清洁验证方案.docx
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清洁验证方案
制 定 人：
制定日期：
年 月 日
审 核 人：
审核日期：
年 月 日
批 准 人：
批准日期：
年 月 日
生产线清洁验证方案
片剂生产线清洁
验证方案（2010 年）
编号：
SVP-QJ-001-01
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生产线清洁验证方案
人员会签表
一、概述
固体口服制剂在生产过程中，由于存在粉尘和大量固体残留物，在每批生产结束时
如果设备清洗不彻底，容易对下个批号的产品产生污染。
因此，每批生产结束后必须按
照相应的清洁规程对所用生产设备进行清洁。
为评价设备清洁规程的效果，必须进行清
洁验证。
口服固体制剂车间片剂生产线的主要设备有 HLSG－200 高效湿法制粒机、YK160-C 摇
摆式颗粒机、CT-C-Ⅱ热风循环烘箱、HD-800 三维运动混合机、BG-150 高效包衣机、
STP-ZB35B 压片机。
片剂生产线上生产的品种有，本方案中选用检测微生物限度和化学分析检测化学残
留来检查设备清洁后残留的污染物，进行生产后的清洁效果验证。
二、验证目的
设备清洁验证采用化学分析和微生物检测方法，来检查该设备经清洗后所残留的污染
物量是否符合规定的限度标准。
本验证方案选择最不利清洁条件，对口服固体制剂片剂
生产线主要设备的清洁程序进行验证。
采用棉签擦拭法取样，对设备清洁后的残留进行
化学检验和微生物检验，并将所得结果与可接受限量进行比较。
若检测结果均低于其相
应规定限量，则可证实设备清洁程序的有效性及稳定性。
从而消除换品种或设备清洗不
彻底而造成残留物对下一个生产药品污染的发生，有效地保证药品质量，防止交叉污染。
因此，清洁验证不仅为设备清洁规程提供技术依据，同时也是设备清洁规程有效性评价
的控制标准。
这也是此次清洁验证的主要目的。
三、 验证人员与职责：
四、验证的安排
进行设备清洁验证前，所有与验证有关的设备、仪器等均已经过验证，仪表、计量
器具等已校验合格，检验方法经验证证明符合清洁验证对准确度、精密度、选择性的要
求，设备、仪器等已建立相应的操作规程、维护保养规程，对验证试验的样品已建立相
应的检验操作规程。
对实验的取样方法（取样回收率实验）和设备的最低检测限度均已
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设备名称
关键部位
HLSG-200 高效湿法制粒机
搅拌桨、切割刀、槽内壁、出料口
YK-160 C 摇摆式颗粒机
料斗内壁和摇摆滚轴
CT-C-Ⅱ热风循环烘箱
烘盘
HD-800 三维运动混合机
料筒内壁和进、出料口
STP-ZB35B 压片机
料斗、刮粉器、上冲、中模及下冲表面
BG-150 高效包衣机
包衣滚筒内壁和喷枪
时 间
工作内容
2009 年 11 月 5 日至 11 月 12 日
验证方案的制定、会审、批准
2009 年 11 月 13 日至 11 月 27
日
验证的具体实施，三批产品的生产和样品的检验。
2009 年 11 月 27 日至 10 月 28
日
验证数据的统计分析、完成验证报告
生产线清洁验证方案
进行验证和考察。
本验证方案以拉米夫定为主要检测对象，在设备生产 100mg 拉米夫定片产品结束后，
进行清洁验证。
验证次数为连续生产 3 批，每批清洁后，均按本验证方案进行验证。
三
批验证产品的批号为：
091101、091102、091103。
具体生产时间为 2009 年 11 月 13 日
091101 批产品进行投料生产， 2009 年 11 月 16 日 091102 批产品进行投料生产， 2009
年 11 月 21 日 091103 批产品进行投料生产。
全部生产过程预计在 2009 年 11 月 28 日完
成。
具体验证工作时间如下：
五、验证的方法
1.设备的清洁
按照设备相应的清洁规程对设备进行清洁。
2.验证的关键部位
清洁验证中应对设备关键部位的微生物限度和化学残留进行检查。
关键部位即设备
上与物料接触最多，且最不容易清洁的部位，多选择设备或容器的边角。
关键部位的选
取应具有代表性。
生产片剂所用设备的关键部位如下表：
3.验证项目
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生产线清洁验证方案
3.1 外观检查
3.2 微生物限度检查
3.3 样品化学残留量检查
4.取样方法
4.1 微生物限度检查取样方法（棉签擦拭法）
4.1.1 取样部位
取样部位为与物料接触最多及最不容易清洁的关键部位，每个部位取 4 个取样点，
每个取样点取 25cm2，每个部位取样面积为 100cm2 。
4.1.2 取样方法
用无菌的镊子分别取 4 个润有无菌生理盐水的无菌棉签，擦拭设备每个取样部位的
4 个取样点，每个取样点取 25cm2。
4.1.3 样品处理
将取样后的 4 个棉签放入无菌的 100ml 具塞三角烧瓶中，加 20ml 无菌生理盐水，用
超声波洗涤 2 分钟，制得供试品溶液。
4.2 样品化学残留量检查取样方法（棉签擦拭法）
化学残留取样在微生物取样之后进行，应与微生物检验取样在相同关键部位不同取样
点取样。
4.2.1 取样部位
取样部位为与物料接触最多及最不容易清洁的关键部位，每个部位取 4 个取样点，
每个取样点取 25cm2。
4.2.2 取样方法
用无菌的镊子分别取润有纯化水的无菌棉签擦拭本设备每个取样部位的 4 个取样点，
每个取样点取 25cm2。
4.2.3 样品处理
用流动相将 4 个棉签上的样品溶出后混匀并定容至 50ml 摇匀作为供试品溶液。
5.检验方法：
5.1 微生物限度检查：
按《微生物限度检查操作规程》检查，每个关键部位的供试品溶液
共接种 5 个培养皿，每皿 0.2ml。
平均每个棉签菌落数=（菌落数总和×总体积）/4。
5.2 化学残留检测方法：
照高效液相色谱法（中国药典 2005 年版二部附录 V D）测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.025mol/L 的
乙酸胺溶液（取乙酸胺 1.9g，加水溶解并稀释至 1000ml，用冰醋酸调 pH 至 3.8）（5:
95）
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设备
名称
高效湿法
制粒机
摇摆式
颗粒机
热风循
环烘箱
多向运动
混合机
旋转式压
片机
高效包衣
机
表面积
22200
5875
574600
52400
8600
118540
生产线清洁验证方案
为流动相；柱温为 35℃，检测波长为 277nm；理论板数按拉米夫定峰计算应不低于
2000，拉米夫定峰与相邻峰的分离度应符合规定。
测定法将供试品溶液摇匀，滤过，精密量取续滤液 20μl 注入液相色谱仪，记录色谱图。
另取拉米夫定对照品适量，精密称定，定量稀释成每 1ml 中含拉米夫定 25μg 的溶液摇匀，
同法测定。
按外标法以峰面积计算，即得。
6.判断标准
6.1 外观检查判断标准：
目测检查无可见的污染物或油迹、粉痕等污染痕。
6.2.棉签擦拭法判断标准：
6.2.1 微生物限度检查判断标准：
微生物数≤100 个/（每个棉签）25cm2
6.2.2 样品化学残留量检查判断标准：
拉米夫定残留量浓度≤19.1ug/25 cm2
六、样品化学残留量的计算
1 工艺设备中直接接触药品的部位总表面积（cm2）
2 直接接触药品的部位总表面积为各设备直接接触药品的部位表面积之和，为
782215cm2。
3.采用上一产品对下一产品污染不超过百万分之十为考核指标，该产品生产批量为 30 万
片（99kg），按下式计算每个棉签（擦拭面积为 25 cm2）中化学残留允许的残留量：
10 × 10-6×批量（µg）×25 cm2
理论每个棉签拉米夫定残留量≤--------------------------------------------------
直接接触药品的部位总表面积（cm2）
10 × 10-6× 99 ug× 109×25 cm2
=--------------------------------------------------------------= 31.6ug/25 cm2
782215 cm2
4.根据取样回收率实验结果，清洁验证过程中，取样检测后每个棉签允许拉米夫定残留
量应为理论每个棉签拉米夫定残留量×取样回收率。
取样回收率实验结果为 60.6%。
实际
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批 号
验证项目
外 观
无可见的污染物或油迹、
粉痕等污染痕
微
生
物
微生物数
≤100 个/棉
签
搅拌桨
个/棉签
个/棉签
个/棉签
切割刀
个/棉签
个/棉签
个/棉签
槽内壁
个/棉签
个/棉签
个/棉签
1.5 检测结果（检验原始记录见附件）
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生产线清洁验证方案
检测每个棉签拉米夫定残留量≤ 31.6ug/25 cm2×60.6% =19.1 ug/25 cm2
七、验证的实施
1.HLSG-200 型高效湿法制粒机
1.1.设备简介及验证的关键部位
高效湿法制粒机主要用于将固体粉料或膏状体，加入适量粘合剂混合搅拌制成软材。
本设备清洁验证的关键部位为搅拌桨、切割刀、槽内壁、及出料口。
1.2.验证的方法
产品生产结束后，按照《HLSG-200 高效湿法制粒机清洁规程》对本设备进行清洁。
清洁的大致方法是：
先用饮水用清洗，然后用纯化水擦拭至洁净，最后蘸取 75％乙醇擦
拭消毒。
本设备取样采用棉签擦拭法。
1.3 验证项目
1.3.1 外观检查
1.3.2 微生物限度检查
1.3.3 化学残留量检查
1.4 判断标准
1.4.1 外观检查标准：
目测检查无可见的污染物或油迹、粉痕等污染痕。
1.4.2 微生物限度检查标准：
棉签取样法：
微生物数≤100 个/棉签；
1.4.3 化学残留量检查标准：
棉签取样法：
拉米夫定最大允许残留量≤19.1 ug/25 cm2；
限
度
出料口
个/棉签
个/棉签
个/棉签
化学
残留
残留量≤19.1
ug/25 cm2
搅拌桨
切割刀
槽内壁
出料口
生产线清洁验证方案
取样人：
取样时间：
检验人：
检验周期：
1.6 验证结果
总结意见：
总结人：
总结时间：
2.YK-160 摇摆式颗粒机
2.1.设备简介及验证的关键部位
摇摆式颗粒机主要用于将软材或干颗粒通过摇摆滚轴挤压制成颗粒。
本设备清洁验
证的关键部位为料斗内壁和摇摆滚轴。
2.2.验证的方法
产品生产结束后，按照《YK-160 摇摆式颗粒机清洁规程》对本设备进行清洁。
清洁
的大致方法是：
先用饮水用清洗，然后用纯化水擦拭至洁净，最后蘸取 75％乙醇擦拭消
毒。
本设备取样采用棉签擦拭法。
2.3验证项目
2.3.1 外观检查
2.3.2 微生物限度检查
2.3.3 化学残留量检查
2.4 判断标准
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批 号
验证项目
外 观
无可见的污染物或油迹、
粉痕等污染痕
微生
物限
度
微生物数
≤100 个/棉
签
料斗内壁
个/棉签
个/棉签
个/棉签
摇摆滚轴
个/棉签
个/棉签
个/棉签
化学
残留
残留量≤19.1
ug/25 cm2
料斗内壁
摇摆滚轴
生产线清洁验证方案
2.4.1 外观检查标准：
目测检查无可见的污染物或油迹、粉痕等污染痕。
2.4.2 微生物限度检查标准：
棉签取样法：
微生物数≤100 个/棉签；
2.4.3 残留量检查标准：
棉签取样法：
拉米夫定最大允许残留量≤19.1 ug/25 cm2；
取样人：
取样时间：
检验人：
检验周期：
2.6 验证结果
总结意见：
总结人：
总结时间：
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批 号
验证项目
外 观
无可见的污染物或油迹、
粉痕等污染痕
微生
物限
度
微生物数
≤100 个/棉
签
上烘盘
个/棉签
个/棉签
个/棉签
中烘盘
个/棉签
个/棉签
个/棉签
下烘盘
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生产线清洁验证方案
3.热风循环烘箱
3.1 设备简介及验证的关键部位
热风循环烘箱主要用于将物料均匀平铺在烘盘内进行干燥。
本设备清洁验证的关键
部位为烘盘；分别选取上、中、下三个烘盘为取样部位。
3.2 验证的方法
产品生产结束后，按照《热风循环烘箱清洁规程》对本设备进行清洁。
清洁的大致
方法是：
烘盘先用饮水用清洗，然后用纯化水擦拭至洁净，最后蘸取 75％乙醇擦拭消毒。
本设备取样采用棉签擦拭法。
3.3 验证项目
3.3.1 外观检查
3.3.2 微生物限度检查
3.3.3 化学残留量检查
3.4 判断标准
3.4.1 外观检查标准：
目测检查无可见的污染物或油迹、粉痕等污染痕。
3.4.2 微生物限度检查标准：
棉签取样法：
微生物数≤100 个/棉签；
3.4.3 化学残留量检查标准：
棉签取样法：
拉米夫定最大允许残留量≤19.1 ug/25 cm2；
3.5 检测结果（检验原始记录见附件）
化学
残留
残留量≤19.1
ug/25 cm2
上烘盘
中烘盘
下烘盘
生产线清洁验证方案
取样人：
取样时间：
检验人：
检验周期：
3.6 验证结果
总结意见：
总结人：
总结时间：
4.HD-800 三维运动混合机
4.1.设备简介及验证的关键部位
多向运动混合机主要用于固体粉料的混合。
本设备清洁验证的关键部位为料筒内壁
和进、出料口。
4.2.验证的方法
产品生产结束后，按照《HD-800 三维运动混合机清洁规程》对本设备进行清洁。
清
洁的大致方法是：
先用饮水用冲洗，然后用纯化水冲洗至洁净，最后蘸取 75％乙醇消毒。
本设备取样采用棉签擦拭法。
4.3 验证项目
4.3.1 外观检查
4.3.2 微生物限度检查
4.3.3 化学残留量检查
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批 号
验证项目
外 观
无可见的污染物或油迹、
粉痕等污染痕
微生
物限
度
微生物数
≤100 个/棉
签
料筒内壁
个/棉签
个/棉签
个/棉签
进、出料口
个/棉签
个/棉签
个/棉签
化学
残留
残留量≤19.1
ug/25 cm2
料筒内壁
进、出料口
生产线清洁验证方案
4.4 判断标准
4.4.1 外观检查标准：
目测检查无可见的污染物或油迹、粉痕等污染痕。
4.4.2 微生物限度检查标准：
棉签取样法：
微生物数≤100 个/棉签；
4.4.3 残留量检查标准：
棉签取样法：
拉米夫定最大允许残留量≤19.1 ug/25 cm2；
取样人：
取样时间：
检验人：
检验周期：
4.6 验证结果
总结意见：
总结人：
总结时间：
5.STP-ZB35B 压片机
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批 号
验证项目
外 观
无可见的污染物或油迹、
粉痕等污染痕
微生
物限
度
微生物数
≤100 个/棉
签
左料斗
个/棉签
个/棉签
个/棉签
右料斗
个/棉签
个/棉签
个/棉签
左刮粉器
个/棉签
个/棉签
个/棉签
右刮粉器
个/棉签
个/棉签
个/棉签
生产线清洁验证方案
5.1.设备简介及验证的关键部位
压片机主要用于将固体粉料压制成片。
本设备清洁验证的关键部位为左右料斗、左
右刮粉器、转台表面。
5.2.验证的方法
产品生产结束后，按照《STP-ZB32C 压片机清洁规程》对本设备进行清洁。
清洁的大
致方法是：
将左右料斗、左右刮粉器拆下后，先用饮水用对左右料斗、左右刮粉器、转
台表面进行擦洗，然后用纯化水擦洗至洁净，最后蘸取 75％乙醇擦拭消毒，本设备取样
采用棉签擦拭法。
5.3 验证项目
5.3.1 外观检查
5.3.2 微生物限度检查
5.3.3 化学残留量检查
5.4 判断标准
5.4.1 外观检查标准：
目测检查无可见的污染物或油迹、粉痕等污染痕。
5.4.2 微生物限度检查标准：
棉签取样法：
微生物数≤100 个/棉签；
5.4.3 残留量检查标准：
棉签取样法：
拉米夫定最大允许残留量≤19.1 ug/25 cm2；
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转台表面
个/棉签
个/棉签
个/棉签
化学
残留
残留量≤19.1
ug/25 cm2
左料斗
右料斗
左刮粉器
右刮粉器
转台表面
生产线清洁验证方案
取样人：
取样时间：
检验人：
检验周期：
5.6 验证结果
总结意见：
总结人：
总结时间：
6.BG-150 高效包衣机
6.1.设备简介及验证的关键部位
高效包衣机主要用于药片包薄膜衣。
本设备清洁验证的关键部位为包衣滚筒内壁和喷
枪。
6.2.验证的方法
产品生产结束后，按照《BG-150 高效包衣机清洁规程》对本设备进行清洁。
关键部
位清洁的大致方法是：
先用饮水用擦洗，然后用纯化水擦洗至洁净，最后蘸取 75％乙醇
擦拭消毒，本设备采用棉签擦拭法。
6.3 验证项目
6.3.1 外观检查
6.3.2 微生物限度检查
6.3.3 化学残留量检查
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批 号
验证项目
外 观
无可见的污染物或油迹、
粉痕等污染痕
微生
物限
度
微生物数
≤100 个/棉
签
滚筒内壁
个/棉签
个/棉签
个/棉签
喷枪
个/棉签
个/棉签
个/棉签
化学
残留
残留量≤19.1
ug/25 cm2
滚筒内壁
喷枪
生产线清洁验证方案
6.4 判断标准
6.4.1 外观检查标准：
目测检查无可见的污染物或油迹、粉痕等污染痕。
6.4.2 微生物限度检查标准：
棉签取样法：
微生物数≤100 个/棉签；
6.4.3 残留量检查标准：
棉签取样法：
拉米夫定最大允许残留量≤19.1 ug/25 cm2；
取样人：
取样时间：
检验人：
检验周期：
6.6 验证结果
总结意见：
总结人：
总结时间：
第 14 页 共 17 页
生产线清洁验证方案
八、验证的总结
九、附件
附件 1.片剂生产线清洁验证方案附件
最低检测限度实验
一、方案内容：
1. 最低检测限度：
1.1 验证目的和要求：
清洁验证的样品经处理后，其浓度很低，对于检测设备的检测限度
有一定要求，要求检测设备的最低检测限度低于样品经处理后的浓度，以保证清洁验证
的代表性和真实性。
因此进行检测设备的最低检测限度实验。
1.2.验证方法：
该实验是在拉米夫定片检验方法验证中进行，现将其主要实验方法和条件摘抄如下
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检测量 ug
检测浓度 mg/ml
峰面积
生产线清洁验证方案
（具体方案见质量部拉米夫定片含量测定方法验证方案和报告中）：
1.2.1.试剂与试药
拉米夫定对照品为工作用对照品，购自安徽贝克联合制药有限公司，批号：
071006，含量为 99.54%；拉米夫定片样品：
自制，（批号：
081101、081102、081103），
均为双铝包装；拉米夫定原料（批号：
0807009）；甲醇为色谱纯；水为超纯水；其余试
药均为分析纯。
1.2.2.验证项目及限度
（3）检测限
1.3.验证内容及结果
1.3.1 验证时间：
2009 年 08 月 04 日-2009 年 08 月 11 日
1.3.2 验证过程：
取上述对照品溶液（1.0→10）溶液，经过反复稀释，进样，根据最低检测限为信噪
比的 3 倍原则，最终确定拉米夫定最低检测量和最低检测浓度。
1.4、检测限验证结果
附件 2.片剂生产线清洁验证方案附件
取样回收率实验
一、方案内容：
1.取样回收率：
1.1 验证目的和要求：
取样过程中，残留物用棉签擦拭取样需经过验证，以保证检验结果
具有代表性。
本方案以回收率实验验证取样过程中的回收率和重现性。
要求取样回收率
不底于 50%，体现重现性（多次取样回收率）的 RSD 小于 20%。
1.2.验证方法：
取一块约 50cm 长宽、平整光洁的不锈钢板，在不锈钢板上划出
40cm×40cm 区域，并每隔 10cm 划线，形成 16 个 10cm×10cm 的方块。
配制含拉米夫定浓
第 16 页 共 17 页
喷液样品配制浓度
实际喷液量
理论单位面积上
拉米夫定的量
样品编号
1
2
3
4
5
6
拉米夫定量
RSD 值
生产线清洁验证方案
度约为 0.45mg/ml 的水溶液，装入喷雾器中，将约 10ml 溶液均匀的喷在 40cm×40cm 区
域内。
喷完后计算实际喷出的溶液中拉米夫定的量，并计算单位面积上拉米夫定的量。
自然晾干不锈钢板，用镊子分别取润有纯化水的无菌棉签擦拭钢板（10cm×10cm 的方块），
每个取样点取 100cm2 。
共随机擦拭 6 个方块。
用流动相将棉签上的样品溶出后混匀并定
容至 10ml 摇匀作为供试品溶液。
供试品溶液摇匀，滤过，精密量取续滤液 20μl 注入液相
色谱仪，记录色谱图。
另取拉米夫定对照品适量，精密称定，定量稀释成每 1ml 中含拉
米夫定 25μg 的溶液摇匀，同法测定。
按外标法以峰面积计算，即得。
1.3 根据实际测得的结果和理论数据比较，计算取样回收率和 RSD 小于 20%。
实际测得单位面积上拉米夫定的量
取样回收率=---------------------------------------------------×100%=
理论单位面积上拉米夫定的量
1.4 实验结果
附件 3. 样品检测记录
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