头孢菌素类抗生素的的构效构动关系及分子设计.docx
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头孢菌素类抗生素的的构效构动关系及分子设计
头孢菌素类抗生素的构效构动关系及分子设计
四川大学
硕士学位论文
头孢菌素类抗生素的构效/构动关系及分子设计
姓名:
郝丽芬
申请学位级别:
硕士
专业:
应用化学
指导教师:
周鲁
20050601善
四川大学颁十学位论文
头孢菌素类抗生素的构效/构动系及分子设计
应用化学专业
研究生郝丽芬指导教师周鲁教授
头孢菌素类抗生素自发现以来在奉世纪有了很大的发展,在世界药品市场,
半合成头孢菌素类抗生素已有多种,头孢菌素已开发到了第四代,其品种和
数量居各类抗生素的首位。
近年来,流感嗜杆菌感染的发病率不断上升,一直
深受人们的关注。
目前上市的所有头孢菌素类抗生素除了少数对流感嗜血杆菌
有一定的抗菌活性外,火部分头孢菌素对它的活性彳尽人意。
同时随着临床应
用的普及和增长,头孢菌素类抗生素不良反应的发生率也逐渐增多,如致敏反
应、造血系统功能障碍、二重感染及肝脏和肾毒性等。
急需设’和寻找出抗菌
活性更强、安全性更高的头孢菌素新药。
因此对头孢菌素的药效学/药动学性质,
抗菌作机理和化合物分子结构之间的关系做深入研究,可以为设计和寻找新
药提供参考和帮助。
本文利用量子化学方法和神经网络方法,进行了头孢菌素类抗生素的分子
结构参数计算以及药效学药动学参数弓其分了结构参数之间的和
建模。
本文搜集了已有实验报道的种头孢菌素类抗生素的流感嗜血杆菌的
最小抑菌浓度作为本文研究的药效学指标。
运用量子化学算法计算了此
种头孢菌素类抗牛素的个结构参数。
由相关性分析从中筛选出与头孢菌
素的药效学指标榍哭性较大的个结构参数作为稗经网络的输入参数。
利用误
筹反向传播的神经网络,训练函数选用?
的快速学习算法来
构建头孢菌素类抗生素的模型,从个头孢菌素样本中,随机抽取了
个样本作为训练集,剩余的作为检验集来验证模型的预测效果,结果
表明模型的训练和预测效果较好,说明本文筛选的结构参数和建立的头●
四川大学硕十学位论文
孢菌素的模型是较为合理的,侄一定程度上体现了该类抗生素的抗菌活
性变化规律。
另外,本文还搜集了已有实验报道的种头孢菌素类抗生素的五
个药动学参数Ⅱ、‘】口卧、和。
。
作为本文研究的药动学指标。
同
样,利用量子化学算法共计算了此种头孢菌素的】个结构参数。
由
相关’生分析从中筛选出与头孢菌素的药动学指标相关性较大的个结构参数作
为网络的输入参数。
利用误差反向传播的神经网络,洲练函数采用自适应修改
学习率算法来构建头孢菌素的模型,从个头孢菌素样本中,随机抽取
了个样本作为训练集,剩余的作为检验集来验证模型的预测效果。
结
果显示,模型对药动学参数的训练值和检验值的相时误差较小,说明本
文筛选的结构参数和建立的模型是较为合理有效的。
新头孢菌素类化合物的开发主要是在不改变其母核结构一氨基头孢烷酸的
阿提一.进行侧链的结构改造和化学修饰,以提高药效及抗菌活性,扩大抗菌谱,
提高对.内酰胺酶的稳定性,减少毒副作用,改善药动学性质。
据此原则,本
文对头孢菌素进行分予设计,寻找抗菌活性更高.药动学性质更好的新头孢菌
素类化合物。
本文共设计厂种新头孢菌素类化合物,利用所建的头孢菌素的
刚模型进行了药效学,药动学性质预测。
结果显示在新设计的种头
孢菌素化合物中,有两个化合物的抗菌活性高且其药动学性质良好,还有两个
虽抗菌活性偏小,但其药动学参数值较理想。
本文的研究工作可以为头孢菌素
类抗生素的新药开发和设计提供思路和参考。
关键词:
头孢菌素类抗生素/神经网络量子化学分子
设计四川大学硕士学位沦文
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前言
.头孢菌素类抗生素的历史、现状和研究进展
年偶然发现青霉素以
头孢菌素是英国医生
来,人类找到的又一类一内酰胺类广谱抗生素。
为了克服青霉素的缺点,科
学家们在继续研究青霉素的同时,对世界范围内土壤,阴沟污泥及渣滓进行探
查,希望有所发现,以便找到更新的抗生素。
幸运的是年教授采
自意大利的近海污水排放出的头孢子菌属支顶孢子菌时,发现一种
对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌一有强抑制作用的新物质。
接
着将纯化了的菌株注射给患有伤寒、甲状腺传染病的患者,结果取得意
想彳到的临床功效。
年等研究菌株培养液,从中分离出
头孢菌素¨。
对其进行抗菌实验后发现,它对黄色葡萄球菌、伤寒沙门丁菌
及大肠杆菌却具有强的抑制功效。
年,和等分别借助化
的结构。
从此头孢
学和晶体一衍射等方法【。
最后确定了
菌素化学兴起,迅速发展成为居世界首位的抗生素品种。
半合成的头孢菌素为发展最快的?
类抗生素,从世纪年代初首次用
于临床以来,各国使用的主要品种已达余种。
它们具有抗菌谱广、杀菌力强、
耐青霉素酶、临床疗效高、低毒性、过敏反应较青霉素少和结构易改造等优点。
头孢菌素发展极为迅速的原因之一是它们有很强的抗菌活性,这与它们的作用
机理密切相关。
头孢菌素类抗生素的作用靶点是?
系列存在于细菌细胞内膜上
的青霉素结合蛋白
,是细菌细胞璧合成
过程中不可缺少的具有催化活性、在细菌生长繁殖过程中起重要作用的蛋白质,
其中最重要的一种为粘肽转肽酶。
头孢菌
素作为底物的结构类似物,竞争性的与转肽酶的活性中心以共价结合,
构成不可逆的抑制作用。
由于缺乏酶的催化,短肽不能转变成链状结构而无法
合成细胞壁。
无细胞壁,细胞不能定型和承受细胞内的高渗透压,引起溶菌,
细菌死亡。
根据抗菌谱、对一内酰胺酶的稳定性及对革兰氏阴性杆菌抗菌活性的不
同,头孢菌素可划分为四代。
尽管这四代头孢菌素在结构上没有独立性和有所四川犬学硕士学位论文
交义,但它们在抗菌活性、抗菌谱及药动学等方而还是有比较明显的特点。
.第一代头孢菌素
头孢噻吩作为第一个应用于临床的第一代头孢菌素问世于
年,它对绝大多数大肠杆菌,沙菌手变形杆菌有抗菌活性,但临床应用
仍有很大局限性,如不能口服、肌肉注射疼痛、静注可产生静脉炎及在体内易
被消除等不足。
之后又出现了头孢噻啶、头孢唑啉、
头孢替唑、头孢拉啶、头孢羟氨苄、氯
碳头孢和头孢匹林等具有代表性的品种。
该类头孢
菌素的特点是【“】;①对革兰阳性菌包括对青霉素敏感和对耐药金葡菌的抗菌活
性较强;②对青霉素酶较稳定,但对各种一内酰胺酶稳定性很差;③对革兰
刚性菌的作用弱,对铜绿假单胞菌、厌氧蘸无效:
④组织穿透力差,血清半衰
期多较短,脑脊液浓度低;⑤对肾脏有一定的毒性。
在临床上,第一代头孢菌
索主要用以治疗耐青霉素产青霉素酶的金葡菌及敏感菌所致的轻、中度感
染,如呼吸道、尿路感染及皮肤、软组织感染等。
第二代头孢菌素
第二代头孢菌素问世于年。
临床应用的主要品种有头孢拉宗?
、头孢美唑、头孢咪诺、头孢尼两一
、头孢替坦、头孢替安、头孢西丁
和头孢呋辛等.其中头孢拉宗,头孢美唑、头孢咪诺、头孢替坦
及头孢西丁为头霉索。
该类头孢菌素类抗生素的特
点是捌:
①抗菌谱较第一代为广,对革兰阳性菌作用与第一代相仿或稍逊:
②
对多种一内酰胺酶比较稳定;③对革兰氏阴性菌如流感嗜血杆菌、吲哚阳性
变形杆菌、大肠杆菌、肺炎杆菌的抗菌活性较第~代增强;④对绿脓杆菌无效,
部分药物头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑和头孢孟多对厌氧菌有一定活性:
⑤对肾脏毒性较第一代有所降低。
第二代头孢菌素在临床主要用于产酶耐药阴
性杆菌引起的感染和敏感阳性和阴性细菌感染,一般革兰阴性杆菌感染可作首
选药。
用于上、下呼吸道感染、胆道感染、骨关节感染、皮肤及软组织感染,
泌尿道感染等。
.第三代头孢菌素
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第三代头孢菌素问世于年,其侧链的化学结构上具有明显的特征,以
一氨基噻唑一一甲氧亚胺基乙酰基居多。
非口服第三代品种主要有头孢甲肟
、头孢哌酮、头孢他啶、头孢噻
肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢地
嗪。
第三代口服制剂已有多种,如头孢克肟、头孢泊
、头孢地尼和头孢他美酯
肟酯
等¨】。
该类头孢菌素的特点是’】:
①对金葡萄球菌和表皮葡萄球菌
的作用较第一、二代为弱,肠球菌对之仍耐药;②对革兰氏阴性菌的活性高于
第。
、二代头孢菌素;③对多种一内酰胺酶特别是革兰阴性杆菌产生的广谱
一内酰胺酶高度稳定;④血清半衰期明显延长,基本无肾毒作用;⑤对一些耐
第一、二代头孢菌素的肠杆菌属、埃希氏大肠杆菌、克雷伯杆菌、变形杆菌和
沙雷氏菌也有活性:
⑥抗菌谱扩展到对吲哚阳性变形杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷
菌、类杆菌等革兰阴性菌。
.第四代头孢菌素
年开始陆续出现头孢匹罗、头孢吡肟、头孢
唑兰与头孢瑟利等第四代头孢菌素。
在化学结构上
的特征为在位连有一氨基噻唑一。
一甲氧亚胺基乙酰基侧链和位存在的季
铵基团。
其季铵基团与分子中羧基形成内盐。
该类头孢菌素的特点是:
①对青
霉素结合蛋白有高度亲和力;②可通过革兰氏阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌
周质荠维持高浓度;③具有较低的一内酰胺酶亲和性与诱导性,对染色体介
导的和部分质粒介导的~内酰胺酶稳定““。
第四代头孢菌素同时具有对
一内酰胺酶的低亲和力和细菌外膜的高通透性的特点,因而对许多耐药菌株乃
至耐药的绿脓杆菌仍有效抗绿脓杆菌活性比头孢他啶高一倍,为临床治
疗各种耐药菌,特别是耐、、代头孢菌素的细菌感染提供了新的强有力的
武器。
值得注意的是,尽管第四代头孢菌素有这些突出的特点,但仍须明确它
对耐甲氧西林金葡萄球菌和能够产生超光谱一内酰胺酶的埃希杆菌属及
克雷自菌属病原菌活性较低”。
第三、四代头孢菌素主要用于重症耐药革兰
阴性杆菌感染,特别是威胁生命的严重革兰阴性杆菌感染及免疫功能低下的重
症感染。
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现代生物技术的迅速发展为头孢菌素新品种的研制与开发提供了新的途
径。
通过采用现代基因.程技术,引入新的新的侧链或母核改造已有的头孢菌
素品种,以获得对耐药菌有较好活性且药动学性质良好的更完善品种,使头孢
菌素向广谱和高效、低毒发展。
近年来,该方面的研究相当活跃,大批新的顿
具特色的新品种层出不穷。
如等人合成了一类新的头孢菌
袭化合物,该类化合物最大的特点是对头孢菌素母体的’位进行改造,引入了
含季铵盐的各种杂环,进而有效的提高了抗?
菌的作用,同时表现出优良的水溶性
等人合成了一批抗活性较高的一取代基为硫代
忙。
。
吡啶环类头孢菌素类化合物?
之后他们又合成了种一取代基含苯乙烯
酸的新头孢菌素化合物【和种.为其他酸的新头孢菌素类化合物【,同
时对该类化合物进行了功毒实验,测定了各。
等拉”合成的一类
高效抗.的新头孢菌化合物的特点是.位取代基中均含有氨基吡啶
环。
等】合成了一类具有广谱抗革兰阳性和阴性菌体外活性
的新季胺盐头孢菌素该类化合物的另一特点是.取代基中含有一个.毗唑毗
啶环。
等人。
在头孢地尼的基础上对.位的乙烯基团进行改造,
合成了一批对革兰氏阴、阳性菌体外活性均较高的新头孢菌素化合物,特别是
.具有潜在的高抗菌活性。
对流感嗜血杆菌
然而,随着临床应用的普及和增长,头孢菌素类抗生素不良反应的发生率
也逐渐增多,例如局部反应、致敏反应、造血系统功能障碍、中枢神经系统不
良反应、二重感染、肝脏毒性和肾毒性等。
头孢噻啶在治疗剂量对会产生直接
肾毒性,现在已停用。
头孢噻吩和氨基糖苷联合用药时会产生肾毒性。
头孢哌
酮、头孢孟多和羟羧氧酰胺菌素会抑制凝血因子合成的维生素依赖路径,高
剂量和,或长期使用头孢菌素有可能引起嗜中性白血球减少、血小板减少、粒性
白血球缺乏等口”。
此外,抗生素在临床应用中出现了两大问题,一是细菌耐药
性逐年增加,致使一些抗生素疗效降低,甚至无效,如流感嗜血杆菌?
.,、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐青霉素的肺
炎链球菌、耐万古霉素肠球菌和多耐性结核杆菌等。
二是一些非
致病菌成为条件致病菌,如变形杆菌、铜绿假尊胞菌等。
近年来,流感嗜血杆
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菌作为临床常见的一种重要的病原菌,发病率极高。
流感嗜血杆菌对成人
致病陆手要为下呼吸道感染。
方正等】研究发现下呼吸道感染的病因中占
%,与国外报道【吻合。
常见感染有咽喉炎、支气管炎、肺炎、化脓性关节
炎、中耳炎、脑膜炎等“,因它可引起严重的呼吸道感染疾病而越来越受到研
究者的广泛关注。
目前,大多数头孢菌素类抗生素对流感嗜血卡下菌具有较低的
抗菌活性。
研制开发一批新的对..具有高的抗菌活性的头孢菌素化合物意义
十分重大。
近年来,随着头孢菌素类抗生素化学结构的不断修饰以及各项基础研究的
不断进展.新型头孢菌素类抗生素具有抗菌谱广、杀菌力强、适应症多和较低
的毒副作用等特点。
新的头孢菌素分布良好,可在组织、浆膜腔中获得高浓度,
但穿透进入眼内和脑脊液的能力弱等。
当前头孢菌素类抗生素研究的主要动向
是:
提高抗革兰阳性菌、绿脓杆菌与厌氧菌活性,寻找新一代头孢菌素
①对革兰阳性与阴性菌都有良好活性的新头孢菌素有:
头孢丽丁。
.抗绿脓杆菌活性比头孢他啶强倍,对其他革兰阳性与阴
性菌活性与头孢他啶相似。
还有若干在位上带有季胺盐部分结构的头孢菌素,
如头孢露棱,.,,,,一,,
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②抗革兰阳性菌包括耐甲氧西林余葡菌与肠球菌活性有所增强的有
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等。
③抗绿脓杆菌活性有所增强的有.、一?
与
..、一等余种在侧链上带有儿茶酚和羟基毗啶酮结
构的化合物可经由铁传导体系介导,通过绿脓杆菌外膜,对鲍林蛋白变易的耐
亚胺培南绿脓杆菌也有作用。
大力发展口服头孢菌素
目前研究开发口服头孢菌素主要有三个趋势:
一是寻找具有良好口服吸收
性能的化合物;二是开发酯化前体药物,增加口服吸收率;三是开发缓解长效
制剂。
.、一、一和前药型的一、、一、.、四川夫学硕士学位论文
一等不仅服吸收好,半衰朗也有延长。
探索具有双重作用的头孢菌素
连接头孢菌素与作用机制不同的喹诺酮类抗菌药,以期扩展抗菌谱,增强抗
菌活性和改善药动学性能,报告的化合物有】余种‘。
.本文的研究目的与方法
针对头孢菌素类抗生素的研究现状,对本课题进行了深入、细致的考察,
确定本文的研究目的为:
利用计算机辅助药物设计.,
方法建立头孢菌素类抗生素的构效/构动关系模型并进行分子设计,旨
在准确快速高效的设计和优化出抗菌活性更高和药动学性质更加良好的新头孢
菌素类化合物,为此类药物的设计和开发提供新的思路和方法。
与当前的其他
药物设计方法相比,本文的药物设计方法具有两大突出优点:
一是实验的可测
性。
/方法直接将一系列同类药物的结构特征与实验可测的药效学/
药动学参数相关联,模型的预测结果可以直接通过实验来验证。
而当前的药物
设计方法主要是基于药物和靶标生物大分子三维结构的设计方法,是无法通过
实验来验证的。
二是本文的药物设计方法全面考虑了药物。
受体作用前后的整个
药动学过程。
而当前的药物设计方法仅仅考虑了药物与受体之间的相互结合这
‘局部环节,对于两者之间的其他作用方式以及药物在体内的运输,分布、代
谢性质等药动学全过程未能予以考虑。
总之,本文采用的/方法在
化合物筛选上更简捷有效,筛选出的化合物成为药物的成功率更大,是一种值
得推广的合理化药物设计的新途径。
本文的研究方法为:
通过运用量子化学方法计算头孢菌素的结构参数,并
采用神经网络方法建立头孢菌素类抗生素的和模型,探讨头
孢菌素的抗菌作用机理及药动学性质的影响因素。
从而可以定性或半定性的预
测在开发中的头孢菌素系列化合物的药效学,药动学性质。
依据目前头孢菌素类
化合物结构改造和化学修饰的总趋势,本文在不改变头孢菌素母核结构,氨基
头孢烷酸一的基础上,对其.和.位侧链进行各种结构修饰,设
计了一系列新的头孢菌素类化合物。
利用上述头孢菌素类抗生素的模型,
初步筛选出抗流感嗜血杆菌活性较高的新头孢菌索类化合物,然后通过建立的
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模型对上述初步筛选出的活性较高的化合物的药动学参数进行预测。
从
而筛选出抗菌活性和药动学性质均较好的此类化合物。
因此,本课题的研究
作不仅可以为头孢菌素的新药开发和设计提供启发和思路,而且具有现实的临
床应用价值。
在对国内外大量文献进行了调研的基础卜,本文决定采用以下思路进行研
究:
广泛搜集国内外头孢菌素类抗生素的药效学/药动学参数实验数据,
并进行评估和筛选。
计算已知药效学,药动学参数实验数据的头孢菌类抗生素的分子结
构参数。
对头孢菌素类抗生素的结构参数进行筛选,分别选出与其药效学,
药动学参数相关性较大的结构参数。
利用筛选后的头孢菌类抗生素的结构参数与药效学及药动学参数分
别进行和建模,并对这两个数学模型的学习、预测能力进行评估。
依据目前头孢菌素类化合物开发的总趋势,设计了一批新的头孢菌
素类化合物。
用上述建立的及模型先后预测这些新设计的头孢菌
素类化合物的药效学/药动学参数,从中筛选出生物活性和药动学性质均较好的
头孢菌素类化合物。
根据上述结果,探讨这些化合物的构效/构动性质,为头孢菌素类的
新药设计提供参考。
.头孢菌素类抗生素的药效学研究
.头孢菌素类抗生素的结构及药效学参数
通过调研国内外的大量有关文献,本文搜集了种头孢菌素类抗生素的
抗流感嗜血杆菌的最小抑菌浓度实验值作为头孢菌素的药效学指标,
对种头孢菌素类抗生素的结构与其抗流感嗜血杆菌的最小抑菌浓度进行定
量构效关系研究。
在头孢菌素的定量构效关系研究中将的单位?
。
标准化为?
~。
然后以其负对数/作为活性参数。
种头孢
】见表。
菌素类抗生素的结构式及药效学参数【。
咒。
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表头孢菌素类抗生素的分子结构及抗流感嗜血杆菌的药效学参数
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.为箨头孢菌素类抗生素分子编号,号头孢菌素分子中位为氧原子;号分子中
位为一.。
在这种头孢菌素中,已上市的药物有:
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.头孢菌素类抗生素结构参数的计算及筛选
.量化程序包,首先对所研究的种头孢菌素类抗生
利用
素进行分子构型的优化,找出其能量最低的最优构象。
优化分子构型和计算量
化参数的步骤如下:
先绘出分子的平面骨架模型,然后用分子力场中的
和方法对分子构型进行初步优化,得到该分子
的粗略的较优构型,再用半经验方法中的法继续优化,常用的算法有
、或?
。
优化收敛限的设定方法为
优化结束的条件梯度./或限制最多的迭代次数。
对给定分
了体系优化构型后,可对优化后的构型进结构参数分子总能量。
叫、分
子键能、分子离解能、电子能。
。
、核一核间排斥能、生成
热丌。
、分子最高占有轨道能量、分子最低空轨道能量、
荤点偶极距?
、偶极距、分子表面积、分子体积、水
合能、疏水性参数、分子折射率、分子极化率、分子
摩尔质量、各原子所带的净电荷、、、、、、
计算,得到两个文件、作为计算结果的输出。
在
.程序包中,
四川人学硕十学位论文
利用函数对上述个头孢菌素类抗生素的结构参数进行自相关性分
析,结果见表?
。
表头孢菌素类抗生素的结构参数间的相关系数矩阵
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