硝酸酯在心血管疾病中应用的专家共识.docx

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硝酸酯在心血管疾病中应用的专家共识

硝酸酯在心血管疾病中应用的专家共识

阜外心血管医院作者：

蒋立新　2010-3-5

文章号：

W034160

关键字：

硝酸酯心血管疾病应用专家共识蒋立新

   1879年，年仅26岁的英国医生WillianMurrell首次报道硝酸甘油可有效治疗心绞痛，由此揭开了有机硝酸酯类药物在临床应用的新的历史篇章。

有机硝酸酯（organicnitrates，以下简称硝酸酯）是使用最为广泛的抗心绞痛和抗心肌缺血药物之一，临床医生对其十分熟悉。

为规范临床实践中硝酸酯的使用，中华医学会心血管病学分会，中国医师协会心血管内科医师分会和中国老年学学会心脑血管病专业委员共同制定此共识。

一、硝酸酯的药理学特性

1. 作用机制细胞水平

   硝酸酯在临床应用长达百余年后，直至上世纪八十年代人们才逐步认清其作用机制的基点是，非内皮依赖性的外源性（exogenous）一氧化氮（nitricoxide，NO）供体，即无论内皮细胞结构和/或功能是否完整，均可发挥明确的血管平滑肌舒张效应，这一点与内源性（endogenous）NO供体形成鲜明对照，只有内皮（endothelium）结构完整、功能正常时，NO等舒血管物质才能被合成，舒缩血管物质保持平衡。

内皮功能失调时，NO等舒血管物质合成减少，而缩血管物质合成增多，活性亦异常增强，参与动脉粥样硬化和高血压等疾病的发生发展过程，而硝酸酯在这些病理生理状态下仍可独立地发挥血管平滑肌舒张效应。

   硝酸酯进入体内后，在静、动脉血管平滑肌的细胞膜或邻近部位完成生物代谢过程：

通过特异性的代谢酶转化为活性的NO分子，激活可溶性的鸟苷酸环化酶（sGC），使血管平滑肌和血小板内的环磷酸鸟苷（cGMP）浓度增加，通过进一步激活cGMP依赖性的蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC），抑制细胞外Ca2+内流，减少细胞内Ca2+释放，增加细胞内Ca2+排出，从而使细胞内Ca2+水平降低，引起血管平滑肌舒张

（1）。

血小板内cGMP浓度增加，Ca2+水平的降低，抑制了血小板的聚集反应，具有抗血栓作用（2，3）。

硝酸酯对全身及局部循环的作用

   硝酸酯的舒血管效应呈剂量相关的血管特异选择性。

低剂量时舒张大的容量血管，使回心血量降低，左、右心室灌注压下降，容积减小，舒张末期压力以及室壁张力随之下降，心脏前负荷降低，心脏搏出量下降，心肌氧需求量（MVO2）减少；中等剂量时，主要舒张冠脉的大、中传输动脉，使其阻力下降；高剂量时，则外周阻力小动脉舒张，血压下降，心脏后负荷降低，进一步降低MVO2，但这一效应因反射性心动过速和收缩力增强而被部分抵消。

   传统观念认为，硝酸酯控制和预防心肌缺血发作的主要机制是上述降低心肌前、后负荷，使心肌氧耗量下降所致（4）。

近些年来愈来愈多的证据表明，其对冠脉循环的局部作用在抗缺血治疗过程中亦发挥着同等重要的作用。

   在冠脉循环局部，硝酸酯除可舒张心外膜大的传输动脉外，还可预防或逆转冠状动脉的收缩或痉挛，舒张侧枝循环动脉，使侧枝循环血流增加，改善缺血区域的血流供应，扩张因粥样硬化而狭窄的冠状动脉（5）。

心肌缺血时，远端和侧枝动脉由于缩血管物质的效应而呈紧张性的收缩状态（6），进一步恶化冠脉灌注，而硝酸酯对其产生明确的舒张效应，改善冠状动脉的内皮功能（7，8）。

硝酸酯在临床常规的剂量范围内主要选择性地舒张心外膜大的传输动脉和侧枝动脉，而对微动脉不产生舒张效应，在治疗冠心病时可有效避免“冠脉窃血”现象的发生，这一点与其它血管扩张剂如硝普钠、腺苷和潘生丁等形成鲜明对照。

后者由于选择性地显著扩张微动脉，而对大、中动脉的作用较弱或缺如，造成缺血区血流向非缺血区流动，易于导致冠脉窃血。

目前已有研究表明，造成上述现象发生的原因，可能与在冠脉微循环中缺乏使硝酸酯转化为NO所需要的特异性的代谢酶有关，而硝普钠等经非酶代谢途径，在冠脉循环中直接产生NO，使微动脉扩张（7）。

    硝酸酯的肺部循环效应亦发挥重要的临床作用。

其可降低左、右心室的灌注压力，以及肺静脉压力和肺毛细血管锲压，同时扩张阻力小动脉，减轻心脏后负荷，使心室射血阻力下降，中等程度增加左心衰竭患者的每搏输出量和心输出量。

但硝酸酯作用于功能正常的心脏，血液动力学效应显著不同，心输出量减少而非增加（9）。

硝酸酯可扩张肺小动脉血管床，在临床上对继发性肺动脉高压有一定的缓解作用，但对原发性肺动脉高压的治疗无明确的有益作用（10）。

   由于硝酸酯药物亦可扩张脑血管床，使脑部血容量增加，故此类药物在颅内压升高时禁止使用（10）。

    硝酸酯的抗血小板聚集，抗栓，抗增殖效应，以及改善主动脉的顺应性，降低主动脉收缩压等机制，在治疗作用中可能发挥协同效应（10）。

2.硝酸酯的药代动力学特点

   硝酸酯包括：

硝酸甘油（Nitroglycerin，NTG），二硝酸异山梨醇酯（Isosorbidedinitrate，ISDN），单硝酸异山梨醇酯（Isosorbide5-mononitrate，ISMN）和戊四硝酸醇酯（Pentaerythritoltetranitrate，PT），赤藻糖醇四硝酸酯（Erythritoltetranitrate，ET），其中前三者在临床中使用广泛。

不同的硝酸酯类药代动力学特点区别显著（10）。

    NTG是硝酸酯的代表药物。

其特点是性质不稳定、易挥发、易燃、易爆，肝脏的首关清除效应强，口服生物利用度小于10％，因此，不适宜口服。

常用剂型为舌下含片、喷剂、透皮贴剂、膏剂和静脉制剂等。

NTG半衰期很短，仅约数分钟，停止静脉滴注或透皮贴剂移除后，血药浓度在20-40分钟内即迅速降低。

NTG在血管壁进行代谢，静脉血管对NTG的摄取能力明显强于动脉。

早期研究显示，舌下含服NTG后，最低有效血药浓度为1ng/mL（11），但需要强调的是在临床中监测NTG的血浆浓度没有实际意义，因为持续应用NTG后将产生耐药性，血药浓度与临床疗效之间缺乏关联性（10）。

NTG舌下含片的性质不稳定，有效期仅为3个月左右，因此，为确实保证其在急性缺血发作时能及时发挥治疗作用，应嘱患者将药片持续放置于出厂时提供的原始密闭的棕色小玻璃瓶中，避光保存，每三个月需重新更换一瓶新药。

静脉滴注NTG时，由于普通的聚氯乙烯塑料输液器可大量吸附NTG溶液，使药物浓度损失40-50％，因而，临床上静脉滴注NTG时应选用特殊的非吸附型输液器（10）。

   ISDN自1947年问世后，业已成为临床使用最为广泛的长效硝酸酯，其肝脏的首关清除效应明显低于NTG，口服剂型常用，但生物利用度仍较低，约为20-25％。

ISDN母药分子的半衰期为50-60分钟，在血中存在时间短，药理学活性很低，在肝脏代谢为两个活性代谢产物2-ISMN和5-ISMN，后者半衰期4-6小时，发挥主要的后续延长的药理学作用（50-60％），而前者活性较弱，几乎无实际临床意义。

   ISMN是晚近研制的新一代的长效硝酸酯，1978年开始用于临床，口服后无肝脏的首关清除效应，生物利用度近乎100％。

无需经过肝脏代谢，母药直接发挥药理学特性，半衰期长达4-5小时。

临床常用硝酸酯的药代动力学特点见表1（10），ISDN与ISMN的主要区别见表2（10）。

表1.常见硝酸酯的药代动力学特性

药物名称

常用剂量（mg）

起效时间（min）

药效维持时间

舌下含服NTG

0.3-0.6

2-5

20-30min

舌下含服ISDN

2.5-10

5-20

45-120min

口服ISDN

10-60bid,tid

15-45

2-6h

口服ISDN-SR

80-120qd

60-90

10-14h

口服ISMN

20bid

30-60

3-6h

口服ISMN-SR

60-120qd

60-90

10-14h

表2.ISDN和5-ISMN的药代动力学区别

ISDN

5-ISMN

生物利用度

20-25％

100％

半衰期

30-60min

4-5h

活性代谢产物

2-ISMN,5-ISMN

无

血浆水平

低

高

剂 型

#IV，SL，膏剂，喷剂，

平片，SR

平片，SR

#IV：

静脉，SL：

舌下含服，SR：

缓释片。

美国只有口服及舌下含服剂型。

3.ISMN静脉制剂的使用缺乏合理性

   由于静脉滴注NTG具有起效快，代谢快，剂量易于控制，便于调整等优点，在控制急性心肌缺血发作，急性心力衰竭和肺水肿治疗中占据重要地位（10）。

加之其口服途径需历经强烈的肝脏首关清除效应，生物利用度小于10％，而静脉制剂直接进入血液循环，避免了肝脏首关清除效应带来的血药浓度损失，因此其存在具有药代动力学和临床应用的合理性。

而ISMN口服无需经历肝脏的首关清除效应，口服吸收完全，生物利用度近乎100％，故从药代动力学的角度，ISMN无需制成静脉制剂。

此外研究还显示，静脉滴注ISMN后，起效、达峰、达到稳态的血药浓度时间均明显延迟于同等剂量的口服制剂（12-14）。

若采用弹丸式静脉推注的方法，可使ISMN作用时间明显加快，但弹丸式法将造成给药初期血流动力学的急剧变化，以及难以预计的后期药物蓄积效应，为临床治疗带来极大的不确定性，因此临床应用中不应以弹丸式静脉推注任何硝酸酯制剂。

综上所述，静脉ISMN在临床应用中缺乏合理性，应予以摈弃。

欧美国家亦无ISMN静脉剂型用于临床（10，15-17）。

二、硝酸酯耐药性的发生机制和预防方法

   由于硝酸酯的耐药性普遍存在，迅速发生，明显限制其治疗效应，成为困扰临床使用的主要问题，须引起足够重视。

任何剂型的硝酸酯若使用不正确，连续用药超过24小时均可出现耐药，如24小时连续静点NTG，或不撤除透皮NTG贴剂，以及以非耐药方式口服几个剂量的ISDN或ISMN之后等（10）。

早在1888年Stewart即已报告这一现象的发生，随着硝酸酯的长期广泛应用，其普遍存在的耐药性日益受到临床的高度关注，但其确切的发生机理由于涉及环节复杂，至今仍未完全清楚。

发生机理

   所谓硝酸酯的耐药性（tolerance）是指连续用药后引起的血液动力学和抗缺血效应的迅速钝化或消失。

可分为如下三类：

短期（1天）连续使用后的所谓“假性耐药（pseudotolerance）”，长期连续使用（3天以上）后的“真性耐药”，亦称“血管性耐药（vasculartolerance）”（18），以及“交叉性耐药（cross-tolerance）”，即使用一种硝酸酯后，引起其它硝酸酯或NO供体性血管扩张剂，以及内源性NO等的舒血管作用的下降。

与血管性耐药有关的典型现象是撤除硝酸酯治疗后，心绞痛或心肌缺血程度较治疗前加重，即所谓的撤药或反跳效应（withdrawalorreboundeffect）。

硝酸酯耐药与硝酸酯抵抗（resistance）不同，后者是指重度心力衰竭时，在治疗初期机体即原发性对硝酸酯无反应或低反应的现象，见以下硝酸酯在心力衰竭治疗中的相关内容。

   连续低剂量使用NTG24小时出现的假性耐药可能与神经激素的反向调节（neurohormonalcounterregulation）和血管容量增加有关，即所谓的“神经激素调节学说（neurohormonalconcept）”。

NTG使用后动脉血压下降，反射性引起压力感受器兴奋，激活交感肾上腺和肾素血管紧张素（RAAS）系统，导致循环中儿茶酚胺水平和释放速率，血管加压素，肾素，血管紧张素II和醛固酮等的水平增加。

这些变化并非是NTG特异性的，其它血管扩张剂使用后亦伴随此现象的发生。

这类神经激素的反向激活程度与药物的剂量呈正相关。

NTG所致的血管容量增加与NTG导致的静水压（starlingforce）改变和/或醛固酮介导的水钠潴留相关（18）。

   长期应用硝酸酯后引起血管自身结构和功能改变而导致的耐药，称为血管性耐药，即所谓的真性耐药。

目前认为血管性耐药与交叉性耐药的发生机制相似，可能与血管内过氧化物的生成（superoxideformation）过多，导致蛋白激酶C异常激活，缩血管物质的生物活性过度增强，即所谓的“氧化应激学说（oxidativestressconcept）”，以及硝酸酯生物活性/转化过程异常，导致NO合成减少，功能异常，即所谓的“生物活性/转化异常学说（abnormalbioactivatio/biotransformationconcept）”。

大量的人体和动物研究证实，上述学说中的如下多个环节均可导致血管内皮细胞和平滑肌细胞功能受损，在血管性耐药的发生过程中发挥重要作用：

PKC激活还原型辅酶A（NADPH）氧化酶，导致内皮和血管平滑肌细胞内过氧化物的生成增多；PKC直接抑制一氧化氮合酶（NOS）的活性；过氧化物导致内皮源性NOS的非偶联（uncoupling）作用增加；血管平滑肌PKC活性增加导致缩血管物质活性的异常增高；线粒体内乙醛脱氢酶2（ALDH2）和胞浆内质网中细胞色素P450酶的活性下降，导致硝酸酯的生物活性/转化受损；过氧化物抑制血管平滑肌细胞内sGC的活性，使cGMP水平降低；通过磷酸二酯酶（PDE）介导的cGMP失活作用的增加；和过氧化物抑制前列环素合成酶（PGI-S）的活性，导致PGI2的合成减少等（18）。

   非正确持续使用硝酸酯后产生的耐药，造成内皮功能受损，两者如影相随，彼此形成恶性循环，若不加以纠正，对患者预后可能产生不利影响（19，20）。

预防硝酸酯耐药或交叉性耐药的方法

   根据硝酸酯耐药性发生机制的学说，临床曾探讨多种途径预防耐药性的发生，如合并使用抑制交感肾上腺活性的b-受体阻滞剂，抑制RAAS系统活性的血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB），降低氧化张力的他汀类药物，肼苯哒嗪，维生素C，维生素E，以及改善硝酸酯生物/转化活性的巯基供体类药物，PKC拮抗剂和叶酸等，但是不同研究之间结果相互矛盾，这些途径均未完全定论（18，21-41）。

   临床上预防硝酸酯耐药最可靠和使用最普遍的方法是提供24小时血药浓度的偏心分布。

即通过间断（intermittentdosing）或偏心（eccentricdosing）给药模式，提供24小时中至少有10个小时无硝酸酯浓度期（nitratefreeinterval）或低硝酸酯浓度期（nitratelowinterval），如应用NTG透皮贴剂10-14小时后即应撤除，口服普通平片的ISDN和ISMN时，两次给药的间隔为6-8小时，缓释剂型则每天给药一次。

表3列举了常用硝酸酯药物偏心给药的方法（10，42-48）。

表3.预防硝酸酯耐药的推荐的偏心给药方案 

剂型

剂量

参考文献

ISDN

（Dilatrate-SR）

30mg

7AM,1PM*

Thadani&Lipicky（1994）

ISMN

（Monoket,Ismo,Elantan）

20mg

8AM和3PM

Parker（1993）

ISMN

延释片（Imdur）

120-240mg

每天

Chrysant（1993）

透皮肤

NTG贴片

7.5-10mg/12h

12小时后移除贴片

DeMots（1989）

阶段性释放

NTG贴片

15mg

大部分在最初12h释放

Parker（1989）

*AM：

早晨；PM：

下午

   间断（NTG静脉滴注或透皮贴剂12小时后撤除等）或偏心给药（ISDN和ISMN普通平片）方法提供的至少10小时的无硝酸酯浓度期，可有效预防硝酸酯耐药或交叉耐药的发生，却不可避免地出现如下不良后果：

一是若无其它措施存在，在无硝酸酯浓度期患者丧失了应有的保护作用；二是血管反跳效应，即心肌缺血发生频率增加和/或程度加重，甚至导致心肌梗死和死亡（10，18，21）。

其发生机理与内皮功能受损，缩血管物质的反应性异常增强有关，因而预防血管反跳效应的有效方法是在无硝酸酯浓度期合并使用b-受体阻滞剂，或/和加用ACEI。

在无硝酸酯浓度期缺血或心绞痛发作时亦可临时舌下含服NTG或ISDN，终止发作（10，18，49）。

   随机临床试验和血液动力学研究均证实缓释ISMN，如依姆多（Imdur）等，由于药物制剂工艺（Durules®技术）的先进性，提供了24小时血药浓度的优化分布（50）。

口服60mg或120mgImdur后，约30-60分钟起效，4-6小时达峰，有效血药浓度覆盖10-12小时，其后12-14小时血药浓度低于治疗窗的下限，可有效避免耐药性的发生（51-54），而谷底药物浓度并非完全消失，而是处于“低浓度（nitrate-low）”状态，可抑制血管反跳效应的发生（55）。

因此，一天口服一次Imdur，在发挥抗缺血效应的同时，既可有效避免耐药性的发生，亦不出现血管反跳效应，加之无论进餐与否均不影响其达峰时间，肝肾功能不良以及老年人均无需调整剂量，因此Imdur可作为需要长期硝酸酯治疗者的优先选择（50）。

三、硝酸酯的治疗适应症

硝酸酯的临床适应症及相应作用机理见表4（10）。

表4.硝酸酯的作用机制与临床适应症的关系

冠心病

减少心肌耗氧量

减小左心室容积

降低左心室灌注压

降低左心室收缩压

降低血管阻力

改善主动脉顺应性，降低主动脉收缩期压力

增加冠脉血供

舒张心外膜下冠脉

扩张冠脉狭窄部位

改善冠脉内皮功能

扩张冠脉侧枝血管或远端小动脉

抗血小板，防止血栓形成

充血性心力衰竭

减小左、右心室容积

收缩功能不全

降低左、右心室灌注压

降低体循环血管阻力

降低动脉压

降低肺动脉压和右心房压

改善内皮功能

冠脉疾病的病人：

增加冠脉血流

减少二尖瓣返流

舒张功能不全

降低左右心室灌注压，减轻肺充血

高血压

降低收缩压

降低体循环血管阻力

改善主动脉顺应性，降低主动脉收缩期压力

1.冠心病

急性冠脉综合征

2007-2009年，美国AHA/ACC和欧洲ESC都相继颁布了更新版的急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南，以及不稳定型心绞痛/非ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南，可统称为急性冠脉综合征（ACS）指南。

在这些更新版本的指南其中，所涉及的硝酸酯的抗缺血和抗心绞痛的相关内容相近，且与之前的版本无明显改变。

  在ACS的急性期，对无禁忌症的进行性缺血患者，可立即舌下含服0.4mgNTG，之后可每隔5分钟追加给药，最多3次，同时评估静脉应用NTG的必要性。

在最初48小时内，对缺血持续存在、高血压和肺水肿的患者可考虑使用静脉滴注NTG，起始剂量为5-10mg/min（非吸附性输液器），每3-5分钟递增剂量一次，5-20mg/min/次，剂量上限一般不超过200mg/min。

剂量的调整主要依据患者缺血症状/体征改善与否，以及是否达到血压效应。

若患者的缺血症状或体征减轻，无须为达到血压效应而继续增加剂量。

倘若缺血症状或体征没有减轻，则逐渐增加剂量直至出现血压效应。

既往血压正常者，NTG递增剂量时不应将收缩压（SBP）降至<110mmHg，基础为高血压者，平均动脉压（MBP）的下降不应超过25％。

硝酸酯禁用于SBP<90mmHg或发病后血压较基线水平下降幅度超过30mmHg或以上者，而HR<50bpm或>100bpm，以及右室梗死者亦不宜使用硝酸酯。

连续静脉滴注NTG24小时，即产生耐药，因而，临床若需连续用药24小时以上，应采取小剂量间断给药方式，以达到血药浓度的偏心分布。

需要强调的是，若患者临床缺血症状或体征已消失，再持续使用静脉NTG不正确，应予以避免。

在连续使用静脉NTG过程中出现缺血复发，可通过增加给药剂量恢复药物反应，症状控制数小时后，再次尝试间断给药。

若患者的缺血症状或体征消失已达12-24小时，即应逐步减量，直至停用静脉制剂，并向非耐药剂型的口服药过渡。

临床应避免骤然停用NTG，防止出现血管反跳效应，使心肌缺血恶化，造成严重后果。

在应用硝酸酯抗缺血治疗的同时，应尽可能加用可明确改善患者预后的b-受体阻滞剂和/或ACEI。

当出现血压降低等情况，限制上述药物的合用时，应减小、必要时停用硝酸酯，为b-受体阻滞剂或ACEI的使用提供空间。

临床上在应用硝酸酯之前，对男性患者还应仔细询问是否服用治疗勃起功能障碍的磷酸二酯酶抑制剂，如西地那非（sildenafil）、他达拉非（tadalafil）和伐地那非（vardenafil）等，因为两者合用可导致难以纠正的、严重的和持续的低血压反应，心肌梗死，甚至死亡。

因此发病前24小时或48小时服用过此类药物的ACS患者禁用硝酸酯。

 硝酸酯在ACS中的治疗地位，因近年的GISSI-3和ISIS-4两项大规模临床研究显示在ACS急性期使用硝酸酯不能降低患者病死率而受到挑战，但由于这两项研究的受试者在院前以及对照组使用非研究用的活性硝酸酯比例高达约60％，削弱了统计学差异效能，因此硝酸酯仍是目前ACS抗缺血治疗的重要药物（15-17）。

慢性稳定型心绞痛

 ACC/AHA、ESC和中华医学会心血管学分会/中华心血管病杂志编委会有关慢性稳定型心绞痛指南均明确指出，其治疗的主要目标是预防和减少缺血事件发生，提高生活质量。

表5列出了中国临床常用的几种硝酸酯在美国ACC/AHA指南中推荐的抗心绞痛剂量。

表5.AHA/ACC指南推荐的硝酸酯抗心绞痛剂量

药物名称

给药途径

剂量

效应持续时间

NTG

ISDN

5-ISMN

舌下含服

喷剂

静脉制剂

舌下含服

口服

口服，缓释制剂

静脉制剂

口服

0.3-0.6mg最大到1.5mg

必要时给0.4mg

5-200mg/min

2.5-15mg

5-80mg,2-3次/日

40mg,1-2次/日

1.25-5.0mg/h

20mg,2次/日

60-240mg,每日一次

1.5-7min

同上

7-8h后耐药

最长达60min

最长达8h

最长达8h

7-8h后耐药

12-24h

12-24h

b-受体阻滞剂由于其明确的抗缺血效应，以及大规模随机临床试验证实的改善预后的疗效，是指南推荐的一线抗心绞痛药物。

此外指南中还推荐将b-受体阻滞剂与硝酸酯联合进行抗缺血治疗，二者相互取长补短，相得益彰。

硝酸酯降低后负荷后，反射性增加交感紧张度，引起心动过速，b-受体阻滞剂可予以抵消；b-受体阻滞剂显著减慢心率后，可能增加左心室容量和舒张末期压力和室壁张力，从而增加心肌氧耗，硝酸酯可克服这一不利因素。

因此，两者合用较单独使用可发挥更大的抗缺血疗效（56-58）。

   近期发表的一项用数据库进行回顾性分析的非随机临床研究显示，冠心病患者长期使用长效硝酸酯药物可能增加病死率，但由于其存在如下诸多缺陷：

非随机对照试验、无明确记录所用硝酸酯药物的种类和剂量、前后随访数据丢失量大、统计方法学处理有待商榷和事件样本量过少等，因此研究结果只能为将来的大规模临床试验提供假说，不能由此轻易否定长效硝酸酯在冠心病中的应用价值（59，60）。

无症状性心肌缺血

   所谓无症状性心肌缺血（silentmyocardialischemia，SMI），亦称隐匿性心肌缺血，是指患者存在明确的缺血客观依据，而无相应的缺血临床症状，系隐匿型冠心病的一种亚型（61）。

SMI