医疗药品骨骼肌松弛药及其拮抗药.docx

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医疗药品骨骼肌松弛药及其拮抗药

骨骼肌松弛药及其拮抗药

⏹全身麻醉四大要素：

意识缺失

镇痛完善

肌松良好

应激控制合理

因此，肌松药是复合麻醉中重要的辅助药。

概述

肌松药是全麻中重要的辅助用药

肌松药是麻醉药吗？

不是

1942年以前……

深麻醉---良好肌松

1942年箭毒应用于临床，临床麻醉就发生了革命性的变化：

浅麻醉+肌松药-----良好肌松

肌松药的历史

⏹1516年，PeterMartyrd¡¯Anghera记载了箭毒。

⏹1811年，Bancraft等证明箭毒通过抑制呼吸使动物致死。

⏹1857－1866年，Bernard证明箭毒作用于运动神经系统。

⏹1937年，Dale教授证明箭毒抑制乙酰胆碱引起的肌肉收缩。

临床常用肌松药

⏹去极化肌松药

琥珀胆碱suxamethonium,succinylcholine,scoline

⏹非去极化肌松药

潘库溴铵pancuronium,pavulon

维库溴铵vecuronium

阿曲库铵atracurium,tracrium

哌库溴铵pipecuronium

罗库溴铵rocuronium

美维松（米库氯胺）mivacurium

神经肌肉兴奋的传递

神经－肌肉接头的结构

⏹轴突分支的终末部以及其末端的接头前膜；

⏹接头后膜即终板膜是肌纤维在改部位的增后部分；

⏹介于其间的突触间隙。

作用机制

1．竞争性阻滞

肌松药的主要作用部位均在接头后膜，两者均与Ach竞争受体上α蛋白亚基的Ach结合部位，所不同的是阻滞方式不同。

非去极化肌松药是N受体阻断药--竞争性阻滞。

去极化肌松药是N受体激动药--终板膜的持续去极化，受体的敏感性逐渐下降，临近终板膜的肌纤维膜上的钠通道由最初的开放转为失活。

2．非竞争性阻滞

包括离子通道阻滞和脱敏感阻滞。

3．作用于突触外和突触前乙酰胆碱受体

突触外受体：

少，病理情况下多，琥珀胆碱—高钾

突触前受体：

正反馈；非去极化肌松药（抑制正反馈）–Ach释放减少，肌衰

II相阻滞：

（原因）

⏹受体脱敏感；

⏹离子通道阻滞；

⏹激动剂通过离子通道进入胞浆而损伤胞内结构；

⏹离子通道反复开放而影响临近肌纤维膜的功能；

⏹可能由对突触前膜的作用，影响乙酰胆碱的动员和释放。

药效动力学

⏹起效时间——临床从给药至产生最大肌松效应的时间。

⏹临床时效——给药至肌颤搐恢复25％之间的时间。

⏹总时效——为从给药至肌颤搐恢复95％之间的时间。

⏹恢复指数——肌颤搐由25％恢复至75％之间的时间。

⏹ED95——指在N20、巴比妥类药和阿片类药平衡麻醉下肌松药抑制单刺激肌颤搐95％的药量。

根据其确定各种肌松药的效价强度。

药效动力学

⏹肌松药选择性地松弛骨骼肌，但不同部位的骨骼肌对肌松药的敏感性不同。

⏹躯体肌和四肢肌喉内收肌和膈肌拇内收肌

⏹季铵基（阿曲库铵）还能阻断N1、M胆碱受体。

这是引起心血管和自主神经系统不良反应的重要原因。

⏹出现与组胺释放有关的作用，常发生在麻醉诱导期，患者常有过敏史和哮喘史。

严重可致肺水肿和支气管痉挛。

⏹肌松药不能透过血-脑脊液屏障，故无中枢作用。

肌松药的临床应用

一、在麻醉中的主要应用

⏹1.气管插管（intubation）

去极化肌松药----琥珀胆碱

非去极化肌松药---潘库溴铵、维库溴铵、阿曲库铵、米库氯铵、罗库溴铵

⏹2.肌松的术中维持

满足手术需要

⏹3.其他：

ICU及治疗痉挛性疾病

肌松药的不良反应

1.自主神经系统作用

神经节组滞：

低血压，如筒箭毒

抗迷走作用：

只限于心脏，肠道和血管，在高浓度时出现，如三碘季胺酚

去极化肌松药兴奋胆碱能受体等作用：

包括兴奋交感神经节、副交感神经节、N1—受体、副交感神经节后心脏毒碱样受体。

2.组胺释放：

低血压、呼吸道分泌物增多、支气管收缩、心动过速，如筒箭毒、Atr

3.高血钾等

药代动力学

⏹肌松药是高度解离的极性化合物，易溶于水而相对不溶于脂肪，在体内的分布容积接近于细胞外液容积。

⏹口服吸收慢且不规则，皮下注射几乎无效，肌内注射的作用小，多静注。

⏹肌松药除与神经肌接头的受体相结合外，还与组织内的粘多糖、骨以及血浆蛋白等结合。

消除半衰期长的肌松药反复给药时易引起蓄积作用。

药代动力学

⏹肌松药在肾小管内不被重吸收。

长时效肌松药多库溴铵、哌库溴铵主要经肾排泄，较小部分由肝消除；中时效的肌松药肾排泄不占主要地位，罗库溴铵与维库溴铵的消除相似，主要以原型、水解或结合产物由胆汁排出。

⏹阿曲库铵在体内消除不依赖肾和肝，通过霍夫曼消除（Hofmannelimination）自行降解。

Hofmann消除是季铵化合物在碱性介质中除去β位氢原子和使α位C-N键自动断裂而降解。

温度和pH升高可加快消除。

⏹琥珀胆碱在血中浓度降低非常迅速，因为琥珀胆碱迅速被血浆假性胆碱酯酶破坏。

药效学和药动学总结

⏹在体内主要分布于细胞外液（血管）：

⏹消除途径主要是通过肝脏和肾脏消除，或在体内分解（经酯酶水解或霍夫曼消除）。

⏹受肝肾功能的影响；

⏹可作用于M受体和N1受体。

肌松药的分类和药理

分类

⏹按阻滞性质：

去极化阻滞（琥珀胆碱）和非去极化阻滞。

⏹按化学结构（对非去极化肌松药）：

甾类和苄异喹晽类。

⏹按起效时间：

超短时、短时、中时和长时效肌松药。

理想的肌松药应具备的条件

常用的肌松监测

单次肌颤搐刺激：

⏹测定起效时间，决定插管时机，T1<10%

⏹决定追加肌松药，腹部手术，T1<10％

⏹决定肌松药拮抗时机，T1=25%

单次肌颤搐刺激

基本方法：

⏹用波宽为0.2或0.3ms的脉冲波刺激神经。

⏹确定超强刺激：

一般50—70mA的电流强度可以产生超强刺激。

⏹常用的刺激频率为１Ｈz和0.1Hz。

⏹1Hz用于确定超强刺激（可以节省时间）。

⏹0.1Hz用与术中监测。

⏹在使用肌松药以前需要设定参照值（T0）。

待病人意识消失后在设定参照值。

⏹在术中可以通过观察T/T0来判断肌松药的作用。

单次肌颤搐刺激

缺点：

⏹敏感性差，当突触后膜的受体被肌松药占据７５％时，肌颤搐才开始降低。

⏹不能反应肌松药对突触前膜的作用。

⏹不能区分阻滞的性质（如II相阻滞）

⏹无法评价肌松残余。

四次成串刺激（TOF）

基本方法

⏹连续给予四个波宽为0.2ms，频率为2Hz的电刺激，记录肌颤搐强度。

⏹电流强度为50—70mA

四次成串刺激（TOF）

意义:

⏹T1的价值等同于单次肌颤搐刺激

⏹TOF比值（T4/T1）代表突触前受体的阻滞程度

⏹TOF比值代表肌松残余程度

四次成串刺激（TOF）

临床应用：

⏹TOF比值评定肌松药的残余作用方面比单次刺激更敏感。

使用TOF时，可以不设定参照值。

⏹决定是否可以拔管

⏹对清醒病人可以用20—30mA的电流强度测定。

⏹TOF可以进行连续肌松监测，每两次的间隔为12—15秒。

⏹去极化肌松药只有在演变为II相阻滞时，才出现TOF衰减。

其他一些常用的刺激模式

⏹PTC（强直刺激后单次刺激的肌颤搐记数）

⏹强直刺激

⏹双短强直刺激

临床应用

由于该药对喉肌松弛作用较强，药效持续时间很短，故静脉注射适用于快速气管内插管、气管镜、食管镜检查等短时操作，持续输注可用于较长时间手术。

琥珀胆碱的不良反应

琥珀胆碱的优点：

⏹起效迅速，<60s，饱胃病人的快速插管；

⏹作用强；

琥珀胆碱的缺点：

⏹无满意的拮抗药；

⏹反复静注易产生II相阻滞；

⏹引起肌纤维成束收缩；

⏹术后高眼压、颅内压、胃内压和肌痛；

⏹在烧伤、严重软组织损伤、去神经支配、严重感染和破伤风等病人中，使用琥珀胆碱易引起高血钾，甚至心脏骤停。

去极化肌松药与非去极化肌松药

非去极化肌松药临床应用

用于快速诱导

罗库溴铵（起效最快），瑞库溴铵等

术中肌松维持

⏹中时效肌松药（维库溴铵、阿曲库铵）最常用；

⏹甾类肌松药长时间应用有蓄积作用，起因于代谢产物的药物作用（罗库溴铵除外）；

⏹苄异喹晽类肌松药长时间应用无蓄积反应。

（Hoffman消除和酶解）

泮库溴铵（pancuronium）

是甾类长效肌松药。

在临床剂量范围无神经节阻滞作用，也不释放组胺，所以不致引起低血压。

但此药有轻度抗迷走神经作用和交感神经兴奋作用，并抑制儿茶酚胺在神经末梢的摄取，所以可致心率增快、血压升高和心排出量增加，大剂量时更明显，因此高血压、心动过速及冠心病患者应避免使用。

在心血管麻醉中与大剂量芬太尼合用，可拮抗芬太尼引起的心动过缓。

哌库溴铵（pipecuronium）

⏹长效甾类，肌松作用比泮库溴铵略强。

临床应用剂量无心血管不良反应使此药优于泮库溴铵。

⏹此药尤其适用于冠脉搭桥手术和其他心血管手术，以及术后不需早期气管导管拔除的病人。

维库溴铵（vecuronium）

罗库溴铵（rocuronium）

⏹中效甾类。

该药作用强度为维库溴铵的1／7，时效为维库溴铵的2／3，而肝功能障碍可能延长其时效。

⏹罗库溴铵的起效时间在非去极化肌松药中最快，仅次于琥珀胆碱。

注药90s后可作气管插管。

⏹此药对心血管无明显作用，不释放组胺，临床应用剂量无心率和血压变化。

多库氯铵（doxacurium）

⏹长效异喹啉化合物，是非去极化肌松药中作用最强的一个。

此药静滴起效慢，无心血管不良反应和组胺释放作用。

⏹静注0．05-0．06mg/kg后4-5min可作气管插管，维持临床时效为90-120min。

90％肌颤搐恢复时间为80-100min。

⏹适合用于长时间手术病人。

阿曲库铵（atracurium）

⏹属中效异喹啉肌松药。

该药通过Hofmann消除自行降解。

温度和pH升高可加快消除。

此外，该药还可被血中酯酶水解。

⏹优点是在体内消除不依赖肝肾功能，因此，已成为肝肾疾病和老年患者的首选肌松药。

由于阿曲库铵在生理pH和体温下即能进行Hofmann消除，因此，应贮存在温度4℃的条件下。

⏹剂量超过临床应用量可能有抗胆碱作用，组胺释放，发生低血压和心动过速，还可能引起支气管痉挛。

顺式阿曲库铵（cis-atracurium）

⏹是阿曲库铵的光学异构体，为中效肌松药，肌松作用较阿曲库铵强3倍，该药对自主神经系统作用弱，不释放组胺，无心血管不良反应。

体内消除主要经Hofmann消除，其主要代谢产物主要经肾排泄。

⏹该药不释放组胺，用药过程中血流动力学稳定。

米库氯铵（mivacurium）

⏹是短效肌松药，在体内迅速被血浆胆碱酯酶水解，大剂量快速注射可引起组胺释放。

消除不直接依赖肝和肾功能，但肝和肾功能两者均衰竭将直接影响血浆胆碱酯酶生成。

⏹心血管不良反应与阿曲库铵相似，减少用量及缓慢给药可减轻组胺释放所致的不良反应。

停止静脉输注后，肌张力的自然恢复时间与琥珀胆碱相近。

此药尤适用于停药后需肌张力迅速恢复、而又不希望用抗胆碱酯酶药拮抗的病人。

缩短肌松药起效时间

⏹增加药物剂量

⏹小剂量预注法

⏹联合应用不同类型的肌松药

联合使用肌松药

⏹联合使用肌松药的原则：

先使用短时效肌松药，后使用长时效肌松药。

⏹非去极化肌松药复合使用的临床意义：

•协同作用，使肌松药作用明显增加，减少肌松药用量；

•降低不良反应，减少组胺释放和心血管系统的影响；

•加快药物起效时间；

•降低病人的医疗费用，因有些肌松药合用，可降低用药量。

联合使用肌松药

⏹琥珀胆碱诱导，非去极化肌松药维持

⏹非去极化肌松药合用：

不同种类协同，同类相加。

⏹不同类非去极化肌松药协同作用的机制：

•N受体上非对称排列的两个亚基对不同肌松药的亲和力不同，

•突触前、突触后受体，对不同肌松药的亲和力不同；

•一种肌松药的存在改变了另一种肌松药药效学和药代学；

•对血浆胆碱酯酶的影响，如潘库溴铵可抑制血浆胆碱酯酶的活性，使美维松（米库氯铵）的作用增强。

联合使用肌松药的一些注意：

⏹手术结束时改用琥珀胆碱：

不提倡。

⏹先用长时效肌松药，再用短时效肌松药：

不能取得预想效果

⏹肌松药联合应用的必要性正在日益减少

影响肌松药的药效动力学

⏹水、电解质和酸碱平衡：

高钠低钾、高镁低钙、呼吸性酸中毒均增强非去极化作用，呼吸性碱中毒增强去极化作用。

⏹年龄：

小儿对去极化肌松药不敏感，对非去极化肌松药敏感；由于体液量稍大，分布容积增加，量与成人相似偏大；消除半衰期延长，追加次数减少。

老年人体液减少，肾排泄减慢，应减少用药。

⏹性别：

女性对肌松药更敏感

⏹低温：

低温可影响肌肉、肝和肾血流，并影响代谢、排泄和酶活性。

⏹神经肌肉疾患：

颅内（偏瘫、帕金）、脊髓（截瘫、空洞）、周围神经病变（格-林）、原发性神经肌接头（重症肌无力、肌无力综合征）、肌肉（肌强直）、全身性或未确定性紊乱（感染、破伤风、烧伤）

⏹假性胆碱酯酶活性异常

影响肌松药作用的因素

药物因素

⏹吸入全麻药：

增强，

⏹抗生素：

增强（多粘菌素，氨基糖甙类药物）

⏹抗惊厥药物：

减弱（苯妥英钠和卡马西平等）

⏹钙通道阻断药：

增强（维拉帕米）

⏹蛋白酶抑制剂：

减弱（乌斯他丁）

影响肌松药作用的因素

药物因素

⏹免疫抑制剂：

增强

⏹茶碱类药物：

增强

⏹其他：

静脉麻醉药、抗心律失常药、神经节阻断药、利尿剂---增强

肌松药的拮抗

⏹目的：

1.术后呼吸功能尽快恢复以保证安全

2.处理全麻清醒后肌松残留作用

⏹时机：

1.部分乙酰胆碱受体与肌松药已解脱

2.临床出现自主呼吸或肌颤搐幅度已恢复10-20%。

⏹方法：

⏹非去极化肌松药拮抗：

增加乙酰胆碱量

1.拮抗残余肌松量取决于肌松深度

2.酸硷、电解质失衡影响拮抗：

尤以呼酸、代硷、低钾和高镁。

3.低温：

肌松药难以从接头部渗出，拮抗药也难以进入，药物消除能力降低。

4.谨防拮抗药的副作用：

与阿托品合用，防止心动过缓和心律紊乱。

⏹去极化肌松药：

无特效拮抗药

1.恢复体温，加强呼吸管理，维持水、电解质平衡等非特异性处理。

2.对非典型假性胆碱酯酶病人，加强补液、利尿、输新鲜血或用胆碱酯酶制剂等加速琥珀胆碱的分解。

3.当发生脱敏感阻滞，T4/T1<0.4时，可应用胆碱酯酶抑制剂拮抗。

肌松药的拮抗

药物：

⏹新斯的明，

⏹滕喜龙

⏹吡锭新斯的明

新斯的明拮抗剂量

一些试验显示：

⏹<0.04mg/kg时，剂量增加，恢复速度加快

⏹>0.04mg/kg时，剂量增加，恢复速度加快不明显

⏹0.08mg/kg的剂量对病人是安全的

维库溴铵、罗库溴铵和瑞库溴铵

阿曲库铵、顺式阿曲库铵和美维松

阿曲库铵、顺式阿曲库铵和美维松

⏹适合于连续输注

⏹顺式阿曲库铵价格昂贵

⏹阿曲库铵长时间、大剂量输注（ICU），应注意神经系统症状

⏹美维松不能用新斯的明拮抗