物的成分特点、毒性实验及Ⅲ期临床试验的结果，密切观察各种不良反应，并分析原因，进行不良事件与药物之间因果关系的判断。
病例报告表设计技术规范
病例报告表（CaseReportForm，简称CRF），指按临床试验方案所规定设计的一种文件，用以记录每一名受试者在试验过程中的数据。
病例报告表设计基本要求：
1.临床试验前应按临床试验方案设计病例报告表。
2.CRF表各观察项目内容及观察时点应与临床试验方案一致，不得遗漏。
3.在CRF表的设计过程中，自始至终都应有生物统计专业人员的参与，充分考虑病例报告表的数据录入、统计的需要。
4.CRF表设计应简明扼要，操作性强，尽量做到标准化，各项目的排列顺序应符合临床实际操作程序。
5.CRF表的设计除依据临床试验方案，还要参照有关法规，除设计识别项目、诊断、鉴别诊断、判断疗效、不良反应项目、检测项目外，还应包括提示性项目（如记录方法、判断方法、使用说明、观测日期与具体记录时间）及责任性项目（如签名项目及规定等）。
6.CRF表设计应当易于填写且省时，常用填充式或选择式记录，填充式记录的内容需有统一规定，同一结果要用相同的文字表达，需要文字记录时应留有足够空间。
7.无论何种形式的表格，均应分页记录不同观察时点的项目。
8.CRF表中的每一页均需填写受试者编号和用药编号、填表日期及填表者签名。
主要内容如下：
1.题目页：
包括临床研究批件号、临床试验单位编号、本组用药编号、受试者编号、受试者姓名缩写、研究题目、研究方法（如多中心、双盲、随机、安慰剂平行对照研究等）、研究目的、研究者姓名、研究者单位、申办单位等。
2.填表说明：
包括填写用笔、填写方法、更正方法、填写时点等。
3.临床试验流程图：
将该项临床试验的研究流程列表表示。
包括访视日期，检查项目，药物发放时间，回收药物时间，终止试验时间等。
4.治疗前记录：
4.1病例入选标准及排除标准；
4.2受试者的基本数据：
包括出生日期、性别、身高、体重、既往史、家族史、入选试验前服药记录及治疗情况，包括用药名称、时间、剂量等；
4.3入选试验的时间和接受试验药物的时间，如试验需要导入期的，需要导入期记录；
4.4记录受试对象的中西医病名、病型、病情、病程、证候等；
4.5入组前的临床表现、体征、实验室检查及结果。
5.用药后记录：
5.1访视记录：
用药后每次访视均要逐项记录试验方案中规定的访视项目，每次访视结果都应分页记录。
实验室检查应详细记录测得值、单位和正常值范围，异常情况应加以核实并说明。
缺项者要注明原因。
未完成随访者要另附说明。
5.2用药记录：
CRF表上应按使用日期记录受试者所使用的药物。
当受试者需合并使用方案中未禁用的伴随药物时，应记入合并用药表中，包括药物名称、使用时间、剂量。
在合并用药栏中需重申方案中禁止同时使用的药物名称，以做提醒。
从第二次访视起应有药物回收记录。
5.3不良事件记录：
包括不良事件的临床表现、出现的时间、频率、严重程度、与试验药物的因果关系判断、对试验的影响、处理措施、转归、处理结果、报告方法等。
如有严重不良事件，应填写专门的严重不良事件报告表，向药品监督管理部门、申办者及伦理委员会报告，并签名及注明日期。
5.4依从性记录：
包括是否按时、按量服药，有无遗漏、有否遵守医嘱等。
5.5试验中途退出记录：
包括受试者中途退出的原因、日期等。
6.结束页记录：
CRF表的结束页记录试验完成情况总结及临床试验结论，包括试验结束日期、受试者是否完成整个试验（如未完成，应注明原因并说明最后一次和病人联系的时间）及对该病例临床试验的结果进行评价。
此页可设备注栏，以记录需要补充说明的事项。
7.病历记录及实验室检查报告单、化验单粘贴页：
临床试验中各种实验室数据均应记录或将原始报告复印件粘贴在CRF表上，检测项目需注明所采用的计量单位。
8.签名页：
临床试验监查员经审核后确认CRF表中所有记录是否真实、完整、准确。
临床监查员和本中心试验负责人需在CRF审核声明上签署姓名及日期。
知情同意书设计技术规范
知情同意书是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。
研究者需向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和风险、可供选用的其他治疗方法以及符合《赫尔辛基宣言》规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意。
知情同意书设计的基本要求：
1.知情同意书的语言和文字。
原则上必须用受试者的母语，并以深入浅出、通俗易懂的文字书写，尽量避免使用专业术语，使受试者真正确实“知情”。
2.知情同意书的签署。
绝大多数情况下应由受试者本人签字，或由其合法代表（大多数为其直系亲属）签字。
无行为能力者，如严重精神病人、残废人、儿童等，经伦理委员会同意，同时研究者认为符合适应症，且能从试验中缓解病情而受益，则也可进入试验，但仍应由其法定监护人签字。
3.知情同意书的修改。
研究者及申办者均无权修改已经伦理委员会审核批准的知情同意书，如必须作修改，则应再次报请伦理委员会审批。
知情同意书应告知受试者的具体内容如下：
1.试验目的。
评价一项试验的目的就在于考察其安全性和有效性。
同时应强调一项试验，其性质本身就是一种研究，只有在安全性和有效性得到确实保障后，才能允许试验药品上市及正式应用于临床。
试验内容和过程。
包括试验步骤及所需时间、试验中观察项目及检查的频度等。
使受试者知晓本次试验本人需付出什么，也使其
在理解试验过程后能更好地配合试验。
2.试验的益处和风险。
预测参加试验会缓解或治愈原有疾病的可能性和可能出现的不良反应及其程度，使受试者事先可权衡参加试验的利弊，做好充分的思想准备。
3.目前此种疾病的其他诊治方法及每种方法可能的受益和风险。
使受试者对所患疾病的诊治方法有更全面的了解，能更实事求是地决定是否参加试验。
4.试验分组。
随机对照试验时受试者有可能被随机分入试验组或对照组，因此还需告诉其对照试验的益处及风险。
如选用安慰剂对照，需告之有可能分至阴性对照组，且可能在一定程度上影响病情及带来的风险。
5.参加试验的自愿原则。
受试者了解上述情况后，必须自愿做出决定是否参加试验。
通常应在入选前3天向受试者提供知情同意书，使其有充分的时间考虑，或和家属商量是否决定参加试验。
试验前还必须明确指出，受试者无须任何理由，可在试验过程中任何时候退出试验，不会受到任何歧视或报复，不会影响和研究者的关系及今后的诊治。
6.受试者个人试验资料的保密。
明确受试者参加试验及个人试验资料为个人隐私，受试者的全名不会出现在所有记录及文件中（只以姓名拼音缩写及入选编号代表）。
只有申办者、研究者、监查员、伦理委员会、药政管理部门有权查阅受试者所有的试验记录资料，而其他人均无权接触个人试验资料。
受试者补偿。
如发生与试验相关的非正常损害时，受试者可获得及时适当的治疗，以及保险赔付等补偿。
以健康人为试验对象进行I期临床试验时，则应付给相应的报酬。
药物临床试验总结报告设计技术规范
药物临床试验总结报告的基本要求：
1.临床试验的总结报告应包括：
题目，摘要，目的，病例选择，试验方法，疗效判断，一般资料，试验结果，典型病例，对剔除、脱落或发生严重不良事件病例的分析和说明，讨论，疗效和安全性结论。
2.临床研究总结报告应与试验方案一致。
3.用合理的统计分析方法，对各组试验药品的有效性进行统计描述和统计推理。
4.统计结果必须与统计分析报告相符。
5.应对所有参加临床试验的病例完成情况进行详细的说明。
6.对所有参加临床试验的退出病例原因进行分析。
7.对入组病例的基本情况进行可比性分析。
8.对发生的严重不良事件，要有详细的临床记录和评价。
9.临床试验的总结报告应列出试验设计者、临床总结者、各中心临床负责人员的姓名、专业、职称及课题主要研究者签字、日期，并由各临床研究单位盖章等。
主要内容如下：
1.标题页：
包括研究标题、临床批件号、药物名称/适应症、申办者信息、主要研究者姓名、研究单位（盖章）、统计分析单位、统计分析负责人、总结报告撰写人、研究起止日期、原始资料保存地点等。
研究者声明，研究者签名页。
2.目录。
3.摘要。
4.1通常1～3页的研究总结。
4.2必须是独立部分。
4.前言。
5.1有关试验药物的背景（临床前和临床研究结果）；
5.2具体的研究适应症；
5.3声明获得伦理委员会、药监局批准，研究内容符合医疗道德；
5.4全部受试者在加入研究前，已向其详细解释研究详情，并给予充足时间考虑、自愿同意参加，并签署知情同意书；
5.5主要和协作研究者；
5.6其他组织，例如合同研究组织、安全监管委员会等。
5.试验目的。
要清楚、明确地列出主要和辅助试验目的。
6.试验方法
7.1整体试验设计的综合概述和样本含量；
7.2纳入、排除和中止试验标准；
7.3治疗方案；
7.4疗效和安全性评价标准；
7.5试验的质量控制与保证；
7.6数据管理和统计分析。
研究方案中的样本含量计算和计划采用的统计学方法，随机表的制定步骤，双盲的落实执行步骤。
7.疗效评价
8.1整理样本。
列出征集、随机、中途退出和完成样本例数，分析并列出中途退出这些个案的原因；
8.2方案误差。
列出所有违反方案的受试者和偏离情况；
8.3人口统计、有关病史信息和其他基准分析，以确定可比性；
8.4评价治疗依从性；
8.5主要观察指标结果分析。
计算组间差异和可信限，并对各组统计值的差异进行显著性检验，列出检验结果和对应的P值，以文字、列表、图表表达，分析统计学意义与临床重要性；
8.6评价多中心研究的疗效时，应考虑中心间存在的差异及其影响。
8.安全性评价。
9.1用药情况：
接受药物的人数（包括试验药物，对照药物和安慰剂）、用药时间、剂量；
9.2实验室结果：
如异常实验室结果被认定为不良反应，与其他不良反应一起总结；异常结果的受试者例数及其数值；水平变化：
列出在基线和整个过程中的数值转变的例数（低、正常、高）；其他安全性结果（如生命体征，心电图报告等）。
9.3不良事件：
总发生率；因不良事件/严重不良事件导致退出研究的个别受试者列表；具有特殊意义的不良事件。
9.讨论。
10.1简要总论疗效、安全性结果；
10.2分析研究方案执行的情况，评价有没有对结果造成影响；
10.3有关临床意义的结果；
10.4如有意外发现，但并不是解答方案中的预期问题，不能过分“强调”这些新结果，只能提出建议另作研究确定这些新或非预期发现。
10.结论。
比较试验目的和研究结果做出结论。
11.参考文献。
报告中用以支持观点的全部参考文献列表。
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