参考新药临床试验数据管理研究.docx

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参考新药临床试验数据管理研究

新药临床试验数据管理研究

摘要新药临床试验数据管理作为新药研发的重要组成部分，在整个新药研发的工作中起着至关重要的作用。

高质量的数据不仅是正确评价药物安全性和有效性的基础和依据，更是规范化高质量临床试验的重要标志。

为了提高国内的临床数据规范化管理水平，尽快与国际的GCP（GoodClinicalPractice）规范和先进的临床数据管理规范接轨，真正能够获取高质量的数据进行了本次研究。

本文分析了临床试验数据管理的研究现状，阐述了临床试验数据管理的具体内容、特征和临床试验数据产生全过程，综述了临床数据管理计划以及新药临床试验数据管理规范体系。

回顾了国内外新药临床数据管理的发展历程，分析了国内传统“纸质”临床试验数据管理中存在的不足，探讨了目前临床试验数据管理的电子化系统包括电子数据采集、电子病例报告表的应用，提出在我国电子化临床试验数据管理的必要性和重要性，构建了电子化临床试验数据管理的设想，为提高新药临床试验数据管理的质量、效率和低研究成本开展了有益的尝试。

关键字临床试验数据管理临床试验数据管理临床试验数据管理计划临床试验数据管理电子化

Theresearchofnewdrugclinicaltrialdatamanagement

AbstractClinicaltrialdatamanagementistheimportantcomponentofclinicaltrial,whichplayscrucialroleinthewholeprocessintheclinicaltrial.Nownotonlytrueevaluationofthesafetyandeffectivenessofnewdrug,butalsohighqualifiedclinicalarisesfromthecleanandhighqualitydata.Inordertoimprovethedomesticstandardizedmanagementlevelofclinicaldata,jointheinternationalGCPstandardsandadvancedclinicaldatamanagement,canmakethehighqualityofdata.

Thisarticlediscussesthebackgroundoftheclinicaltrialdatamanagement,thecontentsoftheclinicaltrialdatamanagementandthegenerationofclinicaltrialdata,explainstheclinicaldatamanagementplanandtheclinicaldatamanagementstandardsystem.Thenitreviewsthedevelopmentandcurrentstatusofclinicaldatamanagementhomeandabroadandanalysisthedeficienciesofdomestictraditional"paper-basedclinicaltrialdatamanagement.Itdiscussesthecurrentclinicaltrialdatamanagementsystemincludingtheelectronicdataacquisition,electroniccasereports,theapplicationofelectronicsignature,etc.Atlast,itAnalysisoftheopportunitiesandchallengesfacedbythedomesticnewdrugclinicaltrialdatamanagement.

KeywordsClinicalTrialDataManagementClinicalTrialDataManagementClinicalDataManagementPlanClinicalTrialDataManagementElectronicSystem.

第一章绪论4

1.1研究背景4

1.2研究现状5

1.3研究主要内容6

第二章新药临床试验数据管理综述7

2.1新药临床试验数据管理7

2.2新药临床试验概述7

2.3新药临床试验数据管理具体内容9

2.3.1新药临床试验数据的产生9

2.3.2新药临床数据管理计划10

2.3.3临床试验数据管理的规范化12

第三章新药临床试验数据现状分析14

3.1新药临床数据管理现状-以A公司为例14

3.2A公司新药临床试验数据存在问题15

第四章A公司新药临床试验数据管理的优化17

4.1A公司新药临床试验数据管理完善的方案17

第五章结论19

致谢20

参考文献21

2、图46

4、公式47

第一章绪论

1.1研究背景

临床试验是探索新药、新技术、新疗法安全性和有效性、提高医学科学技术发展水平的重要手段，为了确保临床试验结果的准确可靠、科学可信，为了实现临床数据的规范管理，一方面需要相关法规政策的规范和指导以及相关政府机构的监督检查；另一方面，必须依靠临床数据管理的电子化来实现高效规范的新药临床试验数据管理。

目前在临床研究中，越来越强调研究项目的科学性、合理性、可行性和质量可控性，以保证研究过程的顺利完成。

其中，前三者决定于项目的设计水平，而质量可控性则与研究过程的数据管理密不可分。

数据管理中关键要强调质量控制，其目的是保证研究过程科学严谨，资料收集真实可靠，资料存放安全有序，最终把研究对象的资料（数据）及时、完整、准确地记录于研究报告表或数据库中，数据经统计分析，最终得到真实可信的研究结论。

因此数据管理是体现研究质量的主要环节。

在临床试验里，临床数据管理（CDM）是一个很广义的词。

它包括了在临床研究地点收集数据和对这些数据在收集的时候以及呈交给管理中心后的质量控制等步骤。

临床试验数据的获取和管理需要临床研究者本着认真、负责的精神、采取科学、合理的方法去处理。

及时、准确和完整的临床试验数据收集和科学合理的数据管理，是为了获取和保证临床试验资料的真实性。

为了保证临床试验过程的规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全，世界各国都致力于药品临床试验的规范化和法制化管理，发展至今，很多国家都制定了本国的药品临床试验管理规范（GCP，GoodClinicalPractice）。

国际协调化会议（ICH，InternationalConferenceHarmonization）将GCP定义为“一套有关临床试验的设计、组织、进行、监视、稽查、记录、分析和报告的标准，该标准保证了试验结果的准确、可靠，并保证了受试者的权利、整体性和隐私受到保护。

”我国对GCP的定义也与此基本相同。

目前在全世界各国的临床试验，特别是多国多中心的药品临床试验，均以WHO和ICH的临床试验规范指导原则为参照标准从而使世界的药品临床试验规范化管理进入了国际统一标准的时期。

参照这些国际规范，我国国家食品药品监督管理局也于2003年9月正式颁布了我国的《药物临床试验质量管理规范》，标志着我国开始施行对新药临床试验的GCP管理[1]。

随着计算机技术和网络技术的飞速发展，计算机技术、网络技术、数据库管理技术在临床试验领域的渗透，临床试验的数据管理也在不断进步。

传统的CRF正逐步的为e-CRF（电子病例报告表）所取代，传统的申报模式也在逐渐的向电

子申报转化，各类临床试验设计与数据管理软件系统发展迅速。

临床数据管理系统是临床数据规范化管理的重要工具，系统规范程度的高低决定着整个临床数据规范化管理的水平。

目前国际上已经有了临床数据管理系统的相关标准和许多较为成熟的临床数据管理软件（例如OracleClinicalSoftware），其大部分价格十分昂贵，且由于语言问题在国内推广不易。

目前国内的临床试验数据管理系统的开发和应用尚处于起步阶段，整体的数据管理电子化和规范化程度相对较低。

本文通过对国内外临床数据管理分析和研究，探索出适合我国现状的临床数据管理规范化，希望对临床试验数据管理具有借鉴和指导意义。

临床数据管理的规范化是国内临床试验的发展趋势，加大临床试验数据管理规范化和电子化的研究力度，对国内临床试验水平的提高并走向国际竞争将有着极为重要的现实意义。

本文中提到的临床试验数据管理或临床数据管理特指新药临床试验数据管理。

1.2研究现状

临床试验数据管理是一个发展的、不断完善的动态过程，因此在临床试验数据管理相对领先的欧美国家，有较为深入的研究。

他们认为临床试验数据管理最主要的是严格按照临床研究协议进行数据管理，并且数据是临床数据管理最关键的环节，对数据的存储、处理和分析能力对整个研究过程都至关重要。

针对数据管理的具体过程，他们不仅开发了一系列的临床试验数据管理系统，而且根据各自的研究方向，根据实际的需要来实现不同的系统功能，使临床试验数据管理系统能满足不同的需求。

在国内，虽然关于临床试验数据管理研究相对落后，但也取得了一定的成果。

孙亚林,贺佳,曹阳认为国际的临床数据管理正日益地走向规范化,相应的临床数据管理软件系统也在不断发展和更新。

[2]目前国内的临床试验数据管理系统的开发和应用尚处于起步阶段,整体的数据管理也仍处于传统的纸张型数据管理模式阶段,电子化和规范化程度都较低。

因此,积极的引入国外的临床数据管理经验和工具,对于借鉴学习、自主开发和规范提高有着重要的意义。

强调了我们可以通过学习国外先进的临床数据管理来加快自身的发展。

在不断向国外学习的同时，王海南[3]等强调了临床数据管理是药物临床研究中的重要内容，数据的质量直接关系到能否对药物的安全性和有效性做出正确的评价。

随着计算机与网络技术的发展，国际上药物临床研究出现了电子化临床数据管理模式，数据的收集、录入、核查、整理已经不再采用纸型的病例报告表，而是以电子的形式收集数据，并通过EDC系统实现了临床试验全程信息管理的自动化，极大地提高了临床研究效率，节省了时间和成本，更好地保证了数据的真实性、准确性和完整性。

这对我国临床试验数据管理的具体内容指明了方向。

1.3研究主要内容

本文分析了临床试验数据管理的研究现状，阐述了临床试验数据管理的具体内容、特征和临床试验数据产生全过程，综述了临床数据管理计划以及新药临床试验数据管理规范体系。

回顾了国内外新药临床数据管理的发展历程，分析了国内传统“纸质”临床试验数据管理中存在的不足，探讨了目前临床试验数据管理的电子化系统包括电子数据采集、电子病例报告表等的应用，提出在我国电子化临床试验数据管理的必要性和重要性，构建了电子化临床试验数据管理的设想，为提高新药临床试验数据管理的质量、效率和低研究成本开展了有益的尝试。

第二章新药临床试验数据管理综述

2.1新药临床试验数据管理

在新药临床试验中，可以根据临床试验数据的收集方式将临床研究划分为纸质研究和电子化数据采集研究（EDC研究）。

纸质研究，即在临床试验中产生的数据，可以由负责的研究者或者研究助理直接录入纸质的病例报告表（CRF），或者先做记录再录入到CRF中，然后再把CRF送到申办者或者医药合同组织（CRO），由专门的数据录入员或者数据管理员将数据录入到数据管理系统中。

而对于EDC研究，与项目相关的研究者或者研究者助理可以直接将数据录入数据库，减少了纸质文件的存在[4]。

在数据录入的过程中，由于各种原因会导致数据的异常或错误，所以必须通过数据质疑表（DCF）发给研究中心，研究者通过核实确认等给予反馈，这样不断的循环往复。

最后，得到全面准确的临床数据之后，进行数据库锁定，然后由专门的统计分析部门进行处理。

所以，临床数据管理是一系列的工作，它包含了数据的录入、传输，以及对源数据进行转换和衍生使之能更好的录入临床试验数据库中。

除此以外，临床数据管理也包含建立数据库、数据的录入审查、编码、质量控制、数据库锁定以及数据归档等。

2.2新药临床试验概述

新药临床试验，也叫新药临床研究，是指新药在上市前，在人体（患者或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或发现试验药物的临床、药理或其他药效学方面的作用、不良反应及或其吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定药物的安全性和有效性。

新药临床试验分为四个时期[5]：

1I期临床试验

I期临床试验包括初步的临床药理学、人体安全性评价试验及药代动力学试验，为制定给药方案提供依据。

主要包括：

耐受性试验，初步了解试验药物对人体的安全性情况，观察人体对试验药物的耐受及不良反应。

药代动力学试验是为了了解人体对试验药物的处置，即对试验药物的吸收、分布、代谢、消除等情况。

2II期临床试验

II期临床试验是治疗作用的初步评价阶段。

其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。

此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。

Ⅱ期临床试验必须设对照组进行盲法随机对照试验，常采用双盲随机平行对照试验。

II期临床试验由患者参加，在试验中患者一般被分为两组或多组，一组使用实验的新药，而另一组则使用已经上市（能够在医院或药店买到）的对照药品。

通过新药与以上是药品的疗效与安全性的比较，对新药进行相应的评价。

3III期临床试验

III期临床试验是治疗作用确证阶段。

其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。

4IV期临床试验

IV期临床试验是新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。

其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。

临床试验是推动人类健康事业向前发展的重要手段。

对于每一种新药的上市不管经过多少体外和动物试验，最终依然需要在人体进行临床试验才能最终确定药物的疗效和安全性。

而通过严格遵循（GCP），得以保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全。

在新药临床试验的过程中，临床试验数据的收集、核查和管理质量都直接影响到临床试验中药物的有效性和安全性评价。

因而,临床数据管理是临床试验的关键性工作之一,对统计分析以及研究结果的准确性、客观性、完整性起着决定性作用。

但是，由于临床试验数据的复杂性与多样性，又会使临床数据管理这项工作变得极为繁杂。

在当今制药行业,临床数据管理不仅需要科学的管理，也需要各种软件和技术的应用与普及，因此需要投入大量的人力、物力、财力。

2.3新药临床试验数据管理具体内容

2.3.1新药临床试验数据的产生

在临床试验过程中，数据是临床试验数据管理处理的主要对象，最终数据的产生会经历一系列的过程：

在研究中心（即进行临床试验的各医疗机构）研究者按照病例报告表（CRF）填写指南，将所有的观察结果以及检查结果及时、完整、准确、真实地完成CRF的填写：

临床监察员（CRA）对已经完成填写的病例报告表（CRF）进行核查，监督研究者填写CRF，如果在CRF审核过程中产生疑问，需及时与研究者沟通交流，并解决疑问。

数据管理员根据病例报告表（CRF）建立数据录入系统，并不断测试完善。

数据管理员对各研究中心提交的报告表（CRF）进行人工核查，并产生数据疑问表（DQF）。

临床监察员将数据疑问表（DQF）交由研究者确认或更正，然后及时将数据疑问表（DQF）返回给数据管理机构。

经过检查后的数据由两个数据录入员独立的录入。

数据管理员对双份录入的数据库进行核查，保证数据的准确性与正确性。

核查结束后，数据管理员向数据审核小组提交数据情况报告。

对审核后的数据最后锁定。

数据交由统计分析人员进行编程分析，得出统计分析报告。

临床实验数据产生以后，便对其进行管理，具体包括：

研究方案设计与回顾，病例报告表设计与回顾，建立临床试验数据库，计算机系统的确认，病例报告表的跟踪，数据获取与确认，医学词典编码（将文字性的记录转成数字），数据审核/编辑检查（数据确认考核），稽查痕迹和文档产生，数据清单、表和图，数据库质量控制，临床试验数据库安全与存档。

新药研发流程如下图：

图1新药研发流程

2.3.2新药临床数据管理计划

在数据管理的过程中，很难充分保证数据的绝对准确无误，会存在影响数据质量的一些环节：

1.在病例入组时，入选标准或者排除标准的偏差；2.在进行随访时，时间上的偏差；3.由于记录不及时而导致的记忆偏差；4.在数据录入时产生的数据录入错误；5.在数据处理过程中产生的数据处理偏差。

于是便制定了相应的标准来对其进行相应的完善和规范，即数据管理计划（DMP）。

数据管理计划是一份书面文件，它比较详细的记录了在某一特定的临床研究中，为了提供有效、准确、完整和安全的、可被用于临床统计分析的临床试验数据库，数据管理员进行的数据收集和数据处理的全部工作。

通过数据管理计划，可以保证公司内部的临床数据管理工作的规范性、有效性和一致性，并促进临床研究和参与部门之间（临床核查员、数据管理员、统计分析师、程序员等）的交流与沟通，从而建立一个高质量的数据库，以便用于研究分析。

临床试验数据管理计划作为较为正式的文件，具有文件的基本格式要求。

下面对数据管理计划封面和具体内容作一简述。

数据管理计划的封面一般包括：

申办者的名称、研究方案的名称与代码、数据管理计划的版本号、数据管理计划的作者、审核者以及批准人签字和日期、数据管理计划分发到的单位和个人。

1研究方案：

研究方案的标题、研究号与方案版本号；研究方案的摘要，其中包含安全性和有效性的评价指标、计划时间表等；引用研究方案。

研究方案的设计需要遵从科学性、特别是具体的可操作性，方案应该尽可能的避免有可能引起歧义的叙述，对与相关的名词做出明确的可操作的定义，对研究的过程以及相关事项给出明确的约定或规定。

2职责以及时间表：

主要参与的数据管理员；实施临床试验的各方的联系信息；临床试验的其他相关责任，如编码、严重不良事件（SAE）的一致性、临床监察员（CRA）负责的研究机构；相关人员的资质与培训；临床试验数据管理的工作时间表,如CRF的完成设计的时间、逻辑核查程序的建立、用户最终的测试、严重不良事件（SAE）的一致性检查工作的完成、数据库的锁定日期、研究报告的完成和最终的归档。

3病例报告表的设计：

明确病例报告表的设计人员是数据管理员还是专门的人员（如CRO公司的人员）；病例报告表的详细设计时间（开始日期、时间跨度、结束时间）;病例报告表的审核与修订；对病例报告表进行注释。

病例报告表在设计过程中应病例报告表必须符合使用、监查和稽查工作的需要，保证结果清晰。

4临床数据管理数据库的设计、建立和维护：

临床数据管理数据库的建立；计算机系统（软件和硬件）的选择与使用；病例报告表（CRF）的修改，以及病例报告表注释的产生。

5病例报告表（CRF）的流程与追踪包括：

病例报告表的流程图；病例报告表的接收、登记以及追踪。

6对源数据进行监察

7临床试验数据录入：

病例报告表（CRF）录入前的检查；每个研究方案都制定自己的录入指南或者数据录入手册；确定数据录入员，是研究管理机构还是CRO公司负责；数据录入的方式是单录入还是双录入。

8临床试验数据质量的审查：

确定数据审查的内容和方式；对于可以使用计算机程序进行审查的数据，需建立逻辑检验的审查标准以及可接受指标的范围；具体研究方案偏差的处理及其报告；数据质疑表的管理与流程,及时建立、跟踪、接受，并根据数据质疑表反馈的结果进行更正。

9数据集的提取与传输：

预计传输数据的内容以及传输的方式和频率，数据传输的程序。

10数据库的锁定：

选择数据库的锁定策略（临时锁定或完全锁定），临时锁定要包括数据库的锁定时间、程序，数据库锁定之后的工作流程，数据库锁定之后需要提交哪些文件；确定锁定的范围、锁定的时间，以及编写锁定程序。

11质量控制和质量保证的过程：

在研究开始之前规定特定数据的质量保证级别，已达到官方质量要求的标准；确定检查数据质量的人员、时间和频率；确定质量控制的内容和范围，质量控制过程中的记录方式以及文件的维护。

12系统和数据库的安全：

明确访问数据库的用户和各自权限；用户的签名；数据的传输、数据库的备份以及数据库的安全等。

13临床试验的归档和保存。

临床试验数据管理计划对于数据管理员来说，不仅是一份必需的工作文件，同时也是极好的机会，可以很好的按照数据管理计划安排工作计划，明确责任和分工，并且达到官方需要的要求和规范。

[6]对于项目小组，数据管理计划可以让所有成员看到数据管理部门的具体工作，从而提高数据管理在临床研究各机构的各部门的能见度。

对于整个临床试验都有着巨大的作用。

临床试验数据管理也严格按照数据管理计划进行实施。

2.3.3临床试验数据管理的规范化

临床试验特别是多中心临床试验是一个复杂过程，其质量控制是临床试验结果科学性的保证。

世界卫生组织（WHO）的GCP指南己经明确指出，无论在世界上任何地方的任何临床研究都应该完全遵照相同的GCP指南。

在进行临床研究的国家应该具有相关的规范标准，所有参与者应该遵照已有的国家规范或要求。

目前临床试验研究的质量是通过现有临床试验的质量控制及质量保证来实现的。

现有临床试验的质量控制主要是指用以保证与临床试验相关的行为活动的质量达到ICH-GCP的要求的操作性技术和规程，具体办法主要是通过制定临床试验标准操作规程（SOP，StandardOperationProcedure），并确保临床试验自始至终遵循SOP来实现的。

目前临床试验的质量保证的主要内容是指具备合格证的研究人员、科学的试验设计、标准化的操作规程、严格的监督管理[7]。

临床试验标准操作规程（SOP，StandardOperationProcedure）的制定是为了确保试验遵循临床试验方案和管理法规，保证临床试验中受试者的权益，确保试验记录和报告数据准确、完整可信；使临床研究结果可靠，以减少随机误差（抽样误差）、系统误差、防止偏倚，随机化设计以保证组间的均衡性，并使结论可信、确定。

另外SOP的制定以保证资料收集的完整性、有效性。

中国的临床试验管理规范GCP是以WHO和ICH6的GCP规范为蓝本，结合我国的实际情况而拟订的，在文字形式上与中国的法规保持一致[8]。

制订中国的GCP的指导思想是既符合国际GCP的基本精神又符合中国的药政管理法规，中国GCP的要求是基本与国际接轨。

第三章新药临床试验数据现状分析

3.1新药临床数据管理现状-以A公司为例

随着计算机以及网络技术的快速发展并被广泛深入的运用到临床试验中，临床数据管理也取得高速的发展。

在国外，特别是发达国家，新药临床试验管理一般由经验丰富的医药研究组织或者专业的合同外包组织（CRO）进行,在人才、软硬件配置，环境上都一直处于领先地位。

在具体地的管理过程中，早已进入了电子化临床数据管理模式。

数据的搜集、整理、录入、核查不在依附于纸质的病例报告表（CRF），而是通过电子CRF（e-CRF）采集数据，并由电子数据采集（EDC）系统完成了对临床试验全程信