陈代杰-药物创新.ppt

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新药研发与研发模式探讨新药研发与研发模式探讨陈代杰陈代杰

（一）新药研发中的

（一）新药研发中的me-too1.me-better2.me-new3.3Me3Me之特点之特点Me-tooMe-too的基本含义是“我要模仿”的基本含义是“我要模仿”me-betterme-better的基本含义是“我要好些”的基本含义是“我要好些”me-newme-new的基本含义是“我要新的”的基本含义是“我要新的”新药研发之我见新药研发之我见结合本人长期的工作和学习体会，对在小分结合本人长期的工作和学习体会，对在小分子化学药物的新药研发过程中的子化学药物的新药研发过程中的me-toome-too、mme-bettere-better和和me-newme-new类创新活动类创新活动提出一些自提出一些自己的认识和观点己的认识和观点11、新药研发中的、新药研发中的me-toome-too类创新类创新me-toome-too类创新活动类创新活动仿制药，也即非专利药的研发可以说是典型的仿制药，也即非专利药的研发可以说是典型的me-toome-too类创新活动类创新活动主要特征主要特征:

关键技术突破和集成创新，即运用一些公知的、成熟的理论和技术关键技术突破和集成创新，即运用一些公知的、成熟的理论和技术，以及已有的装备和材料等，去研发出“价廉质优”的已有产品，以及已有的装备和材料等，去研发出“价廉质优”的已有产品衡量标准：

衡量标准：

制造成本制造成本产品质量产品质量环境友好环境友好目的意义：

目的意义：

降低对进口的依赖程度降低对进口的依赖程度迫使进口产品降价迫使进口产品降价出口竞争国际市场出口竞争国际市场利用世界文明成果，做好仿制药，是世界各国解决广大老百姓看病利用世界文明成果，做好仿制药，是世界各国解决广大老百姓看病难、看病贵的基本途径，当今中国更是如此难、看病贵的基本途径，当今中国更是如此一个仿制药大国可能成为制药强国吗一个仿制药大国可能成为制药强国吗11我们的企业在做太多的那些附加值低、环境我们的企业在做太多的那些附加值低、环境污染严重的污染严重的低端仿制药低端仿制药或或医药中间体医药中间体22我们的企业在进行着太多的我们的企业在进行着太多的恶性竞争恶性竞争33我们还不能提供足够多的高端仿制药我们还不能提供足够多的高端仿制药的的生产技术生产技术?

我们不能成为世界制药强国的主要问题我们不能成为世界制药强国的主要问题是：

是：

当然，要想真正成为制药强国，必须加快创新药物研发的步伐当然，要想真正成为制药强国，必须加快创新药物研发的步伐44我们的很多我们的很多大宗药品大宗药品由于质量等原因由于质量等原因，其市场还被国外产品占领，其市场还被国外产品占领22、新药研发中的、新药研发中的me-betterme-better类创新类创新基本特征：

基本特征：

运用一些公知的、成熟的理论和技运用一些公知的、成熟的理论和技术，规避已有的专利保护去发明比术，规避已有的专利保护去发明比母体新药更具治疗优势的新物质，母体新药更具治疗优势的新物质，从而形成专利新药从而形成专利新药在新药研发创新活动中的在新药研发创新活动中的me-better案例是非常多的，这是一条发现创案例是非常多的，这是一条发现创新药物的重要途径新药物的重要途径与与me-too类新药相比，由于具有类新药相比，由于具有物质专利保护，其创新程度大大提物质专利保护，其创新程度大大提高高第一个半合成头孢菌素类第一个半合成头孢菌素类第一个喹喏酮类第一个喹喏酮类第一个他汀类降血脂新药第一个他汀类降血脂新药新药的产品树新药的产品树me-betterme-better类新药的优势类新药的优势一般而言，由于这类新药的作用一般而言，由于这类新药的作用靶标没有改变靶标没有改变，其临床风险较小，且很多新药已经确立了它们在其临床风险较小，且很多新药已经确立了它们在临床中的地位，具有较好的市场表现临床中的地位，具有较好的市场表现因此，由于这类新药的公众认可度较高，其市场因此，由于这类新药的公众认可度较高，其市场研发成本也相应地较低研发成本也相应地较低新结构药物发现日趋困难新结构药物发现日趋困难me-betterme-better类创新成为主类创新成为主流流喹喏酮类：

喹喏酮类：

7个个-内酰胺类：

内酰胺类：

7个个大环内酯类：

大环内酯类：

2个个四环类：

四环类：

1个个链阳性菌素类：

链阳性菌素类：

1个个结构修饰的me-better类过去的过去的1010年中（年中（9595年年0606年）有年）有2020个新的抗菌药物批准上市，其中结构修个新的抗菌药物批准上市，其中结构修饰的饰的me-betterme-better类类1818个，全新结构的个，全新结构的22个个OHR7OHOHCONHR2OOR6R6HR5HN（CH3）212345678910111212ABCDOH达托霉素：

达托霉素：

环脂肽类微环脂肽类微生物发酵生物发酵利奈唑酮：

利奈唑酮：

恶唑烷酮类全恶唑烷酮类全合成合成全新结构全新结构的药物的药物新结构药物发现日趋困难新结构药物发现日趋困难me-betterme-better类创新成为主流类创新成为主流新结构药物发现日趋困难新结构药物发现日趋困难me-betterme-better类创新成为主流类创新成为主流其母体化合物截短侧耳素早在上世纪其母体化合物截短侧耳素早在上世纪5050年代初已经被发年代初已经被发现现结构类似物泰妙菌素结构类似物泰妙菌素19781978年开始作为动物专用药物年开始作为动物专用药物,主主要用于治疗和预防细菌引起的猪和家禽的腹泻、肺炎和支要用于治疗和预防细菌引起的猪和家禽的腹泻、肺炎和支原体感染原体感染NOSOOO瑞他帕林瑞他帕林延胡索酸泰妙菌素延胡索酸泰妙菌素新药研发中的新药研发中的me-newme-new类创新类创新特征特征11是以大量的重大基础科学研究成果为支撑是以大量的重大基础科学研究成果为支撑从基础到应用从基础到应用从基础到应用从基础到应用新的病因学机制的阐明新的病因学机制的阐明药物作用靶点的确认药物作用靶点的确认筛选模型的建立筛选模型的建立特征特征22以独特的资源优势为基础，应用已有筛选以独特的资源优势为基础，应用已有筛选模型发现的全新结构的新药或先导化合物模型发现的全新结构的新药或先导化合物抗疟新药蒿甲醚、抗早老性痴呆新药抗疟新药蒿甲醚、抗早老性痴呆新药石杉碱甲，以及脑血管类新药丁苯肽石杉碱甲，以及脑血管类新药丁苯肽新靶点导向的药物研发新靶点导向的药物研发本世纪初约有本世纪初约有480480个左右作用于分子水平的新靶点被发现个左右作用于分子水平的新靶点被发现随着人类基因组计划的提前完成，预测将发现随着人类基因组计划的提前完成，预测将发现30003000多个新的药物靶点多个新的药物靶点然而，实际上发现的新靶点非常有限，仍约为然而，实际上发现的新靶点非常有限，仍约为500500个左右个左右因此，发现新的药物靶点依然是药物研发人员面临的重要任务因此，发现新的药物靶点依然是药物研发人员面临的重要任务寻找多靶点药物是当今的趋势寻找多靶点药物是当今的趋势多靶点药物是一个分子里面不同的基团同时作用在不同靶点之上，其自多靶点药物是一个分子里面不同的基团同时作用在不同靶点之上，其自身的理化特点是单一的，不会影响其他药物身的理化特点是单一的，不会影响其他药物如尽管人们研发了钠通道阻滞剂、钾通道拮抗剂等多种药物，但最后发如尽管人们研发了钠通道阻滞剂、钾通道拮抗剂等多种药物，但最后发现最有效的其实还是胺碘酮，后者作用于多靶点现最有效的其实还是胺碘酮，后者作用于多靶点新靶点药物新靶点药物-抗肿瘤抗肿瘤酪氨酸激酶（多种）抑制剂酪氨酸激酶（多种）抑制剂甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼（Imatinibmesylate,Gleevec,（Imatinibmesylate,Gleevec,格列卫格列卫）赫赛汀赫赛汀（herceptin（herceptin，trastuzumab）trastuzumab）单克隆抗体单克隆抗体吉非替尼吉非替尼（Gefitinib,Iressa,ZD1839）（Gefitinib,Iressa,ZD1839）哺乳动物雷帕霉素标靶（mTOR）抑制剂）抑制剂-依维莫司依维莫司宫径癌人乳头状瘤病毒宫径癌人乳头状瘤病毒（HPV）（HPV）感染抗肿瘤疫苗感染抗肿瘤疫苗甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼吉非替尼吉非替尼依维莫司依维莫司新靶点药物新靶点药物-抗肿瘤抗肿瘤组蛋白去乙酰化酶组蛋白去乙酰化酶（HDAC）（HDAC）抑制剂抑制剂-Vorinostat/SuberoylanilidehydroxamicacidZolinza;默默克公司克公司,2006,2006年年1010月获得月获得FDAFDA批准批准Istodax/romidepsin;GloucesterPharmaceuticals20092009年年1111月获得月获得FDAFDA批准批准HDACsHDACs在组蛋白中催化从乙酰化赖氨酸在组蛋白中催化从乙酰化赖氨酸残基去除乙酰基，导致基因表达的调节残基去除乙酰基，导致基因表达的调节Istodax/romidepsinSuberoylanilidehydroxamicacidZolinzaZolinza的发现的发现这是被称为组蛋白脱酰基酶抑制类药物的第一个被批准的这是被称为组蛋白脱酰基酶抑制类药物的第一个被批准的产品，也可以称为表观遗传学药物产品，也可以称为表观遗传学药物一些表观遗传学修饰，例如染色体、组蛋白和非组蛋白的一些表观遗传学修饰，例如染色体、组蛋白和非组蛋白的折叠，组蛋白的酰基化和甲基化都可影响到基因的表达折叠，组蛋白的酰基化和甲基化都可影响到基因的表达组蛋白酰基转移酶可以将乙酰基转移到组蛋白氨基末端的组蛋白酰基转移酶可以将乙酰基转移到组蛋白氨基末端的赖氨酸残基上，并进而导致染色体的伸展赖氨酸残基上，并进而导致染色体的伸展一个原因是一个原因是vorinostatvorinostat可以使脱酰基化的组蛋白累积，可以使脱酰基化的组蛋白累积，使染色体结构更开放，激活基因转录，例如抑癌基因使染色体结构更开放，激活基因转录，例如抑癌基因p21p21WAF1WAF1可被激活。

可被激活。

HDACsHDACs被认为是逆转和癌症有关的表观遗传学状态的有希被认为是逆转和癌症有关的表观遗传学状态的有希望的靶点望的靶点已上市和开发中的已上市和开发中的HDACHDAC抑制剂抑制剂II期临床期临床未公布未公布未公布未公布ItalfarmacoItalfarmacoITF2357ITF2357II期临床期临床II和类和类HydroxamateHydroxamatePharmacylicsPharmacylicsPCI-24781PCI-24781II期临床期临床II和类和类HydroxamateHydroxamate诺华诺华LBH589LBH589期临床期临床未公布未公布短链脂肪酸短链脂肪酸TopoTargetTopoTargetSavicolSavicol期临床期临床II类类短链脂肪酸短链脂肪酸TopoTargetTopoTargetBacecaBaceca期临床期临床II和类和类HydroxamateHydroxamateCuraGen/TopoTaCuraGen/TopoTargetrgetPXD101PXD101期临床期临床II类类anilideanilideMethylgeneMethylgeneMGCD0103MGCD0103期临床期临床II类类苯甲酰胺苯甲酰胺先灵先灵AGAGMS-275MS-275已批准已批准II类类双环肽双环肽GloucesterGloucester制制药药RomidepsinRomidepsin已批准已批准II和和IIII类类HydroxamateHydroxamate默克默克ZolinzaZolinza开发阶段开发阶段HDACHDAC靶点靶点药品化学结构药品化学结构开发公司开发公司药品名药品名新靶点药物新靶点药物-DPP-DPP一一44抑制剂抑制剂-降糖降糖默克公司研发的第一个默克公司研发的第一个DPPDPP一一44抑制剂磷酸抑制剂磷酸西他列西他列汀汀（sitagliptinphosphatephosphate）2006）2006年年1010月获美国月获美国FDAFDA批批准上市准上市20072007年年33月磷酸西他列汀与二甲双胍盐酸盐复方制月磷酸西他列汀与二甲双胍盐酸盐复方制剂剂（Janumet）（Janumet）相继上市，主要用于相继上市，主要用于22型糖尿病的治型糖尿病的治疗疗诺华公司研发的另一诺华公司研发的另一DPP-4DPP-4抑制剂抑制剂维达列汀维达列汀（vildagliptin）及其与二甲双胍的复方制剂，及其与二甲双胍的复方制剂，20072007年年99月和月和1111月先后获欧盟委员会批准月先后获欧盟委员会批准sitagliptinphosphatevildagliptinDPPDPP一一44抑制剂的作用机制抑制剂的作用机制DPP-4DPP-4是以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，它的天然是以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶，它的天然底物是底物是GLPGLP一一11和葡萄糖促胰岛素多肽和葡萄糖促胰岛素多肽（GIP）（GIP）GLPGLP一一11具有多种生理功能，在胰腺可增加葡萄糖依赖的胰岛素具有多种生理功能，在胰腺可增加葡萄糖依赖的胰岛素分泌、抑制高血糖素的分泌，使胰岛分泌、抑制高血糖素的分泌，使胰岛BB细胞增生；在胃肠道可延细胞增生；在胃肠道可延缓餐后胃排空，从而延缓肠道葡萄糖吸收缓餐后胃排空，从而延缓肠道葡萄糖吸收GIPGIP具有促胰岛素分泌功能具有促胰岛素分泌功能;DPP-4;DPP-4能快速降解体内的能快速降解体内的GLP-1GLP-1和和GGIPIP，使之失活，使之失活DPP-4DPP-4抑制剂通过竞争性结合抑制剂通过竞争性结合DPPDPP一一44活化部位，降低酶的催化活化部位，降低酶的催化活性，从而抑制活性，从而抑制GLPGLP一一11和和GIPGIP的降解的降解44、新药研发中、新药研发中me-toome-too、me-betterme-better和和me-newme-new类创新间的关系类创新间的关系尽管将新药研发中的创新活动简单地归纳为尽管将新药研发中的创新活动简单地归纳为mme-tooe-too、me-betterme-better和和me-newme-new有些偏颇，但基本有些偏颇，但基本上还是能够反应出其中的技术含量和创新程度，上还是能够反应出其中的技术含量和创新程度，或者说在更大的程度上能够反应出对新药生产的或者说在更大的程度上能够反应出对新药生产的保护力度保护力度Me-tooMe-betterMe-new即一个即一个me-new类创新药物的诞生，必定是站在巨人的肩类创新药物的诞生，必定是站在巨人的肩膀上进行的，必定其中蕴藏着一系列膀上进行的，必定其中蕴藏着一系列me-too和和me-better的创新过程的创新过程能否研发能否研发me-best创新药物？

为什么？

创新药物？

为什么？

55、新药研发的创新程度与经济效益的关、新药研发的创新程度与经济效益的关系系在新药研发过程中，创新程度愈高其获得经济效益在新药研发过程中，创新程度愈高其获得经济效益的风险就愈大的风险就愈大新药的创新程度与经济效益并不是具有正相关性的新药的创新程度与经济效益并不是具有正相关性的me-betterme-better类新药在短期内还不可能成为主类新药在短期内还不可能成为主流药物，但由于具有较强的专利保护力度而流药物，但由于具有较强的专利保护力度而能够保证企业的获利周期能够保证企业的获利周期2me-newme-new类新药相对于类新药相对于me-betterme-better类新药，上类新药，上市后的后续深入研究和市场培育显得更加重市后的后续深入研究和市场培育显得更加重要要3研发研发me-toome-too类新药是一条时间短、投入小类新药是一条时间短、投入小、获利快的途径，但由于缺乏专利保护而致、获利快的途径，但由于缺乏专利保护而致使其获利周期短和利润低使其获利周期短和利润低155、新药研发的创新程度与经济效益的关系、新药研发的创新程度与经济效益的关系在新药研发过程中，创新程度愈高其获得经济效益的风险就愈大在新药研发过程中，创新程度愈高其获得经济效益的风险就愈大新药的创新程度与经济效益并不是具有正相关性的新药的创新程度与经济效益并不是具有正相关性的66、我国新药研发的途径选择、我国新药研发的途径选择me-toome-too类类仿制新药的研发仍然仿制新药的研发仍然是我们新药研发的是我们新药研发的主要途径主要途径me-betterme-better类类创新活动将成为创新活动将成为我国新药研发的我国新药研发的主要途径主要途径me-betterme-better类和类和me-newme-new类类创新药物的研发是从医药大国创新药物的研发是从医药大国转变为医药强国的重要途径转变为医药强国的重要途径新药研发新药研发主要途径主要途径国家应该高度重视大宗药品的技术进步，国家应该高度重视大宗药品的技术进步，这是解决绝大部分老百姓看病贵的主要任务！

这是解决绝大部分老百姓看病贵的主要任务！

me-toome-too类仿制新药的研发仍然是新药研发类仿制新药的研发仍然是新药研发的主要途径，理由有两点：

的主要途径，理由有两点：

一是很多国内市场巨大的非专利药长期以来一直一是很多国内市场巨大的非专利药长期以来一直被国外同类产品垄断，价格居高不下，需要我们被国外同类产品垄断，价格居高不下，需要我们在制造成本和产品质量上有所突破在制造成本和产品质量上有所突破二是很多具有巨大国际市场的非专利药需要我们二是很多具有巨大国际市场的非专利药需要我们去突破出口技术壁垒，获得国际通行证去突破出口技术壁垒，获得国际通行证me-betterme-better类创新活动将成为我国类创新活动将成为我国新药研发的主要途径新药研发的主要途径事实上，这也是世界众多制药企业研发新药的主事实上，这也是世界众多制药企业研发新药的主要途径和有效途径要途径和有效途径且这些且这些me-betterme-better类新药都具有“后来居上”的类新药都具有“后来居上”的不俗表现不俗表现在十一五“重大新药创制”专项中申报的化学创在十一五“重大新药创制”专项中申报的化学创新药物，新药物，80%80%以上属于以上属于me-betterme-better类新药类新药me-betterme-better类和类和me-newme-new类创新药物的研发是从医类创新药物的研发是从医药大国转变为医药强国的必然途径药大国转变为医药强国的必然途径创新药物的研发是“富人的游戏”创新药物的研发是“富人的游戏”我们不能总是被“一个新药研发需要我们不能总是被“一个新药研发需要88到到1212年的时间，年的时间，551212亿美元投入”的“规律”吓倒亿美元投入”的“规律”吓倒我们不能总是为利用“世界文明成果”创造效益而满足我们不能总是为利用“世界文明成果”创造效益而满足我们不能总是因为现在的“投入与产出”不成比例而放我们不能总是因为现在的“投入与产出”不成比例而放慢创新药物研究的脚步慢创新药物研究的脚步我们不能太多地去鼓励“用钱买知识产权”的创新途径我们不能太多地去鼓励“用钱买知识产权”的创新途径，知识产权能够买到，创新能力永远买不到，知识产权能够买到，创新能力永远买不到具有具有“重磅炸弹”“重磅炸弹”式创新药物式创新药物的研发任重道远的研发任重道远海底捞针海底捞针如意金箍棒如意金箍棒演变演变变变变变

（二）我国医药产业化与研发现状

（二）我国医药产业化与研发现状现状现状专利药虽然市场不大专利药虽然市场不大,但但企业获利周期较长企业获利周期较长非专利药”新产品”企非专利药”新产品”企业获利周期很短业获利周期很短传统老产品竞争激烈传统老产品竞争激烈1）传统老产品竞争激烈）传统老产品竞争激烈青霉素类青霉素类红霉素类红霉素类氨糖苷类等氨糖苷类等否则将无法生存否则将无法生存生产这些品种的企业往往必须具备：

生产这些品种的企业往往必须具备：

规模优势规模优势低劳动力成本优势低劳动力成本优势低能耗成本优势低能耗成本优势2）非专利药”新产品”企业获利周期很短非专利药”新产品”企业获利周期很短他汀类他汀类万古霉素万古霉素非典型大环内酯类非典型大环内酯类如：

如：

一方面由于这些新产品已一方面由于这些新产品已经失去了专利保护而使国经失去了专利保护而使国内企业得以生产并获取较内企业得以生产并获取较高的利润高的利润另一方面也会使其他企业另一方面也会使其他企业纷纷上马，最终导致恶性纷纷上马，最终导致恶性竞争，真正得益者为国外竞争，真正得益者为国外厂商，因为这些产品的国厂商，因为这些产品的国际市场比较大际市场比较大33）专利药虽然市场不大）专利药虽然市场不大,但企业获利周期较长但企业获利周期较长硫脒头孢硫脒头孢依替米星依替米星很多企业已经充分认识很多企业已经充分认识到这一点，并正在加大到这一点，并正在加大投入和提前介入项目的投入和提前介入项目的研发阶段，以加快研发研发阶段，以加快研发的进展和得到具有独占的进展和得到具有独占性的成果性的成果NSOCH3OONHOSHHNNH2H3CCH3H3CH3C+-OOOOHH3CHNOONH2RHNHOONH2H2NOHH3CR庆大霉素C1aH依替米星C2H5134612512533）专利药虽然市场不大）专利药虽然市场不大,但企业获利周期较长但企业获利周期较长左氧氟沙星左氧氟沙星安妥沙星安妥沙星OOHCCH3OH3COOOH3CH3COOHOONH3CCH3CH3OOOHCH3CH3OCH3OH3CO碳霉素AOCH3ORH3COH3COCHOONCH3螺旋霉素R=H/COCH3/COCH2CH3CH3CH3OOCH3NCH3H3COHOOOHOHCH3CH3OOCH3OR1H3COH3COCHOONCH3CH3CH3OOCH3NCH3H3COHOOOHOR2CH3CH3O必特螺旋霉素R1=H/COCH3/COCH2CH3R2=COCH2CH（CH3）2/COCH2CH2CH3/COCH2CH3/COCH3（三）我国医药研发模式探讨（三）我国医药研发模式探讨企业研发历史企业研发历史自自1867年德国的年德国的basf化工公司为开发染料化工公司为开发染料技术，创建全球第一个企业研发部门以来技术，创建全球第一个企业研发部门以来,研发作为企业的一个独立的部门而存在研发作为企业的一个独立的部门而存在已经有已经有1百多年历史百多年历史经济增长经济增长管理创新管理创新技术进步技术进步推动对于属于对于属于技术密集型产业技术密集型产业的我国制药行业的我国制药行业来说，面对经济全球化的国际背景，来说，面对经济全球化的国际背景，选择怎选择怎样的研发模式样的研发模式来推动技术进步来推动技术进步,使企业的新药使企业的新药研发步入良性循环研发步入良性循环,是决策者是决策者必须重视必须重视的问题的问题推动经济发展的发动机推动经济发展的发动机新药研发主体转移需要时间新药研发主体转移需要时间资源集中促使科研院所依然是产学研结合资源集中促使科研院所依然是产学研结合模式的主导者模式的主导者中小型研发服务企业逐步在产