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骨质疏松资料
骨质疏松是一种常见的以骨量减少伴有骨组织微结构的破损所致骨脆性骨折危险性增高的全身性代谢性骨病。
随着人口老龄化的加大，骨质疏松（特别是绝经后骨质疏松）的相关治疗和及其对社会经济学的影响，将进一步加大。
通过对成骨细胞促进骨形成和破骨细胞促进骨吸收的及其它们之间的分子间信号传递的骨生物学详尽的认识，由其引发的一些新颖的治疗方法，逐渐得到了人们的认可。
已被应用的新的治疗策略旨在抑制骨的吸收，而增加骨的形成。
最有前途的新的治疗方法包括：
denosumab，是一种特异性靶向核因子κB受体活化因子配体（RANKL）的单克隆抗体，一种关键的破骨细胞单克隆抗体;odanacatib,一种破骨细胞组织蛋白酶K抑制剂;硬化蛋白和dickkopf-1抗体,硬化蛋白和dickkopf-1是内源性的骨形成抑制剂。
这篇综述对这些新的治疗方法进行了讨论，并阐述了其内在的生理学机制。
引言：
骨质疏松是一种新兴的医学和社会经济学威胁，以全身的骨量，骨强度，骨微体系结构的损害，及由其引起的脆性骨折的倾向增加为主要特征（如图1）1。
骨密度（BMD）可由双能X线密度仪（DXA）进行评估，T值<2.5便可以诊断为骨质疏松症，一般年轻人的T值>2.5。
约40%的白色的绝经后妇女患有骨质疏松症，并且随着人口老龄化的加大，这个比例在不久的将来会稳步上升。
2-4骨质疏松患者发生骨折的几率高达40%，骨折最常见发生在脊椎，髋部，或腕部（如图1），但是其他部位的骨头，比如：
股骨粗隆，肱骨，肋骨也可能会受到影响。
从病人的角度讲，骨折及骨折后患者活动功能及生活自理的丧失，使患者的生活质量大大的下降。
此外，骨质疏松患者髋部或腰椎骨折后其12个月的死亡率高达20%，因为他们需要住院治疗，所以他们随后发生其他并发症的几率也会加大，比如长期卧床引起的肺炎或血栓栓塞性疾病（面板1）。
5
面板1（Panel1）：
骨质疏松症的相关要点
以骨量和骨强度的潜在丢失和下降为特征
通常伴随椎体、髋部、股骨粗隆、肱骨近端和腕部的骨折
导致慢性疼痛，自主生活能力丧失，和死亡率上升
DXA是早期诊断的准确和有效的方法
目前的治疗方法是有效的，但是难于长期坚持
高度怀疑骨质疏松症的老年患者需进行早期诊断，因为老年患者可能同时合并其他引起人们更多关注的并发症，比如心血管疾病或癌症。
由于骨质流失是暗中进行的，并且没有最初的症状，往往是当第一次骨折发生后骨质疏松症才得到确诊。
6，7因此，治疗的目的往往是预防进一步的骨折。
早期的个人的骨质疏松风险评估对预防第一次骨折来说变的非常重要。
国家及国际的治疗指南为应对骨质疏松的挑战，用一种循证及高性价比的方法对骨质疏松患者进行了筛查。
8-10几个风险因素，比如年龄，低体重指数，既往的脆性骨折史，家族骨折史，和糖皮质激素使用史，吸烟史都被作为筛选的指标。
11由DXA测量的骨密度值作为骨质疏松诊断及预测骨折风险的一个有效的方法。
12新的检测方法，比如骨折风险评估工具（FRAX）,和DXA测定的骨密度一起来预测个人10年的髋部骨折风险，以及10年内发生重大骨质疏松骨折的可能性，比如脊柱骨折，前臂骨折，髋部骨折，或肩部骨折。
目前的治疗方法
除了改变生活方式（禁烟，减少饮酒，增加体育锻炼），增加维生素D和钙摄入被推荐为所有质疏松患者最基本的治疗方法。
特殊的骨质疏松药物需与钙和维生素D一起摄入才能表现出好的功效。
因为维生素D缺乏非常普遍，并且维生素D缺乏引起许多骨骼外的疾病，比如心血管和内分泌疾病，恶性肿瘤，和眩晕。
14为了维持血清中至少30ng/mL的25-羟基维生素D，因此一般每天至少需要800IU的维生素D。
一项荟萃分析15引起了人们的关注：
钙的补充会引起血管性疾病的发生率增高。
15通过对11项大约包含11921名受试者的研究，每天服用钙至少500毫克的患者，其心肌梗死的风险要比没有服用钙剂的患者高出27%。
对只给予钙剂，而不给予维生素D的患者其心血管疾病的高风险给予一警告。
因此合并的维生素D缺乏可能已经存在，这本身就可以增加心血管疾病的发生风险。
14妇女健康协会自发的倡议:
钙剂和维生素D合用对冠心病的发病风险没有影响，这使人们对此大感欣慰。
16尽管如此，美国骨矿研究协会发表一份声明，并建议钙剂应与维生素D共同使用，而不只是单独的补充钙剂和通过食用含钙的食物来补钙。
骨质疏松的治疗方法分为两类：
抗骨吸收药物-减慢骨吸收；和促进骨合成类药物-刺激骨合成。
目前，有多种可供选择的可以明显降低脊椎，非脊椎和髋部骨折的抗骨质疏松药物出现。
（表2）17-27事实上，能明显的使椎体骨折的风险降低是任何注册的新药必须具备的要求。
在抗骨吸收药物中，二磷酸盐由于其对骨的高亲和性和长期的安全性能，构成了最大的一类。
二磷酸盐既可以口服给药，也可以静脉注射，由于其廉价并且可以应用于各种骨质疏松类型，包括绝经后，男性和类固醇诱导的骨质疏松，以及Paget病，因此二磷酸盐应用最为广泛。
其他的抗骨吸收药,比如雷诺昔芬，雷奈酸锶，和最近刚上市的denosumab可以用来改变现有的治疗方法来治疗绝经后骨质疏松症。
骨合成药物可以促进成骨细胞合成新骨，而不是抑制其吸收，局限于全长的甲状旁腺素（PTH1-84）或其N端的片段，特立帕太（PTH1-34）。
PTH1-84和PTH1-34都可以皮下给药，但是PTH1-34经皮肤给药的剂型仍在研制之中。
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虽然这些药物治疗骨质疏松是有效的，但是大多数由于本身的局限性及副作用而影响患者长时间遵守和坚持。
（表2）29为了对不同的治疗骨质疏松方法进行详细的概述，我们推荐做一个新的回顾。
30在这里我们总结在新型的药物在骨生物学方面的新进展，并且阐述这一过程是怎样转换为进一步的抗骨质疏松作用的。
图1：
骨质疏松一瞥
骨质疏松症是一种骨吸收大于骨合成，并引起骨微结构改变的全身性骨骼疾病。
（A）具有代表意义的腕部，脊椎，和髋部脆性骨折。
（B）计算机断层扫描显示骨质疏松骨与正常骨相比，其骨小梁显著的变薄。
（C）破骨细胞的骨吸收和成骨细胞的骨形成的微观视图。
（1）破骨细胞及其独特的形态学；
（2）经抗酒石酸酸性磷酸酶染色的多核破骨细胞；（3）已经矿化的多个成骨细胞（白箭头所指示）（4）经碱性磷酸酶染色的成骨细胞。
骨生物学的新进展
在过去的十年里，骨质疏松的发病机理已经同组织，细胞和分子的代谢过程紧密的联系在了一起。
（图1）主要的信号包括各种内分泌，神经分泌，炎症和力学的刺激信号已经被确定。
在细胞水平，在主要的骨细胞类型：
促进骨形成的成骨细胞和促进骨吸收的破骨细胞之间的信号交流和耦合构成了最小的功能单元。
（图1）几个关键的分子在骨重建过程中协调成骨细胞和破骨细胞的活动起重要的作用。
对分子和细胞成员详尽的认识建立了骨病理生理学的新概念。
其中的一些的机制已经明确并运用到临床实践中去了。
我们将详尽描述其相关的进展。
破骨细胞和它的骨吸收作用
破骨细胞来源于造血干细胞，并且和单核细胞和巨噬细胞的关系极为紧密。
（图1和2）
从破骨细胞前体分化为活化的多核破骨细胞本质上取决于NF-kB受体活化因子配体（RANKL）-一个肿瘤坏死因子（TNF）家族中的成员，和巨核细胞集落刺激因子（M-CSF）的允许作用。
RANKL-由促进骨合成的成骨细胞，骨髓间质细胞，T淋巴细胞和B淋巴细胞表达。
它的激活受体-RANK,表达于破骨细胞。
当受到由RANKL诱导的RANK刺激后，几个重要的转录调控子和转录酶被诱导破骨细胞分化，增殖，集结，激活和存在的。
结果是导致骨的吸收。
值得注意的是RANKL或RANK基因敲除的小鼠没有成熟的破骨细胞。
31骨保护素（OPG）是一种天然的RANK拮抗剂。
32在绝经早期，由于雌激素急性期的下降，由骨髓间质细胞和淋巴细胞表达的RANKL增加，并引起相应的骨吸收增加。
33除了绝经期，由于治疗引起的（例如，男性前列腺癌或受体阳性的乳腺癌）性激素分泌受到抑制，可以激活与之相联系的RANKL/RANK通路并增加骨吸收。
各种激素34，35和炎性因子36通过RANKL通路调节破骨细胞的生理作用。
此外，包括风湿性关节炎，37牙周疾病，38和多发性骨髓瘤疾病39和骨转移性溶解疾病40在内的免疫性和恶性的骨破坏疾病引起的局部骨破坏可以引起RANKL的活性增加。
Src激酶的在破骨细胞高度表达，并且其介导的多种调节通路可以调节破骨细胞的活性。
Src缺陷的小鼠有骨硬化病，因为它们的破骨细胞没有一个完整的褶皱的边界。
41，42有趣的是，Src缺乏并不引起破骨细胞的数量改变42并且可以增加成骨细胞的成骨速率。
43由于破骨细胞有着果冻样形状，流动的细胞骨架，和粘附的分子如整合蛋白（图2），它可以吸附到骨表面形成局部的封闭区，为破骨细胞活动提供一个高浓度的酸性环境。
组织蛋白酶K是成熟的破骨细胞的一个重要的半胱氨酸蛋白酶，可以降解骨胶原蛋白并引起骨降解。
组织蛋白酶K是破骨细胞骨吸收的关键因素；微裂隙形成的骨量低劣的骨被吸收，并且孔样的腔隙开始出现。
因此组织蛋白酶K功能缺陷的人有致密性骨发育障碍，一种罕见由于破骨细胞功能受限引起的以骨硬化，密实，易骨折，身材短小，和四肢骨末端溶骨性破坏为特征的疾病。
44一种更严重的表型-骨硬化疾病（也被称为大理石骨病），在前面的组织蛋白酶K缺陷的大鼠中已经描述过。
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成骨细胞和它的成骨作用
成骨细胞是唯一的来源于骨髓干细胞有促进骨合成作用的细胞。
（图1和3）骨形成的速度取决于成骨细胞前体转化为可以使骨矿化的成熟成骨细胞的速率和效能，也取决于成骨细胞的寿命。
这一过程可以被维生素D和甲状旁腺激素（一种通过每天有计划的注射特立帕太的治疗方法）发出的间断脉冲所加强。
与此相反，骨合成可以被外源性糖皮质激素抑制，在一些老年的患者其骨合成的功能可能受损。
在骨吸收后的陷窝，大量的成骨细胞产生一种包含1型胶原蛋白和各种非胶原蛋白质，比如骨钙素、骨粘连蛋白、骨桥蛋白和其他蛋白质的细胞外基质。
维生素D，钙和磷帮助成骨细胞对基质的矿化。
甲状旁腺上的钙敏感受体（CASR）通过控制PTH的释放来调节血清中钙的浓度，使其在一个狭窄的生理范围内波动。
然而低钙血症可以刺激甲状旁腺上的钙敏感受体（CASR），并引起PTH的释放来参加血清中钙的浓度，高钙血症可以引起相反的结果。
46因此，可以使钙敏感受体的钙离子浓度的药物增高和抑制PTH释放的药物被称为钙模仿药物（比如，cinacalcet）；而使钙敏感受体钙离子浓度降低的药物被称为钙冬眠药（比如,MK-5442）。
47虽然钙敏感受体（CASRD）对破骨细胞和成骨细胞的生理作用还不是完全理解，但是它可以调节一些和锶相关的抗骨质疏松药物的疗效。
（表2）48
图2：
破骨细胞的生理特点及其相关的治疗靶点
在αvβ3整合蛋白的帮助下，破骨细胞吸附到骨表面并形成局部的封闭区。
质子泵和氯离子通道开放形成高酸性的环境，是破骨细胞相关的酶比如组织蛋白酶K活化的必备条件。
Odanacatib可以抑制组织蛋白酶K-一种可以降解骨胶原的溶酶体蛋白酶。
酪氨酸Src激酶在破骨细胞溶骨活动中起重要作用，其可以被saracatinib抑制。
RANKL是破骨细胞分化和活化必不可少的调节因子。
Denosuma—一种完全人源的单克隆抗体，可以阻止RANKL与它的受体RANK结合。
FAK=粘着斑激酶；NF-κB=核因子κB；PI3K=磷脂酰肌醇3激酶；RANK=核因子κB活化受体；RANKL=RANK配体；TRAF-6=肿瘤坏死因子相关因子6。
在分子水平上，经典的Wnt/β-连环蛋白通路的激活是成骨细胞分化的总开关。
49这个骨合成关键通路受Dkk-1和硬化蛋白等Wnt抑制剂的负调节，它们通过与Wnt受体LRP-5结合来阻断Wnt信号传导。
（图3）50
图3：
成骨细胞的生理学特点和其潜在的治疗靶点
钙敏感受体被MK-5442所拮抗，引发甲状旁腺激素（PTH）短脉冲释放。
PTH与其受体结合可以提高成骨细胞的活性，并促进骨形成。
Wnt信号阻断剂Dkk-1和硬化蛋白的存在抑制了Wnt信号的传导。
Dkk-1需要与Kremen形成复合体才能与LRP5/6结合，而硬化蛋白直接可以与LRP5/6结合。
BHQ-880和AMG-785分别为Dkk-1和硬化蛋白的抗体。
当Dkk-1和硬化蛋白被中和后，Wnt信号可以传达到LRP5/6引起GSK-3β降解。
因此，β-连环蛋白可以安全的聚集并可以转运到细胞核中，调节成骨细胞的基因转录。
APC=腺瘤性结肠息肉病；cAMP=环磷酸腺苷；CaSR=钙敏感受体；Dkk-1=dickkopf-1；GSK=糖原合酶激酶3；LRP=低密度脂蛋白受体相关蛋白；PKA=蛋白激酶A；PTH=甲状旁腺激素；PTH1R=PTH1受体。
骨细胞
骨细胞占整个骨所有细胞的90%以上，并可以发现骨细胞贯穿整个矿化的骨基质。
骨细胞是成骨细胞的终末分化，形态和神经细胞类似。
它们长的树突构成了一个传感网络，可以让它们感知和传导骨内部的机械应力。
已发现骨细胞可以表达多种调节磷代谢的因子，这种因子在基质矿化中起重要作用。
此外，骨细胞是产生和分泌硬化蛋白的唯一细胞，51硬化蛋白是Wnt信号通路的抑制剂，从而抑制成骨细胞的分化和骨的合成。
骨质疏松的治疗新进展
抗骨吸收药物
Denosumab
RANKL在破骨细胞生成过程中的突出作用，使其成为以骨质过多流失为特点的疾病的首要治疗靶点。
（图3）最初，嵌合了OPG-FC的功能蛋白用来对抗RANKL。
52但是当给与了融合蛋白后，形成的中和抗体开始对抗OPG（骨保护素），并且其潜在的与肿瘤坏死因子相关的细胞凋亡诱导配体（TRALIL）的交叉反应，53开辟了一个抗骨质疏松的新战略；denosumab的研制，一种完全人源化得RANKL单克隆抗体。
Denosumab与OPG-FC相比，展示了对RANKL的高度特异性和亲和力，及卓越的药代动力学特性，其给药间期可以长达6个月。
54一个包括各种类型的骨质疏松54-60和骨转移瘤在内的大型的关于骨骼疾病的研究正在进行中。
61随着刚完成的第三阶段的研究，denosumab是所有被研究化合物中最优异的，并且最近分别被欧洲和美国批准用于骨质疏松，骨质疏松和骨转移瘤。
在第一阶段的研究中，54按一定剂量（3mg/kg）皮下注射denosumab6个月后，受试者尿中的1型胶原蛋白N-端肽（NTX）-一种骨吸收的生化指标，降低81%，并且耐受性良好（表4）。
随后，在第二阶段的研究中55，旨在研究不同给药剂量（6-210mg）和不同的给药间隔（3-6月）对denosumab疗效的影响，通过对有着低骨量的绝经后妇女为期12个月的研究。
发现骨吸收在各组中被denosumab剂量依赖性的抑制，血清中的骨吸收标志物1型胶原蛋白C-端肽在给药的第三天就开始下降，最大的下降88%。
Denosumab可以增加患者腰椎的骨密度值（幅度3.0-6.7%）,而给与安慰剂的妇女的骨密度值在此期间却减少了0.8%。
在髋部，在denosumab组骨密度值增加1.9-3.6%，而在安慰剂组骨密度值却下降0.6%.最佳的denosumab给药剂量被证明是每6个月60mg。
把本研究延长另外12个月发现，denosumab对腰椎、髋部、桡骨远端1/3的骨密度呈持续的良好的疗效。
56总体而言，denosumab的耐受性性良好，并且与安慰剂相比不会增加严重不良事件的发病率。
值得注意的是，终止denosumab的给药，会引起骨吸收标志物的快速升高，并且高于基准值，甚至高于安慰剂组。
随后，血清中CTX的浓度下降并接近于基准值，在停止给予denosumab24个月后，CTX的浓度与安慰剂组的浓度相类似。
57此研究患者的骨组织形态计量学显示，denosumab治疗组大于50%的活检组织标本缺少破骨细胞。
denosumab治疗组的骨吸收和骨形成也相应减少：
denosumab治疗组大约19%的患者有四环素标记的骨小梁形成；而安慰剂组为94%.58仍需要长期的随访来确定denosumab治疗过程中对骨吸收抑制的临床疗效。
Denosumab在骨的重建过程中的快速可反转性仍不清楚。
长期的骨吸收抑制没有发生当终止给与Denosumab后。
然而，骨吸收标志物却快速的升高，最后一次注射给与Denosumab后6个月开始升高，这有两个实际的意义：
建立一个可靠的召回体系来提醒患者进行下一次注射，如果要停药，需要其他抗骨质疏松药作为候补的战略。
在一个重要的随机的安慰剂对照的临床3期的研究中（自由），59对7868名有着绝经后骨质疏松的患者（24%有既往椎体骨折史）给与每6个月60mg的denosumab来评估其减少骨折的疗效。
3年后，denosumab可以使新的影像学椎体骨折风险下降68%；髋部骨折下降40%；非椎体骨折下降20%。
值得注意的是，两组间的心血管风险，癌症，和感染没有明显的区别。
然而，湿疹的发病率（3.0%vs1.7%）和蜂窝组织炎（包括丹毒）的发病率（0.3%vs<0.1%）,denosumab组明显高于安慰剂组。
59没有发现异常的病原菌，并且所有的感染都可以用常规抗生素得到控制。
综合评估给与denosumab12个月后患者的免疫状态，发现患者的T细胞，B细胞，或NK细胞的数目没有相关的变化。
65在后续的自由队列研究中，一名妇女拔牙后出现下颌骨坏死。
下颌骨坏死在先前已经作为双磷酸盐治疗骨质疏松症罕见的并发症，出现几率为1/100000到1/10000之间。
66
两个随机的安慰剂对照的3期的实验开始着手对denosumab治疗骨质疏松的临床研究：
分别为接受芳香抑制剂治疗的女性乳腺癌的患者63，和接受雄性激素治疗的男性前列腺癌的患者。
64在这两种情况下，性激素可以有效的缓解患者的临床症状，但同时常常会引起骨质的快速流失并导致脆性骨折。
在接受芳香抑制剂治疗的非转移性女性乳腺癌的患者中，denosumab（每6个月60mg，共12个月）与安慰剂组相比，可以使患者腰椎的BMD增加5.5%，即使继续持续的应用芳香酶抑制剂，其疗效也大致相似。
63然而，这些研究没有涉及denosumab对减少骨折疗效的评估。
在HALT的研究中64，对接受雄性激素阻断疗法的男性前列腺癌患者进行了评估。
在这项研究中，denosumab（每6个月60mg，共24个月）与安慰剂组相比可以使腰椎的骨密度增加6.7%，全髋部的骨密度增加4.8%，桡骨远端1/3的骨密度增加5.5%.64Denosumab与安慰剂相比在36个月的时候可以使新椎体骨折的发生率下降62%（1.5vs3.9）。
64Denosumab组与安慰剂组的副作用大致相似。
包括：
癌症，感染，和心血管不良事件。
男性白内障的发病率，Denosumab组（4.7%）较安慰剂组（1.2%）较高。
Denosumab是一种适合多种骨代谢疾病的新型的有效的抗骨吸收剂。
虽然直接的对比研究显示，Denosumab不适合有骨折的骨质疏松症。
但是代理商已经完成的实验结果表明Denosumab的抗骨质疏松疗效可以和现在抗骨质疏松效果最好的氨基二磷酸盐-唑来磷酸相媲美。
Denosumab可以被视为治疗骨质疏松一线用药。
此外，它可以作为静脉注射二磷酸盐的替代品，或当不能耐受口服的二磷酸盐时（面板3）。
面板3：
理想的抗骨质疏松药应具备的属性
对全身骨有着良好的抗骨折效果：
包括脊椎骨，非脊椎骨，和髋部骨
很高的用药安全性，包括骨骼和骨骼外
合理的给药间隔，方便的给药途径，便于病人长时间坚持
可以和治疗其他疾病的药物相兼容
价格实惠
Denosumab有几个重要特征可以与二磷酸盐区分开来：
（1）可逆性，因为它把RANKL作为结合对象，而不是与骨矿物质合为一体。
（2）无胃肠副作用，并且一年只需要注射2次，非常方便，便于患者常时间坚持。
（3）因为不经肾脏排泄，可以用于肾功能损害的患者。
虽然有肾功能损害的患者使用Denosumab时其剂量不需要调整，但是有着严重的肾功能不全的患者（肌酐清除率<30mi/min）或需要长期血液透析的患者发生低钙血症的风险很大。
为了尽量降低下颌骨坏死的风险，如果有其他系统疾病（糖皮质激素治疗，化疗）或局部的高风险因素（辐射，牙齿疾病）的患者，在接受Denosumab治疗时，需要定期的看牙科医生。
此外，建议患者改善口腔卫生，并且在接受Denosumab治疗时应避免有创性牙科检查。
Odanacatib
组织蛋白酶K在骨的降解过程起重要的作用，在这个理论基础上，组织蛋白酶K抑制剂成为治疗骨质疏松的一种新方法。
组织蛋白酶K较其他的组织蛋白酶（B,L,andS）有着特异性和亲和力，并且广泛表达，特别是在皮肤，这是这一类化合物最重要的特性。
67通过临床调查，Odanacatib是最先进的组织蛋白K抑制剂。
特异性差的组织蛋白K抑制剂相关的方案因为皮肤方面的副作用（硬皮样皮肤增厚和红疹）而中止。
67，68在临床1期的研究中，每周口服Odanacatib50mg和100mg1次，可以使血清中的骨吸收标志物CTX降低62%69.
每天口服Odanacatib10mg可以使血清中的CTX减少81%。
69
在临床2期的研究中，70BoneHG等对399名绝经后骨质疏松患者每周一次给与一定量的Odanacatib，以评估Odanacatib治疗绝经后骨质疏松的疗效。
24个月后，Odanacatib（50mg）组与安慰剂组相比，可以使脊椎的骨密度增加5.7%，使全髋部的骨密度增加4.1%。
骨吸收标志物呈剂量依赖性下降。
值得注意的是，32名正在用组织形态计量学进行骨组织活检的患者，在接受Odanacatib治疗时，骨合成标志物在骨合成率没有被抑制的情况下会出现短暂的适度的减少。
Odanacatib的不良反应与安慰剂组相近，并且没有发现硬皮病样皮肤损害。
目前，正在对16000名绝经后妇女进行临床3期的研究，以评估Odanacatib抗骨折的疗效（表4）（NCT00529373）。
另外一种组织蛋白K抑制剂，ONO-5334也正在临床2期的对绝经后妇女骨质疏松疗效的评估之中（NCT00532337）。
图4：
抗骨吸收药物的潜在机制
这一理论的观念基于细胞学，临床前实验和早期的临床数据，仍需要进一步临床数据来验证。
（A），生理学方面，破骨细胞和成骨细胞的功能受双向的信号支配。
（B）经典的抗骨吸收药的机制是减少破骨细胞的数量。
（C）解耦联作用的抗骨吸收药物的机制是抑制破骨细胞的活化，而不是减少破骨细胞的数量，从而使破骨细胞和成骨细胞的生理信号传递继续进行，并维持成骨细胞的骨形成作用。
OB=成骨细胞；OC=破骨细胞
组织蛋白K潜在的骨生物学特性，为发现Odanacatib独特的临床结果提供了一丝线索。
因为组织蛋白酶K是破骨细胞活化的一个关键的溶酶体酶，组织蛋白酶K抑制剂可以抑制破骨细胞的功能，但却保留了破骨细胞的生存能力。
这会允许破骨细胞-到-成骨细胞之间的信号传导，从而保持骨的合成而抑制骨的吸收。
69.70odanacatib的解耦联作用与其他的抗骨吸收药比如双磷酸盐和denosumab的加速破骨细胞凋亡的机制截然不同。
（图4）denosumab是唯一的既可以抑制破骨细胞生成，又可以抑制破骨细胞活化。
denosumab对破骨细胞的这些在不同的水平的细胞生物学行为可以解释为什么用denosumab治疗的患者中超过50%的活检样品中没有破骨细胞。
58巨型破骨细胞（1/3已经凋亡）在接受二磷酸盐治疗的患者中的重要性依然不是很明确。
无论这些新方法之间的差异，或部分性的假想，还是生物概念，都将会转化为有意义的临床实践。
Saracatinib
Src缺陷小鼠的破骨细胞功能受损，为探索Src激酶抑制剂成骨作用提供了基本原理。
在第1阶段的研究中，72对59名健康青年男性进行saracatinib（AZD
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