阿奇霉素概论.docx
《阿奇霉素概论.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《阿奇霉素概论.docx（20页珍藏版）》请在冰点文库上搜索。
阿奇霉素概论
阿奇霉素
我国药品价格虚高问题的
原因分析及对策研究
引言…………………………………………………………………………………1
一、我国药品价格虚高问题的现状
1.我国药品价格的形成机制……………………………………………………1
2.我国药品价格虚高现象严重…………………………………………………1
3.药品降价难以落实……………………………………………………………1
4.高价药驱逐低价药……………………………………………………………2
二、我国药品价格虚高的原因分析
1.医疗费用结构性失衡，医院“以药养医”…………………………………2
2.医药市场存在双重委托—代理关系，医疗信息不对称……………………2
3.药品流通环节过多，各个环节依次加价……………………………………2
4.药品集中招标采购存在“暗箱操作”………………………………………3
5.药品厂家的无序竞争，应对降价自有对策…………………………………3
三、解决我国药品价格虚高的对策建议
1.合理调整医疗费用支付结构，破除“以药养医”…………………………3
2.严格对从业人员的监管及准入退出制度……………………………………4
3.打破现行的药品流通体制，缩短分销渠道…………………………………4
4.加强药品价格的监督和管理…………………………………………………4
5.坚持药品生产、流通企业的市场准入制，规范药品市场…………………4
6.采取第三方付费，完善费用制约机制………………………………………4
参考文献…………………………………………………………………………5
1.阿奇霉素......................................................................................................................................3
1.1名称...................................................................................................................................3
1.2分子的立体结构...............................................................................................................3
1.3物理性质...........................................................................................................................4
2.研发简史......................................................................................................................................4
3.合成方法......................................................................................................................................5
3.1化学合成...........................................................................................................................6
3.2红霉素肟的合成...............................................................................................................6
3.3贝克曼重排工艺...............................................................................................................6
4.药理作用......................................................................................................................................7
5.临床研究......................................................................................................................................7
5.1药理实验...........................................................................................................................7
5.2毒理实验...........................................................................................................................8
5.2.3三致实验...............................................................................................................9
6.适应症...........................................................................................................................................9
7.不良反应.......................................................................................................................................9
7.1常见不良反应....................................................................................................................9
7.2临床中不良反应................................................................................................................9
7.3上市后口服制剂还观察到以下不良反应.......................................................................10
7.4实验室检查异常...............................................................................................................10
9.药物的剂型及特点.......................................................................................................................10
10.药品的保存方法.........................................................................................................................11
11.药品使用的注意事项.................................................................................................................11
12.药品的国家标准.........................................................................................................................12
13.药品的市场价格.........................................................................................................................13
14.生产企业、批准文号...................................................................................................................13
15.药品包装.....................................................................................................................................14
参考文献..........................................................................................................................................15
1.阿奇霉素
1.1名称[1]
英文名称:
Azithromyci
药品通用名：
阿奇霉素胶囊等
药品商品名：
维宏、泰力特、洛奇
化学名称为：
（2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R）-13-[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-已吡喃糖基）氧]-2-乙基-3，4，10-三羟基-3，5，6，8，10，12，14-七甲基-11-[[3，4，6-三脱氧-3-（二甲氨基）-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮。
中文别名:
阿泽红霉素;9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-红霉素A
1.2分子的立体结构
化学结构[2]：
分子式:
分子量:
748.9845
1.3物理性质[1]
白色或类白色结晶性粉末；无臭，味苦；微有引湿性。
本品在甲醇、丙酮、氯仿、无水乙醇或稀盐酸中易溶，在水中几乎不溶。
比旋度取本品，精密称定，加无水乙醇溶解并稀释制成每1ml中含20mg的溶液，依法测定，比旋度应为－45°至－49°。
2.研发简史[3]
抗生素原称抗菌素，是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方
法合成的相同结构或结构修饰物，是在低浓度下对致病微生物有选择性抑制或杀灭作用的抗
感染药物。
1929年弗莱明发现青霉素并在临床应用中取得了惊人的效果，50年代青霉素的化学结构改造有了突破性进展，半合成抗生素的研究迅速发展起来。
红霉素是1952年由EliLilly公司开发成功的第一个大环内酷类抗生素，主要用于治疗由革兰氏阳性菌引起的呼吸道感染、性病、皮肤及软组织感染等疾病。
[13]但作为口服抗生素，红霉素的药动学特征并不令人满意，表现在较大的吸收方面的个体差异及较低的血浆药物浓度，主要是其在胃酸的酸性条件下降解成无活性的副产物，这些物质直接导致生物利用度低和胃肠道刺激通过对红霉素进行结构修饰，以达到包括改善其化学、生物学及药动学性质，提高酸稳定性和抗菌活性和筛选对大环内酷耐药菌株有效的新衍生物等目的。
其中，半合成的红霉素类衍生物一类是其盐类和醋类衍生物，作为红霉素的前药，明显提高了药物的化学稳定性和生物利用度。
另一类是红霉素经结构改造的半合成衍生物即第二代大环内酷类抗生素，如罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、地红霉素（dirithromycin）和氟红霉素等。
与红霉素相比，此类药物的药动学性质显著改善，且具有消除半衰期更长，抗菌谱更广，对革兰氏阴性菌中的流感嗜血杆菌、淋病奈瑟氏球菌等也有很强的抗菌作用，胃肠道副反应少等优点。
阿奇霉素由南斯拉夫Pliva公司开发后转让给美国Pfizer公司，1988年3月首次在美国上市，1993年在国内首次注册，1995年在国内批准生产。
3.药品合成方法
3.1国内主要合成方法[4]
它是由红霉素E肟（Ⅰ）经贝克曼重排反应得到红霉素6,9-亚胺醚（Ⅱ），还原得到二氢高红霉素（Ⅳ），然后进行甲基化得到阿奇霉素一水合物（Ⅴ），重结晶后得到阿奇霉素二水合物（Ⅵ）．其合成工序常分为红霉素肟的制备、贝克曼重排、红霉素亚胺基醚的还原和二氢高红霉素发生甲基化反应与结晶等4段，主要合成路线和工艺流程见下图
阿奇霉素主要合成路线图
阿奇霉素合成工艺路线图
3.2红霉素肟合成方法研究
1.M.Hasegawa等他们主要采用羟胺的水溶液作为肟化试剂[5]，加入90%甲酸（体系pH=6.26），于58℃下反应4.5h后，在40℃时过夜，再于5℃时搅拌3h，过滤，干燥，得红霉素肟甲酸盐．再用氨水中和该盐，并用二氯甲烷提取，无水硫酸镁干燥，蒸去二氯甲烷，得红霉素肟，收率为82%。
2.美国雅培公司在其专利[6]中提到了一种采用羟胺水溶液代替盐酸羟胺，甲酸或乙酸代替盐酸，中等极性的异丙醇代替甲醇制备红霉素肟的方法．其中，以乙酸为催化剂时转化率可达97.6%~99.0%；以乙醇为溶剂、乙酸为催化剂时收率为98.7%；以甲醇为溶剂、甲酸为催化剂时收率为90.7%
3.B.Immaculada等对各种红霉素肟盐的中和反应做了详细研究[7]，认为适宜采用的中和条件是芳香类溶剂－水作反应体系，氨水、氢氧化钠等作碱，反应温度50℃左右，终点pH=9.0~10.0，目标物收率93%，纯度98.5%．他们考虑了红霉素酸性降解与肟化反应的竞争，找到了合适的pH缓冲体系和有效控制所需pH的手段，抑制了红霉素A的酸性降解．
3.3红霉素肟贝克曼重排工艺的研究
1993~1995年，辉瑞公司对红霉素A（E）肟重排异构化现象进行了系统的研究，合成
并分离确定了主要的3种异构产物．发现低温有利于对甲基苯磺酰氯与红霉素A（E）肟反应，重排反应的最佳条件是-40℃~-50℃，对甲基苯磺酰氯与红霉素A肟的最佳摩尔
比是2:
1；在四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿等溶剂中加入酸性物质，有利于红霉素A-9,11-亚胺醚的生成．1997年Wilke-ning等研究了纯红霉素A肟的E型和Z型两种异构体的贝克曼重排反应产物在酸性介质中的降解情况[8]．发现在不同的反应体系中，重排产物具有较大的差异性．1999年西班牙的B.Immaculada等人对红霉素肟重排工艺做了进一步的优化[9]，认为较理想的反应条件是：
丙酮-水体系，碳酸氢钠作碱，对甲基苯磺酰氯与红霉素A（E）肟摩尔比1~1.5，水和丙酮比例1.5~0.67，反应温度-5℃~30℃，直接中和可使产品收率达90%以上，红霉素A6,9-亚胺醚纯度达到90%．
4.药品的药理作用[10~11]
阿奇霉素为15元环大环内酯类抗生素。
体外试验证明阿奇霉素对临床上多种常见致病菌有抗菌作用。
阿奇霉素能有效抑制多种革兰氏阳性球菌、衣原体、支原体及嗜肺军团菌感染,对流感嗜血杆菌等均具有较高的抗菌活性,与红霉素在抗菌机理上具有一定共性，均能通过与细菌细胞中核糖体50S亚基结合，阻止细菌转肽过程抑制RNA的蛋白质合成从而起到抗菌目的。
经众多研究表明可奇霉素比红霉素的活性强从而弥补了大环内酯类对嗜血杆菌作用差的弊端在临床上广泛应用于呼吸道感染、皮肤软组织感染及生殖泌尿系感染，并可取得满意的临床疗效。
阿奇霉素均有抗菌谱广，对革兰氏阳性菌或革兰氐阴性菌、副流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎衣原体、肺炎支原体、化脓链球菌、大肠杆菌、淋病奈瑟氏菌、沙眼衣原体、流感嗜血杆菌、军团菌等均效果显著。
对流感嗜血杆菌的抗菌作用效果较好，是红霉素及罗红霉素的10倍对流感杆菌、淋球菌等的抗菌作用是红霉素的5倍，对大肠杆菌也有一定效果。
阿奇霉素具有抗菌谱广、抗菌力强的特性，是一种治疗院外获得性呼吸系统及泌尿生殖系统感染的有效药物。
5.药品的临床研究[12]
5.1药理试验
5.1·1 体外抗菌活性评价
选用近年来在四川收集的临床分离致病菌707株,需氧菌655株（革兰阳性球菌372株,革兰阴性菌283株）,厌氧菌52株,进行体外抗菌活性评价,结果表明国产和进口AM对需氧革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌以及厌氧菌的体外抗菌谱,MIC50和MIC90基本一致。
AM对金黄色葡萄球菌有较强抑菌活力,MIC50、MIC90分别为0·06mL/L和0.05mL/L,与红霉素相似,比罗红霉素强2倍。
AM对甲型溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎链球菌、淋病奈瑟球菌亦具有强抑菌活力,MIC50≤0.06mL/L,与红霉素及罗红霉素相近;对化脓性链球菌,黏膜布兰汉球菌的MIC50为0.125mg/L,对粪链球菌、肠球菌的抑菌活力略优于红霉素,MIC50分别是1mg/L和2mg/L,AM在该浓度下可抑制50%单核细胞增生李斯特菌,其活力略低于罗红霉素和红霉素。
阿奇霉素、罗红霉素、红霉素均对嗜血流感杆菌有
强抑菌活力,MIC50≤0.06mL/L。
AM对革兰阴性杆菌中的大肠杆菌、枸橼酸杆菌、不动杆
菌等呈现出一定的抑菌活力,比同类产品中的罗红霉素和红霉素强,MIC50≤8mg/L,与头孢克罗相近似,AM对变形杆菌、绿脓杆菌的抑菌作用弱。
AM对厌氧菌中的丙酸杆菌有强抑菌作用,MIC90为0·03mg/L,其次对产气荚膜杆菌的作用比罗红霉素、红霉素强2倍以上,对消化链球菌的MIC50、MIC90分别是2mg/L和4mg/L,略强于罗红霉素,对脆弱拟杆菌的抑菌活力比红霉素、罗红霉素稍低,MIC50为4mg/L。
不同的pH,可影响AM的抗菌活性,AM的抗菌活性随pH增高而增强。
在酸性条件下,对金黄色葡萄球菌、表面葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌的MIC90分别为8,8,4,8mg/L,而在pH为7时,MIC90分别为0.5,0.5,3,1mg/L,在pH为8时,MIC90可达到0.062,0.062,0.25,0.25mg/L
5.1.2 体内抗菌活性评价
选用1994年在成都地区收集的临床分离金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠杆菌对小鼠进行体内抗菌活性评价,结果表明AM对小鼠细菌感染具有确切的
疗效,皮下给药的疗效优于口服给药,国产AM的体内疗效与进口样品基本相同,比罗红霉素强,比红霉素强3倍以上。
口服AM对金黄色葡萄球菌感染小鼠体内抗菌作用的ED50值分别为51.40mg/kg和58.74mg/kg,均低于口服红霉素的ED50值（101.42mg/kg和106.84mg/kg）,经统计学处理,两药间有显著性差异。
口服AM对肺炎球菌感染小鼠体内抗菌作用的ED50值分别为20.40mg/kg和28.74mg/kg,均低于口服红霉素的ED50值（104.12mg/kg和165.79mg/kg）,经统计学处理,两药间有显著性差异。
口服AM对化脓性链球菌感染小鼠体内抗菌作用的ED50值分别为26.91mg/kg和21.74mg/kg,均低于口服红霉素的ED50值（43.71mg/
kg和43.48mg/kg）,经统计学处理,两药间有显著性差异。
1·3 抗炎作用 陈建等[5]探讨了AM对博莱霉素所致大鼠肺间质纤维化的干预作用及机制。
病理结果显示,AM治疗1,2和4周时肺泡炎、纤维化病变均较博莱霉素模型好转。
从实验结果看,AM治疗肺间质纤维将是可选用的措施。
5.2毒理实验
5.2.1 急性毒性
大鼠肌注AM,单剂量30,200,500mg/kg,以研究AM的急性肝毒性,动物无一死亡,多剂量组血清AST活性增强,碱性磷酸酯酶降低,酮浓度升高,各剂量组出现轻至中等程度门静脉脂肪渗入。
平均半数致死量LD50分别是大鼠口服2000mg/kg,小鼠静注350~470mg/kg。
5.2.2 慢性毒性
大鼠肌注AM20,40和80mg/kg,观察90d,无死亡。
生化检测表明血清转氨酶和碱性磷酸酯酶升高。
病理组织学资料表明胆道血浆过多,门静脉脂肪渗入增强。
5.2.3 三致反应
雌性大鼠在妊娠的6~15d服用AM剂量为340~690mg/kg,考察其生殖毒性,结果显示无致畸作用。
生殖毒性试验也呈阴性结果。
诱变及遗传毒性研究表明,无论体外或体内研究,均无基因或染色体改变。
AM也无潜在引起致癌的作用。
6.药品的适应症
1、化脓性链球菌引起的急性咽炎、急性扁桃体炎。
2、敏感细菌引起的鼻窦炎、中耳炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作。
3、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌以及肺炎支原体所致的肺炎。
4、沙眼衣原体及非多种耐药淋病奈瑟菌所致的尿道炎和宫颈炎。
5、敏感细菌引起的皮肤软组织感染。
6、可用于男女性传播疾病中沙眼衣原体所导致的单纯性生殖器感染。
亦可用于由非多重耐药淋球菌所致的单纯性生殖器感染及由杜克嗜血杆菌引起的软下疳
7.药品的不良反应
该品一般耐受性良好，不良反应发生率较低，多为轻到中度可逆性反应。
7.1常见不良反应：
①胃肠道反应：
腹泻、恶心、腹痛、稀便、呕吐等；
②皮肤反应：
皮疹、瘙痒等；
③其它反应：
如厌食、阴道炎、头晕或呼吸困难等；
7.2临床中不良反应：
还观察到下列﹤1%的不良反应：
①消化系统：
消化不良、胃肠胀气、粘膜炎、口腔念珠菌病、胃炎等；
②神经系统：
头痛、嗜睡等；
③过敏反应：
支气管痉挛等；
④其它反应：
味觉异常等；
7.3上市后口服制剂还观察到以下不良反应[13]：
⑴过敏反应：
关节痛、血管神经性水肿、荨麻疹、光过敏：
⑵心血管系统：
心律不齐、室性心动过速；
⑶胃肠道：
极少见的伪膜性肠炎、舌染色；
⑷泌尿生殖系统：
间质性肾炎、急性肾衰；
⑸造血系统：
血小板减少；
⑹肝胆系统：
曾有报道阿奇霉素引起肝炎和胆汁淤积性黄疸等，偶尔引起肝坏死和肝衰竭，但罕有致死者，因果关系尚未确定；
⑺精神神经系统：
攻击性反应、神经质、焦虑不安、忧虑、头痛、嗜睡、头晕、眩晕、惊厥、多动；
⑻皮肤/附属组织：
罕见的严重皮肤反应如多形性红斑、Stevens-Johnson综合症及毒性表皮溶解坏死等曾有报道；
⑼感觉器官：
有报道大环内酯类抗生素能损害患者的听力。
有些患者服用阿齐红霉素后曾出现听力损害包括听力丧失、耳
升级会员 