最新欧洲成人重症合并出血患者的输血策略完整版.docx

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最新欧洲成人重症合并出血患者的输血策略完整版

最新欧洲成人重症合并出血患者的输血策略（完整版）

背景

入住重症监护病房（ICU）的患者经常因各种原因出现出血，据报道，某些ICU人群的出血发生率高达50%，这反过来又与发病率和死亡率增加有关。

 虽然输血是治疗出血危重患者的基石之一，但输血也存在理论上和可测量的风险。

治疗危重患者的出血是一个动态且复杂的过程，研究具有挑战性，从非出血患者或病情较轻的患者中进行的研究得出的结果可能并不总是合理的。

此外，出血期间的输血策略可能涉及多种同时进行的策略，用于监测凝血功能障碍、输血液制品和给予药物以支持凝血。

因此，全球范围内对出血危重患者的治疗以及ICU中输血方案的可用性存在很大差异。

欧洲重症监护医学学会（ESICM）成立了一个工作组（TF），为ICU输血指南制定循证建议，并确定未来研究重点的知识差距。

工作组包括15名在重症监护医学、麻醉学、血液学、心脏外科、胃肠病学和输血医学方面具有专业知识的临床专家，以及在使用推荐分级、评估、制定和评价（GRADE）制定指南方面经验丰富的方法学家。

工作组使用24小时内使用>10个单位或在6小时内使用>6个单位的红细胞来区分大出血和非大量出血的定义。

大出血的输血支持，危重成人

第1部分：

大出血患者

以下建议适用于大出血的患者：

1.输血比例

推荐意见1：

我们建议在因创伤导致大出血的危重患者中使用高比例输血策略（每2单位红细胞至少1单位血浆）而不是低比例输血策略（条件性推荐，低确定性证据） 。

推荐意见2：

对于非创伤性大出血的危重患者中是否使用固定高比率输血策略，我们没有推荐（无推荐，极低确定性证据）。

证据总结：

我们评估了关于创伤患者输血比例的随机和非随机证据。

创伤患者的观察性证据表明，从1:

1到1:

2的新鲜冷冻血浆（FFP）:

RBC的高输血比例导致早期（RR0.51,95%CI0.39–0.65;RD−12.6,95%CI–15.7至-9%，非常低的确定性）和30天（RR0.63，95%CI0.54-0.73；RD–12.6，95%CI–15.6至–9.2%，非常低的确定性）的死亡率获益很高，尽管这些结果可能由于生存偏差而混淆，因为在初始研究中，生存足够长以接受解冻血浆的患者可能比在血浆可用之前死亡的患者病情更轻。

令人欣慰的是，在排除极早死亡患者（通常在1小时内，在血浆可用之前）的研究的亚组分析中，死亡率获益仍然很明显（RR0.67，95%CI0.68–0.93）。

鉴于对观察性数据中残余混杂因素的担忧，专家小组主要依靠两个现有的RCT研究的证据，其将高FFP：

输血和高血小板比例1：

1：

2与1：

1：

1比例进行对比。

汇总结果显示，24小时（RR0.75，95%CI0.52-1.08；RD–4.2%，95%CI–8.1至1.4%，中等确定性）和30天（RR0.93，95%CI0.72-1.2；RD–1.7%，95%CI–7至5，低确定性）的死亡率没有获益，不过这些结果受到不精确性的限制。

较高的输血比率可能会导致更好的临床止血，减少因失血而死亡的概率（RR0.7，95%CI0.51-0.96，RD–23.7%，95%CI–38.8至-3.2，低确定性），尽管确定性受到两项研究之间不一致的限制。

卒中、心肌梗死（MI）、急性呼吸窘迫综合症（ARDS）/输血相关性急性肺损伤（TRALI）、充血性心力衰竭（CHF）、感染和静脉血栓栓塞（VTE）的发生率似乎没有差异。

中度确定的是，高输血比率导致更大比例的患者输注血浆（RR1.2，95%CI1.01至1.43；平均差值2个单位，95%CI0.99至3.01）和血小板（RR1.4，95%CI1.07至1.83；MD695%CI4.66至7.34），而红细胞的输注没有差异（MD0单位，95%CI–1.11至1.11）。

在非创伤患者中，我们确定了几项观察性研究，3项在混合人群中，2项在心脏和血管手术中，2项在产后出血中。

由于研究设计和不精确性而存在局限性， 对于这些组的所有结果，证据的总体质量非常低。

高比例输血可能导致更多的血浆（MD4.15单位，95%CI0.28至8.02）、血小板（MD2.92，95%CI–2.52至8.36）或PRBC（0.49，95%CI–2.55至3.52）输注。

2.血小板

推荐意见3：

 对于在大出血或非大出血的出血患者中是否使用冷冻保存或冷藏的血小板，我们没有推荐（无推荐，极低确定性证据）。

证据总结：

与传统储存（室温，20–24℃）的“标准”血小板相比，几乎没有证据表明使用冷冻或冷藏血小板治疗出血。

我们确定了两项小型研究，一项将冷冻保存的血小板与标准血小板进行比较，另一项将冷藏血小板与标准血小板进行比较。

第一项研究是对大量出血患者的标准（新鲜单采）血小板和冷冻保存的血小板（在-80°C下冷冻，然后在解冻血浆中重建）的单中心非随机观察性研究。

评估了多项临床结果，包括30天存活率、总体血制品使用、TXA和纤维蛋白原浓缩物的使用以及不良事件。

30天死亡率（RR1.26，95%CI0.41–3.88；RD5%，95%CI–11.2至5.49；非常低确定性）或其他结果没有明显差异。

第二项研究是一项关于使用冷藏（2-6°C）血小板的成人心胸外科患者的单中心两阶段试验性随机对照试验；第一阶段使用冷藏保存长达7天的血小板，而第二阶段使用冷藏保存8-14天的血小板。

报告的主要结果是中位失血量的差异（通过胸腔引流量测量）：

室温和冷藏长达7天的中位失血量差异为–216ml（95%CI-465.7至33.68，非常低的确定性）；室温和冷藏8-14天之间的差异为986mL（95%CI–296.13至2268.1，非常低的确定性）。

次要结局（总用血量、不良事件、ICU住院时间、死亡率）在接受冷藏和标准血小板治疗的患者中具有可比性，但在这项初步研究中事件的数量非常少。

3.凝血酶原复合物浓缩物（PCC）和血浆

推荐意见4：

 对于在大出血患者中使用PCC或单独使用血浆，由于仅从观察性研究中获得的证据的确定性非常低，我们没有推荐（无推荐，极低确定性证据）。

证据总结对于所有患者群体，分析中仅包括观察性研究。

因此，偏倚风险很高，最重要的是与疾病严重程度不匹配有关。

对于心脏手术，两组的相关患者结果均无差异。

 PCC组的RBC输注量减少，但胸管中的出血量没有差异。

对于创伤，数据汇总表明死亡率下降，但这仅在一项研究中发现。

值得注意的是，所有创伤研究都报告了PCC组的输血需求减少，这与死亡率收益一致。

然而，比较组之间存在相当大的差异，阻碍了任何推荐的提出。

对于肝移植和TBI，数据不足。

总之，关于PCC在所有类别的出血患者中的有效性和安全性的数据不足。

由于缺乏证据和对安全性的担忧，PCC的使用应保留用于临床试验。

4.纤维蛋白原

推荐意见5：

对于因创伤导致大出血的危重患者是否早期使用经验性纤维蛋白原替代治疗，我们没有推荐（无推荐，低确定性证据）

证据总结在因创伤而大量出血的患者中，目前尚不清楚早期经验性使用纤维蛋白原是否优于实验室检查发现纤维蛋白原血症时使用纤维蛋白原替代策略。

所发现的5项RCT研究很小，对总死亡率（RR1.02，95%CI0.33-3.11；RD0.3%，95%CI–10.3至32.6，确定性低）和出血导致的死亡（RR0.77，95%CI0.27-2.18；RD–2.3%，95%CI–7.4至12，确定性低）的影响不一致且不精确。

对其他病人结局的影响，包括输血需求也同样不清楚，没有任何明确的危害或益处的信息。

5.床旁临床化验

推荐意见6：

我们建议使用粘弹性或常规凝血测定来指导创伤大出血危重患者的输血（条件性推荐，低确定性证据）。

第2部分：

非大出血危重成人的输血支持

1.输注红细胞

推荐意见7：

对于血管手术后非大出血的患者，我们建议采用限制性（7.5-8g/d/L）的红细胞输注阈值（条件性推荐，低确定性证据）。

证据总结：

一项针对接受血管手术的患者的RCT评估了出血患者的限制性（8g/dL）与宽松（9.7g/dL）输血策略。

由于研究中的事件数量很少，大多数结局的结果非常不准确，包括死亡率（RR2，95%CI0.19–20.86；RD3.4，95%CI–2.8到68.5，低确定性）和心肌梗塞（RR1，95%CI0.15–6.63；MD0，95%CI−5.9–38.8，低确定性）。

限制性输血阈值似乎导致较低的输血次数（MD2单位，95%CI3.22–0.78，高确定性）和接受输血的患者比例（RR0.66，95%CI0.51–0.86，高确定性），但没有显著降低输血反应的风险（RR0.33，95%CI0.01–7.86，非常低的确定性）。

推荐意见8：

对于产后非大出血的患者，我们建议采取限制性输血，以出现休克和可能由贫血引起的症状（如呼吸困难、晕厥、心动过速、心绞痛、神经系统症状）或血红蛋白<6g/dL为指导进行输血，而不是以血红蛋白9g/dL为宽松的目标进行输血（条件性推荐，低确定性证据）。

证据总结：

一项针对血红蛋白（Hb）为49–79g/L的产后贫血患者的随机对照试验发现，与自由输血目标（Hb>89g/L）相比，以患者症状为指导的限制性红细胞输注策略在通过SF-36问卷调查的患者生活质量方面没有差异（MD0.1，95%CI–3.5至3.3，低确定性），静脉血栓形成的发生率（RR0.99，95%CI0.14–6.97，低确定性）、输血后败血症或感染（RR1.08，95%CI0.62–1.87，低确定性）或输血反应（RR0.14，95%CI0.01–2.72，非常低确定性）也无差异。

限制性阈值组适度减少了输血相关的资源使用，包括减少了平均输血次数（MD2个单位）和降低了平均成本249欧元。

推荐意见9：

对于非大出血的患者，我们建议使用限制性（7g/dL）的红细胞输注阈值而不是自由的红细胞输注阈值（9g/dL）（条件性推荐，中等确定性证据）。

证据总结：

共确定了四项随机对照试验，检验了限制性与自由性输血策略的影响。

限制性输血策略可降低死亡率（RR0.63,95%CI0.43-0.93）、再出血风险（RR0.61,95%CI0.46-0.81）和容量过负荷（RR0.13,95%CI0.03-0.54）。

限制性策略组使用EQ5D测量的患者生活质量也有所改善（MD0.07，95%CI0.02-0.12）。

对卒中（RR0.56,0.29至1.09）、心肌梗塞（RR0.62,95%CI0.26-1.47）、输血后脓毒症（RR0.95,95%CI0.81-1.13）的发生没有影响。

由于需要输血的患者数量减少，可能会节省适度的成本并降低出血风险。

没有正式的研究评估胃肠道出血（GIB）患者的限制性和自由性输血策略；然而，随着输血次数的减少和结果的改善，限制性策略可能是一种具有成本效益的策略。

2.血小板

推荐意见10：

对于非大出血血小板减少的患者是否使用限制性或自由血小板输注阈值，我们没有建议（无推荐，极低确定性证据）。

证据总结：

我们发现只有一项回顾性队列研究检查了血小板减少患者的血小板输注情况，这些患者有颅内出血（ICH）并接受了血小板输注。

这项研究有两个队列：

（1）根据阿司匹林反应试验血小板活性降低的脑出血患者，

（2）接受血小板治疗的脑出血患者。

将每个队列与阿司匹林应答者和没有接受血小板的脑出血患者进行比较；检查的结果包括血肿量和血肿扩大情况。

研究发现血小板输注对血肿大小（RR0.71，95%CI0.34-1.47）或血肿扩大（RR1.44，95%CI0.92-2.24，非常低的可信度）没有影响。

推荐意见11：

对于正在接受抗血小板治疗的颅内出血（自发性或外伤性脑出血）患者，我们建议使用限制性血小板输注策略（或不输注）（条件性推荐，中等确定性证据）。

推荐意见12：

对于正在接受抗血小板治疗的非大出血危重患者是否使用限制性（或不输血）或自由血小板输注策略，我们没有推荐（无推荐，极低确定性证据）。

证据总结：

两个随机试验研究了接受抗血小板治疗的自发性颅内出血（ICH）患者的血小板输注，均未发现血小板输注的益处。

PATCH试验包括190名接受过抗血小板药物治疗的非血小板减少性脑出血患者，格拉斯哥昏迷评分（GCS）＞8分。

接受血小板输注的患者在3个月时死亡或依赖的复合终点高于未接受血小板输注的患者（RR2.05，95%CI1.18-3.56，p=0.014），但包括死亡率在内的个体结局没有显著差异。

第二项随机对照试验比较了接受抗血小板治疗的患者和因急性脑出血而接受开颅手术的患者的术后出血情况，发现自由血小板输注（与限制性血小板输注相比）与术后出血量的差异无统计学意义。

总体而言，这两项随机对照试验的综合证据表明，3个月内的死亡率（相对危险度0.71，95%可信区间0.44-1.14）、总死亡率（相对危险度0.84，95%可信区间0.58-1.22）、3个月时的残疾或ADL或出血量没有差异。

我们只确定了一项回顾性的单中心研究，比较服用抗血小板药物的患者与非大出血的脑出血患者的血小板输注策略。

在消化道出血患者中，未接受血小板输注的患者死亡率较低（RR0.21，95%CI为0.06~0.73），心脏事件较少（RR为0.55，95%CI为0.31~0.98），再出血率较低（RR为0.71，95%CI为0.56~0.9）。

3.纤维蛋白原

推荐意见13：

对于心脏手术后大出血的危重患者，我们建议经验性使用固定剂量（2~4g）或滴定至FIBTEM血凝块硬度的纤维蛋白原浓缩物，以维持血凝块形成和血小板聚集所需的纤维蛋白原水平超过1.5g/dL（条件性推荐，低确定性证据）。

推荐意见14：

对于纤维蛋白原浓缩物在其他有非大出血的危重患者中的经验性使用，我们没有推荐（无推荐，低确定性证据）。

证据总结：

我们确定了6项评价心脏手术后非大出血患者使用纤维蛋白原的随机对照试验，一项在大血管手术中比较纤维蛋白原和新鲜冰冻血浆（FFP），另一项在混合手术人群中对浓缩纤维蛋白原加FFP和单独使用FFP进行了比较。

在心脏手术中，死亡率的点估计倾向于使用纤维蛋白原，但事件次数少，导致非常不精确（RR0.44，95%CI0.17至1.19；RD-2.9%,95%CI-4.3至1，低确定性）。

纤维蛋白原可能导致失血量减少（MD-88mL，95%CI-149mL至26mL，中等确定性），并可能减少红细胞输注（RR0.62，95%CI0.46至0.84；RD-18%，95%CI-25.7至7.6%，低确定性）、血浆输注（RR0.4495%CI0.22至0.90；RD-10%，95%CI13.9至-1.8%，低确定性）、血小板输注（RR0.5，95%CI0.29至0.86；RD-10.5，95%CI-15.0至-3%，低确定性），不影响其他预后，包括卒中、心肌梗死、急性心肌梗死、静脉血栓形成、感染和住院时间。

在这两项小型非心脏手术研究中，事件的数量很少，由于非常严重的不确定性，事件的总体确定性很低。

4.血浆

推荐意见15：

对于有或没有凝血障碍的非大出血患者是否使用限制性或自由血浆输注策略，我们没有推荐（无推荐，低确定性证据）。

证据总结：

专家小组寻找了将自由/经验性使用血浆与非大量出血血小板的限制性血浆输注或不输血进行比较的相关证据。

一项随机对照试验评估了90名接受红细胞输注且纤维蛋白原水平＜5.88g/L的钝性创伤（创伤严重程度评分＞16）患者的血浆使用情况。

患者被随机分为：

1＝纤维蛋白原，2＝FFP（2单位），或3＝单独输注红细胞。

本研究包括非大出血患者，平均红细胞输注需要量分别为2±1.1（纤维蛋白原组）、2.7±0.7（FFP组）和2.9±0.9（对照组）。

限制性输血组与自由输血组在病死率（RR1，95%CI0.51至1.94）、多器官功能衰竭（RR0.88，95%CI0.36至2.11）和住院时间（MD4.4，95%CI0.4~8.4）方面无明显差异（RR1，95%CI0.51至1.94）。

自由输血组脓毒症发生率较高（RR0.25，95%CI0.09~0.66）。

考虑到研究组的因素，尚不清楚血浆是否是由于存在纤维蛋白原效应，而不是仅仅是血浆。

在非肿瘤性出血患者中使用血浆输注需要更多的证据。

基础研究文献报道了使内皮糖萼（EG）恢复的潜在新复苏目标，在出血性和脓毒性休克的大鼠模型中，与晶体相比，应用FFP复苏的存活率提高。

推荐意见16：

我们建议使用粘弹性或常规凝血测定来指导大出血和非大出血肝硬化患者、肝移植患者或危重创伤患者的输血（条件性推荐，低确定性证据）。

证据总结：

在大量出血的肝硬化患者中，基于两个RCTs的研究发现，实施粘弹性实验对死亡率（RR0.82，95%CI0.59至1.13，低确定性）、再出血（RR0.71，95%CI0.47至1.07，极低确定性）、输血相关性心脏过负荷（RR0.48，95%CI0.18至1.3，低确定性）和红细胞输注（RR1.06，95%CI0.67至1.68，第确定性）的效果还不确定。

在这些试验中，有证据表明使用粘弹性试验可以减少输血相关的肺损伤（RR0.25，95%CI0.11至0.56，低确定性）、急性呼吸窘迫综合征（RR0.11，95%CI0.01至0.81，低确定性）、血小板输注（RR0.14，95%CI0.05至0.43，低确定性）和新鲜冰冻血浆输注（RR0.29，95%CI0.11至0.77，低确定性）。

在大出血的肝移植患者中，根据Cochrane系统回顾和一项观察性研究收集的证据，粘弹性试验对死亡率（RR0.67，95%CI0.13至3.4，低确定性）、红细胞输注（MD−12.22，95%CI−71.08至46.64，极低确定性）和血小板输注（MD−2.8，−14.92至9.32，极低确定性）的影响尚不确定。

然而，有证据表明，在大出血的肝移植患者中，粘弹性试验可以导致较少的失血量（MD-1.13，95%CI−1.85至−0.41，极低确定性）和FFP输注（MD−8.7，95%CI−16.3至−1.1，极低确定性）。

在大出血的危重创伤患者中，在一项随机试验中，使用粘弹性试验并不能显著降低死亡率（RR0.54，95%CI0.29至1.02，极低确定性）。

推荐意见17：

我们建议使用黏弹性或常规凝血测定来指导心脏手术出血患者的输血（条件性推荐，极低确定性证据）。

推荐意见18：

我们建议使用黏弹性或常规凝血测定来指导非大量出血的体外膜肺氧合（ECMO）患者的输血（条件性推荐，极低确定性证据）。

证据总结：

在非大出血心脏手术患者中，根据最近的两项系统综述，关于黏弹性测试对死亡率（RR0.6，95%CI0.34-1.07，低确定性）和住院时间（RR0.86，95%CI0.76至0.98，极低确定性）的影响存在不确定性。

有证据表明输注红细胞（RR0.86，95%CI0.76至0.98，低确定性）、输注血小板（RR0.68，95%CI0.46至0.99，极低确定性）和输注新鲜冷冻血浆的风险降低（RR0.46，95%CI0.37至0.57，极低确定性）。

黏弹性测试还减少了术后12小时出血（MD-128.18mls，95%CI-172.38至-83.97，极低确定性），术后24小时出血（MD-175.25mls，95%CI-305.19至-45.32，低确定性）和ICU住院时间（MD-4.08h，95%CI-6.33至-1.82，极低确定性），但这些影响的临床重要性尚不清楚。

根据粘弹性测试治疗非大出血性ECMO患者的随机对照试验，可能不会导致死亡率（RR0.86，95%CI0.13–3.4，低确定性）、再出血（RR0.43，95%CI0.12至1.51，极低确定性）或血栓并发症的任何差异（RR0.2，95%CI0.03至1.39，极低确定性）。

第3部分：

氨甲环酸（TXA）在危重病人出血中的应用

外伤性颅内出血患者的TXA

推荐意见19：

对于因外伤出血或疑似出血的危重患者早期（外伤后<3小时），我们推荐使用TXA（强烈推荐，高确定性证据）。

证据总结：

具有里程碑意义的多中心CRASH-2随机对照试验证明，应用TXA可减少死亡率（RR0.91，95%CI0.85至0.97；RD−1.4%，95%CI−2.4至−0.5，高确定性），在静脉血栓形成、卒中、心肌梗塞或需要手术干预方面没有差异。

虽然CRASH-3研究评估了TXA在孤立性脑外伤患者中的使用情况，但令人欣慰的是，没有报告癫痫发作的风险。

推荐意见20：

我们建议在急性创伤性脑损伤和外伤性出血的危重患者中使用TXA（条件性推荐，中等确定性证据）。

证据总结：

最近的一项系统综述确定了9项报告全因死亡率的随机对照试验，包括来自CRASH-3的未发表数据，研究发现TXA不会降低全因死亡率（RR0.95，95%CI0.88至1.02；RD−1%；95%CI−2.5至0.4%，中度确定性）或使用残疾评定量表评估的残疾（MD−0.18，95%CI−0.43至0.08，中度确定性）。

来自最大试验CRASH-3的数据表明，在排除治疗或不治疗都不太可能存活的严重创伤性脑损伤（TBI）患者（GCS评分为3分或双侧瞳孔无反应）后，TXA可能会减少与头部损伤相关的死亡，（RR0.89，95%CI0.8至1；RD-1.5，95%CI-2.8至0.4%）。

但似乎对卒中、心肌梗死、静脉血栓栓塞、脓毒症、手术干预或癫痫发作的风险没有影响。

推荐意见21：

对于蛛网膜下腔出血的危重患者中使用TXA，我们没有推荐（无推荐，低确定性证据）。

证据总结：

大量试验评估了动脉瘤性蛛网膜下腔出血（SAH）患者的抗纤溶治疗，其中10项评估了静脉应用TXA。

这些研究表明死亡率没有变化（RR1.01，95%CI0.88至1.16；RD-0.3%，95%CI-3.2至4.2%，中等确定性），较差的功能预后也没有变化（RR1.05，95%CI0.95至1.15；RD−0.4%，95%CI−1.9至5.8，低确定性），但再出血风险降低（RR0.6，95%CI0.44至0.8；RD−7.8%，95%CI−11至−3.9，中等确定性），被卒中风险增加所抵消（RR1.29，95%CI1.01至1.67；RD6.1%，0.2%至14.1%，低确定性）。

只有最近的ULTRA试验报告了静脉血栓的发生率，这种情况很少见，但两组之间相似。

大多数试验都有几十年的历史，只有最近的三个试验在临床使用钙通道阻滞剂和动脉瘤血管内栓塞对TXA作用进行了评估，结果在新旧试验之间基本一致。

TXA治疗非创伤性颅内出血

推荐意见22：

对于非创伤性颅内出血的危重患者中使用TXA，我们没有推荐（无推荐，中等确定性证据）。

证据总结：

三项随机对照试验评估了非创伤性脑出血患者静脉应用TXA，大部分数据来自大型TICH-2试验，该试验评估了脑出血患者急性期静脉应用TXA。

这些研究表明死亡率没有变化（RR1.02，95%CI0.88至1.19；RD0.4%，95%CI-2.5至4，中等确定性），功能预后无差异（