化疗常见不良反应发生机理及对策教案五.docx
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化疗常见不良反应发生机理及对策教案五
化疗常见不良反应发生机理及对策（教案）（五）
题目：
化疗常见不良反应发生机理及对策（教案）（五）
原文地址：
化疗常见不良反应发生机理及对策（教案）（五）作者：
李苏宜化疗常见不良反应发生机理及对策（教案）（五）李苏宜东南大学临床医学院肿瘤学教研室肝脏毒性大多数抗癌药物均需经过肝脏的代谢、活化或灭活，化疗常见不良反应发生机理及对策（教案）（五）。
一方面可将这些抗癌药物转化成具有抗癌活性的产物，如环磷酰胺经肝微粒体酶转化为酮磷酰胺而起到抗癌作用；另一方面又可将某些抗癌药物代谢为无活性的产物而排除。
容易引起肝脏毒性发生的主要原因有两个：
其一，所用抗癌药物负荷超过了肝脏的代谢能力，其二，肝脏本身已经存在一定程度的功能异常。
严重的肝脏毒性可直接导致患者死亡。
一、把肝脏作为主要代谢或排泄部位的化疗药有：
烷化剂：
cTX、IFo亚硝脲：
ccNU、BcNU、AcNU抗代谢类：
5–Fu、Ara-c、GEmZAR、6-mP抗生素类：
ADm、Eadm、THP、DNR、mIT、mmc植物碱类：
Vp-16、Vm-26、VcR、VLB、VDS、NVB、cPT-11、HcPT紫杉类：
TAX、Docetaxol和DTIc、PcZ等。
二、肝脏损害的形式1、肝细胞损伤坏死：
表现为中毒性肝炎改变，多由于抗癌药物或其代谢产物对肝脏细胞的急性、直接性作用所致。
其发生速度快，易于处理，可迅速完全恢复。
2、肝纤维化：
多发生于长期接受化疗的患者、HAI和HAE多次治疗后患者，发生时间较缓、晚，多为不可逆，临床处理比较困难。
3、静脉闭塞（VoD）：
化疗药物引起肝静脉内皮细胞损伤，导致非血栓性静脉闭塞，进而发生小叶中心出血，肝细胞坏死。
发病急骤，迅速恶化。
为不可逆病变，易导致多个脏器功能不全，死亡率较高。
多见于骨髓移植保驾下的大剂量化疗后。
三、临床表现患者常表现为乏力、厌食、恶心、纳差、严重者可发生全身性黄疸，肝大、腹痛、腹水、全身瘙痒，甚至肝硬化、肝性脑病。
化验酶学异常，影像学检查可发现有肝损伤征象，肝脂肪变、肝硬化征象。
病检可见肝细胞坏死，中心小叶充血，肝细胞浸润或肝纤维变等。
药物性肝炎的诊断不困难。
四、相关药物1、mTX是人类最早发现的具有肝毒性的抗癌药物之一。
其肝毒性的典型特点是肝纤维化。
原因不明。
与肝毒性有关的因素有：
1）方案：
小剂量长期口服比大剂量间歇用药的发生率高。
在相应累积量下，小剂量长期口服的肝毒性明显大于大剂量间歇用药方案。
2）剂量：
mTX的累积剂量越大，肝损害程度越重；单次用量越大，发生肝伤害的机率越高。
大剂量常导致急性肝损伤，以转氨酶升高为表现，临床症状迅速出现。
与肝纤维化的损伤特点不大吻合。
3）酗酒史：
此类患者肝细胞的耐受力降低，易在mTX后发生肝纤维化。
4）输注方式：
持续性输注易发生急性肝损伤和肝纤维化，持续时间越长，越易发生，一篇发表在不列颠癌症杂志1990上的指出，6小时持续输注的肝损伤发生率较24小时为低。
5）肝脏储备能力不高者，肝功能正常，但既往有肝病史或存在轻中度肝功能不良者、已有肝硬化者、老年患者等。
2、DTIc以导致广泛性肝坏死和肝静脉血栓形成为特点的肝损伤，通常发病后的进程较重，可发生严重的肝衰竭而死亡。
机制不明，有以下两种解释：
1）DTIc产生过敏性休克所致，并由DTIc及其代谢产物对肝细胞的毒性作用而加剧；2）由于过敏性脉管炎导致肝静脉血栓形成，引起肝脏淤血及肝细胞坏死。
此毒性发生时间多在第二周期化疗开始的24小时内。
发生率很低。
但是一旦发生，致死率几乎100%，病情十分凶猛。
3、紫杉醇taxol经肝脏微粒体P450代谢，可引起轻度肝细胞损害，与用药剂量呈正相关，与注药方式（3小时注药和24小时注药）无明显关系。
多数在用药后1周内出现，数天内可恢复正常。
Docetaxol代谢方式与taxol相同，多表现为Ⅱ0以下的一过性肝功能异常。
用药前肝功异常者，会使其毒性增加。
4、Vp-16常规剂量极少引起肝毒性。
可发生肝毒性的原因包括：
剂量过大、蛋白血症和胆红素升高以及肝功能异常等。
多在用药后3周左右发生血清酶学异常和胆红素异常。
低蛋白血症可诱发Vp-16肝毒性的原因是Vp-16进入血清中绝大多数以与血浆蛋白结合的形式存在，低蛋白血症时可使血中游离Vp-16水平升高而产生毒性。
因此，在低蛋白血症时，应对Vp-16的剂量做适当的调整。
5、ADm：
由于ADm在肝脏代谢，ADm发生的肝损伤多种多样，包括肝细胞损伤，肝纤维化和VoD。
表现为血清酶学的异常，超声提示肝脏损伤影像。
6、5-Fu和Fudr大部分5-Fu在肝脏代谢，大约仅有15%以原形自尿中排泄。
长时间持续输注5-Fu每天剂量超过750mg时，可见到肝损伤。
损伤特点是轻度可逆的，伴血清酶学异常。
中重度者cT检查可发现脂肪肝。
发生时间在用药后1~12个月，大多在2~5个月左右。
发生越早越严重。
左旋咪唑可增加5-Fu的肝毒性，cF缺乏增加5-Fu肝毒性的证据。
Fudr多用于治疗结肠ca、胃ca的肝转移ca的持续性肝A灌注的治疗中，因而肝毒性发生率也高，严重者可发展成不可逆的硬化性胆管炎。
7、cTXcTX本身无抗肿瘤活性，是通过肝脏微粒体酶的代谢产生活性体发挥其杀死癌细胞的效果。
常规剂量下发生肝损伤多以轻中度肝细胞损伤为主，多为可逆性，呈急性经过，预后好。
骨髓移植保驾下高剂量应用时，则会导致弥漫性肝细胞损害、坏死，甚至VoD。
多表现为不可逆，甚至致命。
8、VcRVcR引起的肝毒性多属肝细胞损伤，表现为血清酶学的异常，转氨酶水平可升高5倍左右，属中度肝损伤。
发生时间多在用药后7天左右，经2~4周而缓慢自行恢复正常。
腹部放疗时，应慎用VcR，以免加重放疗对肝脏的损伤。
五、防治对策1、了解患者基本状况1）了解肝功能情况有无肝病史、酗酒史，有无肝硬化及其程度；2）了解有可能促进肝功能损害的因素，如脂肪肝、糖尿病等。
2、酶学检查疗前、疗后常规检查，并注意疗后的一些临床症状如纳差、恶心、厌油等的随访监测。
3、保肝药物的应用类固醇激素对改善症状、减缓药物性肝炎反应过程，防止肝纤维化的形成有一定的帮助，可适量应用。
甘草制剂无大的毒副反应，甘利欣大剂量应用除了午后发热以外，无其他不良反应，且无明显的减效化疗药物的作用。
还原型谷胱甘肽类药物如古拉定、泰特和阿托莫兰因其结构式中含巯基，对于包括重金属在内的化疗药物引起的中毒性肝损伤有着明确的降酶疗效。
对于严重的肝细胞损伤的病人可以考虑以上三药联合。
肝占位的HAE术后，常规实施保肝治疗。
4、剂量调整对于出现较早的转氨酶升高，多属于一过性，停药后可迅速恢复，如果能给予保肝药物，大多数可继续化疗，但剂量需重新调整。
对于较晚出现的肝功能损伤，应给予重视，警惕肝纤维变发生的可能，最好停用化疗。
肺毒性早在上世纪60年代，人们就注意到了白消安的肺毒性存在，近半个世纪以来，已逐步证实许多抗癌药物具有不同程度的肺毒性，往往以肺间质的纤维化为特征的不可逆损伤，严重者可致命。
肺毒性是恶性肿瘤细胞毒化学药物的重要远期毒性之一。
一、发生机制：
不十分清楚1、反应性氧代谢产物：
某些细胞毒性化学药物通过激发反应性氧代谢产物包括超氧阴离子、过氧化氢和氢氧基因，这些物质通过参与氧化还原反应以及随之而产生的脂肪酸氧化作用对肺组织产生直接毒性作用，脂肪酸氧化导致细胞膜不稳定，氧化剂还原引起肺内其它炎症反应。
2、影响免疫系统：
细胞毒化学药物能对肺局部的免疫系统产生影响。
肺组织与许多物质接触，而这些物质能激活其免疫系统，产生“肺免疫耐受状态”以避免不必要的过度反应，这种“耐受状态”部分依赖免疫效应细胞和免疫抑制细胞之间的平衡，化疗药物可能打破这种平衡状态，从而导致组织细胞的损伤。
因此，学者们认为肺毒性是一种过敏反应，肺病变组织相为非特异性和肉芽肿性肺炎。
3、生化活性物质平衡失调：
肺间质细胞胶原蛋白处于不断产生又不断溶解的平衡状态，维持肺泡弹性功能的正常运行。
例如：
蛋白酶和抗蛋白酶系统之间的平衡失调等。
4、其他：
化学药物对肺泡上皮、毛细血管内皮的直接损害；反应性细胞成分尤其是肺泡巨噬细胞在肺间质中沉积；反应性的胸膜腔积液等。
以上机制导致了肺纤维化毒性的以下分子学基础：
由于肺组织中细胞基质包括胶原蛋白、血浆纤维结合蛋白和弹性蛋白发生了病理性改变，细胞外基质成分大量沉积，反应了纤维母细胞的扩增和由于多肽类物质的趋化作用，使其他部位能够产生基质的细胞转移至肺部以及肺细胞群基质合成水平升高等。
二、组织病理学特征共同特点包括：
弥漫性细胞损害、间质性肺炎和间质性肺纤维化，出现血管内皮细胞和肺泡上皮细胞的异常。
血管损伤的特点是内皮细胞肿胀，液体渗漏到肺间质和肺泡内。
纤维化患者常出现单核细胞浸润和纤维母细胞增生。
mTX、BLm可以引起明显的过敏反应，可见大量的嗜酸粒细胞。
Ⅰ型肺上皮细胞破坏、脱落，Ⅱ型肺上皮细胞增生。
三、相关药物及因素可引起肺毒性的细胞毒药物很多，其中以BLm（Pym）、BcNu的发生率最高，其次是白消安、mTX、cTX和mmc，其他药物很少引起肺毒性。
有报道的药物包括VcR、VDS、VP-16、Vm-26、TAX、Docetaxol、cPT-11、ADm、PcZ、IFo、ccNu和Ara-c等。
与肺毒性发生相关的其他因素包括：
（1）累积剂量；
（2）年龄超过60岁；（3）肌酐清除率降低；（4）胸部同时或以经放疗过；（5）疗后一周内大流量吸氧；（6）慢阻肺病史。
四、临床表现肺毒性属晚期毒性，发生率总体较低，不可逆、可致命。
主要症状：
呼吸困难、干咳、胸闷等，通常在停药数周至数月后出现。
特殊肺毒性：
超敏型肺损伤可发生在疗后数小时，可伴发热；查体：
呼吸急促，吸气末有罗音。
X-ray：
弥漫性或双肺底部网状结节性致密影。
X-ray正常者不可排除肺炎性浸润和纤维化的存在，因为胸部X-ray影像学改变有一个相对滞后期，个体差异较大。
肺功能试验：
二氧化碳弥散能力下降，伴有限制性通气障碍，动脉血氧分压下降，总肺活量降低，教案《化疗常见不良反应发生机理及对策（教案）（五）》。
对于那些胸部X片正常却已经发生肺纤维化的患者，可出现异常。
因此，肺功能试验对早期发现肺纤维化毒性有益处。
最好的确诊手段是组织病理学检查，但因考虑到临床可操作性相对较差，不做临床常规检测手段。
五、BLm、Pym引起肺毒性1、损伤机制：
1）产生活性氧代谢产物，直接损伤肺组织；2）白细胞大量浸润以及蛋白酶释放量↑；3）纤维母细胞增生，胶原蛋白合成增加；2、组织病理学：
血管内皮细胞肿胀，肺间质水肿，Ⅰ型肺泡上皮细胞变性坏死，Ⅱ型肺泡上皮细胞增殖并异型改变，多形核细胞浸润，炎症形成，纤维母细胞过度增生，肺纤维化。
3、临床特征：
发生率最低报道2%，最高40%。
与年龄、剂量、放疗史、毒性叠加等有关。
发病时间多在疗后2~4个月，症状为咳嗽、进行性呼吸困难、发热，体征为呼吸急促、口唇紫绀及肺部罗音。
若引起超敏反应时，可表现为疗后数小时内的呼吸急促，伴发热。
由于DDP对肾脏的损伤作用，可致肌酐清除率下降，因而DDP联合用药可致BLm（Pym）肺毒性发生率和严重程度均升高。
胸X–ray片：
双肺弥漫性网状密实阴影，多发性小结节，注意与癌转移灶鉴别。
发生超敏反应时，胸片可见腺泡样表现。
4、处理：
1）立即停药；2）低流量吸氧+抗菌素；3）激素死亡率50%。
六、BcNU上世纪80年代有较多的资料报导BcNU是另一个强效肺毒性的药物。
损伤机制可能与氧化性分子对肺组织产生毒害作用有关。
组织病理学与BLm引起肺毒性雷同，也是肺纤维化。
总体发生率20~30%，发生时间多在疗后1~5个月之间，发生率及严重程度与累积剂量呈正比。
累积量900~1200mg/m2时，发生率为20%，超过1500mg/m2,则剧增至40%左右。
原有肺部疾患、嗜烟史、毒性叠加均可加重肺毒性。
临床表现为干咳、呼吸困难、双肺底有罗音。
胸X-ray示：
双肺弥漫性网状密实阴影。
预后不如BLm肺毒性，激素疗效欠佳。
七、mTX肺毒性这是肺毒性药物第二方阵中的一员。
总体发生率5~8%。
发生机制可能与肺组织的直接毒性有关，也与过敏反应诱发肺损伤的可能性有关。
mTX引起的肺毒性以肺毒性以肺间质和肺泡中淋巴细胞、噬酸性细胞和浆细胞的大量浸润为主要表现，纤维化不常见。
因而临床表现以咳嗽、呼吸困难和肺罗音为主，且伴有发热、寒战，全身不适和头痛等前驱症状，因而，极被误认为化疗合并肺部感染而盲目使用抗菌素。
这种肺毒性约有五分之一的病人出现皮疹，40%左右的患者以噬酸性粒细胞升高为特征性表现。
胸部X-ray片可见到肺间质浸润逐渐过渡到肺泡浸润，肺门和纵隔出现结节，有时出现积液。
毒性的发生与剂量存在一定的关系，每天用药量不足20mg时，极少发生。
诊断方法主要依据病史、化疗情况，现时临床表现、血象等，最终确诊需肺穿细胞病理学检查或支气管肺泡冲洗。
发现问题后，立即停药，在排除肺部感染后，应用皮质类固醇激素有效，预后佳。
整体死亡概率不足1%。
八、cTX和IFo机制不清楚，推测通过产生反应性氧代谢物损伤肺组织。
组织病理学：
血管内皮细胞肿胀，Ⅰ型肺泡细胞变性，Ⅱ型肺泡细胞异型增生，肺泡间增厚并有淋巴细胞、组织细胞及胶原蛋白浸润，肺泡及肺泡导管均充满脱落的颗粒细胞及组织细胞，纤维母细胞增生，肺纤维化。
cTX引起的肺毒性呈非剂量依赖性特征，IFo引起的肺毒性呈剂量依赖性特征。
cTX多引起亚急性发作，发生率1%左右，发生时间多在疗后1月左右，多有高浓度吸氧等诱因下发作，个别潜伏时间可长达8年。
IFo多引起急性发作，表现为发热、呼吸困难及干咳，体征为呼吸急促，双肺干罗音。
胸X光片，双肺弥漫性致密阴影，自下而上发展。
cTX肺毒性因过程轻微，多局限在双下肺。
肺间质水肿。
处理：
立即停药。
皮质类固醇激素效果好。
为合并感染，合并应用抗菌素是必要的。
症状重者，原则上是低流量吸氧。
IFo引起肺毒性预后较cTX差。
九、mmc发生率平均15%，无剂量依赖特征。
机理不明，推测通过产生反应性氧代谢物损伤肺组织。
组织病理学：
血管内皮细胞肿胀，肺间质水肿，Ⅰ型肺泡细胞变性坏死，Ⅱ型肺泡细胞增殖并异型增生性改变，单核细胞浸润，肺泡间隔胶原蛋白沉积。
发生时间相对滞后，多在疗后6-12个月发生。
诱发因素为高流量吸氧、放疗及其他具有肺毒性的化疗药物。
临床表现为干咳及呼吸困难、无发热，听诊可闻及双肺干、湿性罗音，胸X光片双肺弥漫性网状致密阴影，可见到胸腔积液。
一般诊断可依据病史、临床表现即可，最终确诊需肺穿细胞病理学检查。
除了停药以外，皮质类固醇激素有效。
整个病程比较凶险，病死率50%左右。
增加mmc肺毒性的药物除了BLm、BcNu、cTX和IFo、ADm、Ara-c等以外，还有VcR、VDS、NVB、cPT-11、HcPT和PcZ。
其机制不外乎过氧化和致敏等，基本上是毒性叠加。
十、放射性肺炎概述放射性肺炎损伤是胸部放疗的主要并发症，多见于原发性肺癌、食管癌，纵隔恶性占位、乳腺癌以及肺转移癌等的放疗后。
其发生率及严重程度主要与放射野大小，放射剂量的高低有关，呈剂量依赖性特点。
分次放疗总剂量达3500-5000cGy（20天）的发生率为50-70%。
放疗引起的放射性肺损伤在临床表现、组织病理学检查方面与化疗引起的肺纤维化损伤十分类似，唯一区别特征是放疗引起的肺损伤具有明确的界限，损伤范围严格局限在放射野内，而化疗性肺纤维化则无此特点。
放射性肺炎因放射剂量不同而发作时间也不同，可在放疗期间发生，也可在疗后6个月发生，通常在疗后1个月左右发生。
发生越早，症状越严重，见于剂量过大或伴有其他诱发因素，例如高浓度吸氧，应用BLm、BcNu等药物、心衰等。
其他易感因素还包括肺慢性阻塞性疾患，长期吸烟史、BLm（Pym）、BcNu疗后等。
治疗方法与前雷同。
1）皮质类固醇激素；2）大剂量Vitc；3）合用抗菌素；4）减症治疗。
ADm也可以降低肺组织对放射线的耐受性，同样也应予以注意。
发生咳嗽、呼吸困难等临床表现时，实际上已是肺损伤的发生发展过程的晚期了，这一点必须讲清楚。
肾脏毒性抗恶性肿瘤化疗药物几乎全部需经肝脏和肾脏的代谢和排泄。
肾脏排泄率高的药物有：
DDP、cBP、IFo、BcNu、ccNu、AcNu、mTX、Ara-c、Vp-16、TDP、BLm、和DTIc等。
肾脏排泄率低的药物有：
ADm、EPI、THP、mIT、DNR；NVB、VcR、VDS、TAX、Docetexol；cTX、PcI；GEmZAR、5-Fu；cPT-11、HcPT、Vm-26、mmc。
一、发生机制：
1、直接性损害：
化疗药物通过其原形或代谢产物的直接细胞毒性作用杀伤泌尿系统细胞而引起。
例如：
1）DDP；2）cBP；3）mTX；4）cTX；5）IFo；6）mmc；7）VcR；8）BLm等。
2、间接性损害：
对化疗药物敏感的肿瘤细胞在化疗后迅速崩解，其细胞内物质在经肾脏排泄过程中引起肾脏功能的损害。
1）尿酸性肾病综合征：
（Uricacidnephropathy,UAN）正常情况下尿酸经肾小球过滤，在肾小球再吸收并分泌。
当肿瘤细胞对抗癌药物高度敏感时，化疗后可导致肿瘤细胞迅速崩解，产生大量尿酸，经肾小球过滤到输尿管，使尿酸浓度急剧上升，远远超过尿液的溶解能力而在输尿管内结晶，引起输尿管闭塞，导致尿酸性肾病综合征。
2）肿瘤溶解综合征（acutetumorlysissyndrome，ATLS）：
增殖速度快的肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性较高，化疗后肿瘤细胞迅速大量崩解，导致钙离子、钾离子、磷酸等细胞内物质大量释放到血液中，引起机体显著的代谢异常。
发生时间多疗后24~48小时内发生，表现为高尿酸血症、高钾血症、高磷酸血症和低钾血症等。
二、临床表现尿酸性肾病综合症（UAN）表现为尿毒性症状，多数患者出现恶心、呕吐、嗜睡、食欲低下、少尿或无尿，有时可伴一侧腹痛及肉眼血尿。
其中，少尿、无尿是最常见的。
化疗过程中应予以关注。
B超可确定有无肾积水及尿路闭塞。
肿瘤溶解综合征主要表现为高尿酸血症、高磷酸血症、高钾血症和低钙血症，可引起急性肾功能不全。
预后尚可。
三、DDP引起肾毒性静脉滴注DDP后大约2个小时内，几乎所有的DDP都与血浆蛋白结合，然后在较短的时间内（通常在用药后3小时左右）大部DDP通过肾脏排泄掉。
在排泄过程中，DDP及其代谢产物在肾小球过滤的同时，也可在肾小管再分泌和再吸收。
DDP的肾脏毒性是其主要剂量限制性毒性，并呈剂量依赖性。
其毒性表现多种多样，包括从可逆性的急性肾功能损害到伴有显著肾组织学改变的不可逆的慢性肾功能衰竭。
1、急性肾功能障碍：
一般是在未能得到充分补充液体和利尿的情况下发生。
表现为少尿、高氮质血症、血清肌酐水平升高、肾血流量下降及近端肾小管受损。
尿液中β2-微球蛋白升高有助于提示近端肾小管的损伤。
2、慢性肾功能障碍：
与DDP总剂量有关，不可逆。
血清肌酐可以在正常水平，但肾小球滤过率显著下降。
病理显示肾小管水平呈现非特异性玻璃质变性坏死。
3、HUS：
溶血性尿毒症样综合征。
四、甲氨喋呤（mTX）mTX引起的肾功能损伤多表现为急性肾功能不全，尿量无明显减少，多表现为血清肌酐清除率下降，即BUN和cr水平上升。
机理：
常规剂量时有90%以上以原形从尿中排泄，因此在肾小管、集合管中，mTX及其代谢产物可出现结晶、沉积，引起肾小管闭塞和损伤。
促使结晶形成的因素有：
尿液中mTX浓度高，PH呈酸性（PH=5）。
五、IFoIFo对泌尿系统损伤分为出血性膀胱炎和肾近曲小管损伤两种类型，与单次剂量和累积量呈近相关。
剂量≥2~5g/m2时容易出现泌尿系统毒性反应。
IFo体内代谢产物丙烯醛能够直接损伤泌尿系统上皮细胞，与DDP联用时可加重IFo的泌尿系统毒性。
临床表现为镜下和肉眼血尿。
肾近曲小管受损时伴有氨基酸尿、糖尿、渗透压低下、肾性尿崩症等。
严重的出血性膀胱炎会出现长时期的血尿，引起膀胱纤维化，导致膀胱孪缩而需手术治疗。
六、肾功能的评估肾小球功能评估指标：
血肌酐廓清率的敏感性比BUN高。
近端肾小管受损：
血液，cl—↓、尿酸↑、BUN↑；尿，cl—↑、尿糖↑、渗透压↓。
远端肾小管受损：
晨尿渗透压↓七、防护：
1、保持尿量多2、碱化尿液3、高渗性生理盐水的应用或高渗糖应用利尿。
4、化学保护剂应用硫代硫酸钠：
可以与DDP结合，使之不活化，抑制DDP在肾小管的吸收。
氨磷汀：
通过清除自由基使细胞毒性药物失活而起到保护作用细胞的作用。
美司钠：
泌尿道内膜保护剂。
cF：
解救mTX毒性。
（2002年收笔）
〔化疗常见不良反应发生机理及对策（教案）（五）〕【人性最可怜的就是：
我们总是梦想着天边的一座奇妙的玫瑰园，而不去欣赏今天就开在我们窗口的玫瑰。
】范文题目：
化疗常见不良反应发生机理及对策（教案）（五）
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