刺激响应型生物医用聚合物纳米粒子研究进展.pdf

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中国科学:

化学2010年第40卷第3期:

197209SCIENTIASINICAChimica中国科学杂志社SCIENCECHINAPRESS评述刺激响应型生物医用聚合物纳米粒子研究进展李永勇,董海青,王康,时东陆,张先正*,卓仁禧武汉大学生物医用高分子材料教育部重点实验室,化学与分子科学学院,武汉430072;同济大学先进材料与纳米生物医学研究院,上海200092*通讯作者,E-mail:

xz-收稿日期:

2009-11-29;接受日期:

2009-12-13摘要近十几年来,纳米科学的发展极大地推动了纳米材料在生物医用领域的应用.聚合物纳米粒子由于其独特的性能在药物传递、医学成像等医用领域备受关注.其中,刺激响应型聚合物纳米粒子是一类可以在外界信号刺激下（包括pH、温度、磁场、光等）发生结构、形状、性能改变的纳米粒子.利用这种刺激响应性可调节纳米粒子的某种宏观行为,故而刺激响应型聚合物纳米粒子也被称为智能纳米粒子.因为其特有的“智能性”,刺激响应型聚合物纳米粒子的研究已成为当前生物材料领域的研究热点.本文综述了几类重要的生物医用刺激响应型聚合物纳米粒子,侧重介绍双重及多重刺激响应型聚合物纳米粒子的制备及其生物医学应用.关键词聚合物刺激响应纳米粒子药物载体细胞成像1引言目前纳米科学领域的重要研究方向之一是纳米技术在生物医学领域的应用,随着生物医用纳米材料表现出越来越诱人的应用前景,近年来,全世界纳米技术的研究热点正由半导体芯片领域转向生物医学领域,纳米生物医学技术已经被列入各国的优先科研计划,越来越多的研究经费正在投入这一领域1.聚合物纳米材料引起人们的关注始于20世纪90年代.由于纳米粒子比血红细胞还小许多,因此可以在血液中自由运行.将药物或成像剂负载在纳米粒子中,用于药物传递和疾病诊断,是目前纳米材料在生物医用领域最重要的应用.迄今为止,用于药物输送的纳米材料主要以聚合物为主体.目前文献报道用于药物载体的聚合物纳米粒子大小通常在几纳米到1000纳米之间,具有多种形态结构,药物既可以通过物理包埋、也可以通过化学键合的方式结合到聚合物纳米粒子中.用于药物传递的聚合物纳米粒子主要有以下优势25:

（1）由于尺寸较小,纳米粒子可以较为方便的将药物带入细胞内,从而提高药效;

（2）聚合物有较大的分子量,作为药物载体能使药物在病灶部位停留较长时间,由于药物通常被包封于聚合物内部,因此聚合物还能起到保护药物不会被提前代谢的作用;（3）药物的释放可通过药物在纳米粒子内的扩散或聚合物自身的降解进行控制;（4）聚合物比较容易被化学修饰,因此可以把一些具有靶向作用或具有生物活性的组分结合到聚合物粒子表面;（5）药物释放后载体材料可通过聚合物的降解被排除体外.聚合物纳米粒子用作药物控释载体时,我们希望它同时具有靶向性以及刺激响应性,从而最大限度的降低药物副作用、提高药物的生物利用度6.刺激响应型纳米粒子可以在外界信号刺激下产生物理或化学变化,包括分子链结构、溶解性、表面结构、溶胀、解离等行为.利用的刺激信号可分为物理与化学信号两类,其中物理信号包括温度、电场、磁场、超声等,而化学信号包括pH、离子强度、化学物质等711.这些信号可以从分子水平上改变聚合物分子链之间或聚合物分子链与溶剂的相互作用,从而调控药物的释放.近十几年以来,关于单信号刺激响应纳米粒子领域李永勇等:

刺激响应型生物医用聚合物纳米粒子研究进展198已有大量研究工作,最近不少研究者将双重、甚至双重/多重刺激响应行为引入到同一种纳米粒子,从而设计制备出多功能的纳米药物载体.本文主要综述几种重要的生物医用刺激响应型聚合物纳米粒子,并侧重介绍双重及多重刺激响应型聚合物纳米粒子.2不同响应性的刺激响应型纳米粒子“刺激响应”也经常被称为“环境响应”,“智能”等.其智能行为主要体现在其可以根据外界刺激信号从而产生各种特殊的宏观行为.根据刺激信号的不同,刺激响应型纳米粒子可分为pH、温度、磁场、光、超声、酶、化学物质等类型.其中以pH、温度、磁场、光、超声等最为常见.2.1pH敏感纳米粒子pH敏感纳米粒子是最受关注的纳米粒子之一.这主要是因为人体内各组织的环境pH各有差别,比如人体胃的pH值呈酸性12,13,一般肿瘤组织的pH环境是呈酸性的,大约为6.75,明显低于正常组织的pH7.231417;另外,当纳米粒子进入细胞内部后,粒子会遇到pH值更低的溶酶体和内涵体（pH5.05.5）.利用这种pH环境的差异可设计出众多针对肿瘤组织或其他特定器官进行药物传递的pH敏感药物载体1826,并被广泛用于药物、基因、蛋白质等的控制释放2731.pH敏感聚合物的典型特点就是含有可作为质子给体或受体的可电离部分.弱酸性聚合物,比如聚丙烯酸（PAAc）,在pH较低时可以接受质子,在pH较高时可以提供质子;而弱碱性聚合物,比如聚4-乙烯基吡啶的性质就刚好相反32.通常的pH敏感聚合物纳米药物载体正是通过在载体中引入pH敏感单元而达到pH响应的目的.随着pH的改变,载体中的pH敏感部分会诱导纳米粒子发生聚集或者溶解,从而调控所负载药物的释放.pH敏感聚合物纳米粒子的一个重要应用就是利用肿瘤组织及细胞内涵体、溶酶体的弱酸性将抗癌药物运送到达肿瘤部位.例如,Kataoka和Park等将阿霉素（ADR）通过pH敏感的腙键连接于聚合物制得了一系列的pH敏感纳米粒子3335.最近Kataoka将阿霉素键合于嵌段聚合物（聚乙二醇聚天冬氨酸,PEG-b-PAsp,结构如图1所示）36.其中ADR与PEG-b-PAsp的连接键可以在弱酸性环境下迅速离解,从而发挥药效,阿霉素是一种广泛使用的抗癌药,同时键接的阿霉素还为两亲聚合物自组装提供了疏水作用,从而使其能够自组装成纳米胶束.研究发现:

在生理pH值下（7.4）,该载药聚合物纳米粒子非常稳定,而当pH值降到56之间时（对应内涵体及溶酶体的环境pH）,ADR开始迅速释放;进一步的研究显示该载药纳米粒子在TR-I抑制因子存在的情况下可以有效应对多种难处理癌症（比如胰腺癌及弥散型胃癌）的治疗,在作为临床肿瘤治疗药物载体方面显示出广阔的应用前景.另外,Bae等通过引入pH敏感的磺胺药物及组氨酸制备出众多具有良好pH敏感的聚合物纳米粒子24,37,38.这类pH敏感类聚合物药物载体能够在较窄的pH范围内（pH6.57.2）调控对药物的释放.绝大部分的pH刺激响应聚合物纳米粒子随pH的变化,粒子的粒径发生变化或者粒子开始形成或瓦解.最近,Jiang等制备出了一种不同行为的pH敏感纳米粒子39.这种纳米粒子由基于壳聚糖与乙二胺四乙酸的聚合物构成,比较有趣的是其表面电荷及组成根据pH值可以发生可逆变化,类似于某些病毒.2.2温度敏感纳米粒子温度敏感药物载体一般由热敏性聚合物制备而成.此类聚合物都有一个临界溶解温度（CST）.在CST温度上下,热敏感聚合物在溶液中会经历一个相转变过程.其转变有两种类型,当低于某个温度时聚合物是水溶性的,但当温度高于此温度时却变成水不溶性的,这种现象称之为具有较低临界溶解温度（LCST）.反之,则具有较高临界溶解温度（UCST）.其中报道最多的是氮取代的丙烯酰胺类聚合物,最常见的为聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAAm）.PNIPAAm的LCST为32左右,在溶液中具有非常明显的可逆相变过程32,40.由于PNIPAAm的温度敏感性,含有PNIPAAm链段的两亲性嵌段共聚物胶束具有温度敏感性.用于药物输运的温度敏感胶束在人体内除了能通过被动靶向机理产生作用之外,也能通过温敏主动靶向机理产生作用.这方面的研究主要集中在具有亲-疏水结构的温敏嵌段共聚物.例如,采用大单体合成技术可制备PNIPAAm与疏水聚合物的嵌段共聚物4043,在20时,将溶于有机溶剂的嵌段共聚物对水透析,能形成稳定的温敏核-壳结构的聚合物胶束,并可将疏水药物包入胶束的内核中.其中,外壳是温敏的PNIPAAm,内核是疏水聚合物.当改变温度时,中国科学:

化学2010年第40卷第3期199图图1阿霉素键接聚乙二醇-聚天冬氨酸纳米胶束的结构及其在细胞环境下的pH敏感药物释放示意图36PNIPAAm外壳的亲水性可发生改变.在LCST以下,亲水的外壳可阻止内核与生物实体如蛋白质、细胞以及其他胶束的相互作用.而当温度超过LCST时,外壳会突然变得疏水,导致胶束聚集甚至沉淀,从而起到药物释放的“开关”作用,其释药机理如图2所示44.Zhuo等在温度敏感性两亲性载药聚合物纳米粒子方面做了大量的工作4550,包括系统考察了聚合物结构对载药率的影响、核壳交联对聚合物纳米粒子稳定性的影响、引入亲水单体调节纳米粒子的相转变温度、引入靶向配体和其他功能基团等.这类聚合物纳米粒子主要由嵌段、接枝、无规两亲性聚合物制备图图2载药温敏胶束的温度控制药物释放示意图44而来.例如,他们设计合成了Y型及星型共聚物47,49,发现由它们自组装形成的胶束均展现出较高的载药率和持续的药物缓释性,主要归因于它们独特的结构得到的胶束具有松散的疏水性内核.通过将荧光成像剂与PNIPAAm基的聚合物结合,可得到具有荧光性的纳米粒子45.Yang等51制备出了一类基于PNIPAAm的核壳胶束,其LCST正好为生理温度（37）.该载药胶束在酸性情况下会产生结构形变,从而可以诱导被包封药物的释放.此外,Gao等52开发了一种基于PNIPAAm接枝三甲基壳聚糖共聚物的温敏纳米粒子,并将其用于基因载体.通过改变温度,比如在25时,该温敏的基因载体转染效果大为提高.2.3光敏感纳米粒子光由于其具有独有的清洁、可远程控制等优点被认为是最理想的控制手段之一,然而利用光作为刺激信号调控纳米粒子行为的工作目前处于起始开发阶段.光刺激响应纳米粒子的制备通常是在聚合物的主链中引入光敏基团,比如偶氮苯,二苯乙烯,三苯甲烷等5356.在光照条件下,以上基团会发生结构、极性等变化并进一步引起整个纳米粒子产生形态变化,从而引李永勇等:

刺激响应型生物医用聚合物纳米粒子研究进展200起药物的释放.以偶氮苯为例,该分子有顺式、反式两种异构体,其构象可以通过光照来控制,在可见光照射下偶氮分子为顺式结构,而顺式结构可以在紫外光照射下转变为反式结构.例如Kim等13以一类末端含有两种光敏基团2-硝基苯酯或偶氮苯的一种枝化分子为前驱体（结构见图3（a）,将药物载入其空腔,制备成载药纳米胶囊.研究发现该载药纳米胶囊在紫外光照射下形态发生改变从而明显加速药物的释放（图3（b）.Zhao等制备了一系列基于偶氮苯和硝基苯的光敏聚合物纳米粒子5760.例如,他们将偶氮苯引入图图3含光敏基团的枝化分子的结构及其载药纳米胶囊的药物控释示意图13两亲性聚合物的疏水段制得了一类光敏聚合物.在可见光照射下,该两亲性聚合物可以形成胶束,有趣的是作者发现经过紫外光照射后,胶束变成了囊泡,并且该变化是可逆的57.2.4磁敏感纳米粒子磁敏感就是将磁性材料,如最常用的氧化铁包封到聚合物载体中,并对药物进行示踪或者捕捉.具有磁性的聚合物纳米粒子能够在磁场的导向下被引导到靶向部位,然后通过聚合物载体的降解或药物自身的扩散作用将装载的药物缓慢释放出来61.同时,当磁纳米粒子被吞噬到肿瘤组织或特定的肿瘤细胞中后,还可以通过外加磁场提高这些磁纳米粒子的温度,进而加热肿瘤组织达到杀死癌细胞的目的62.2.5超声波敏感纳米粒子超声波在医学中是用于诊断和成像的常用工具.随着医学的发展,超声波响应的药物载体和靶向系统也开始被研究.超声波的应用根据参数设置的不同分为两个类型:

加热型和机械型.需要加热时一般采用连续超声方式,而需要产生机械行为时一般采用脉冲式超声.加热式超声主要是和温度敏感的药物载体联用,对所载药物进行控释,而机械式超声主要用于加速药物的扩散.聚合物胶束是目前超声应用最广泛的对象6367.Rapoport课题组发展了一种针对肿瘤组织的超声敏感聚合物胶束载体,研究表明超声不仅可以诱导胶束中药物的释放,并且还可以引起肿瘤细胞膜的不稳定,从而使得药物更好的扩散进细胞内.其他研究表明超声也可以帮助高分子量的药物穿过如皮肤等屏障,成功的例子包括对基因治疗药、化学治疗和溶解血酸的药物等的输送67.3双重刺激响应纳米粒子3.1pH/温度双重刺激响应纳米粒子pH和温度是最常见的刺激信号,相应的刺激响应型纳米粒子也研究最多,同时在纳米粒子中引入pH/温度双重敏感单元可以赋予纳米粒子双重刺激响应性能12,46,6878.其中,最常见的是采用聚丙烯酸及PNIPAAm分别作为pH敏感及温度敏感单元的双重中国科学:

化学2010年第40卷第3期201敏感纳米粒子4,27,69,79.例如,Liang等69同时引入以上两种敏感单元,在无需添加表面活性剂的条件下制备出pH/温度双重敏感纳米凝胶.所得纳米凝胶尺寸可通过丙烯酸的含量进行调节,在60230nm范围.并且,凝胶的粒径可以同时受到pH和温度的调控.Zhang等将pH敏感单元十一烯酸引入PNIPAAm,制得了一种新型pH/温度双重敏感聚合物80.该两亲聚合物可以自组装成60nm左右的纳米胶束.醋酸泼尼松被作为模型药物载入该纳米胶束,释药实验表明该载药胶束表现出明显的pH、温度响应释药行为:

在体温和弱碱性环境下表现出明显快于常温及中性条件下的药物释放行为.考虑到一般人体肠道为弱碱性环境,因此此类药物控制释放体系可用于肠道给药.氨基是另一种常用的pH敏感基团.例如Chirachanchai等77将一种叔胺类pH敏感单元引入高分子制备了一种pH/温度双重敏感荧光聚合物（PNIPAAM-co-PNVC）-b-PDMAEA,其纳米胶束的尺寸随着pH值从碱性变到酸性在4065nm范围变化.以上体系同时将pH及温度敏感单元引入同一种聚合物,从而实现双响应性能.这种设计有时会导致pH及温度敏感单元相互干扰,特别是温度响应性质常会受到较大影响.这主要是因为一般温度响应的本质是温度的变化导致亲疏水平衡的移动,从而引起纳米粒子的宏观行为发生改变,而pH敏感单元的引入会诱导响应温度的升高或降低,甚至消失40,81.为了克服这一缺点,Zhang等分别合成温度及pH响应荧光聚合物,然后将两种两亲性的聚合物通过氢键复合制备出一种复合胶束.该复合胶束在不同温度和pH条件下显示出不同的颜色变化.如图4所示:

保持pH不变,随着温度升高,复合胶束红色荧光基团逐渐进入复合胶束内核,导致荧光基本消失,而绿色荧光无此变化,基本维持不变;保持温度不变,随着pH升高,复合胶束的绿光基团由于共轭结构改变,荧光逐渐增强,而红色荧光基团无此变化,基本维持不变;两种聚合物不同质量配比下的荧光照片也显示出明显的颜色变化.更为重要的是复合胶束在细胞内环境时其荧光也表现出类似的温度和pH敏感性,没有受到细胞内复杂环境的影响,显示该多彩胶束可用于探测复杂微环境下的pH或温度,在生物检测和药物传递等方面具有较大的应用前景46.绝大部分的pH/温度双重敏感聚合物纳米粒子都是不可降解的,最近也有研究者通过对壳聚糖中图图4两种pH及温度敏感聚合物（FC-1,FC-2）形成复合胶束的示意图及复合胶束在不同温度、pH、配比下的颜色变化照片46的糖环进行氧化产生的自由基引发NIPAAm单体聚合得到一种pH及温度双重敏感的聚合物,并进一步在聚合物的相转变温度之上时将其制备成以壳聚糖为壳、PNIPAAm为核的纳米胶束78.壳聚糖中的氨基及PNIPAAm分别提供pH及温度敏感性.研究显示:

温度升到35,纳米粒子开始形成,继续升高温度,纳米粒子核层中的PNIPAAm发生收缩,粒径明显减小;40下,pH逐渐升高,纳米粒子由于疏水性增强,粒径逐渐增大.药物控释实验结果显示载药胶束在酸性情况下表现出明显的加速释放行为.3.2磁场/（温度或pH）双重刺激响应纳米粒子在聚合物纳米粒子中引入磁性物质可使得该杂化纳米粒子同时具有磁响应性及聚合物纳米粒子本身所具有的特有性能82.其中最常用到的磁性物质之一是超顺磁性物质.超顺磁性纳米粒子在交变磁场作用下,因受到涡电流效应、磁滞效应、磁后效应、畴壁共振以及自然共振等众效应的协同作用而吸收磁场能量,发生磁损耗而产生热量61.因此,磁性纳米粒子经常被包封在温度敏感的聚合物纳米粒子中,从而可以利用其热效应控制温敏聚合物纳米粒子的行为.与传统通过加热的方式相比,该方法仅通过外李永勇等:

刺激响应型生物医用聚合物纳米粒子研究进展202源磁场就可以控制温度敏感聚合物纳米粒子的宏观行为.如将磁性纳米粒子和药物一起包埋到温敏性聚合物纳米粒子后,通过磁热效应诱导释药系统温度升高,从而使得药物从系统中缓慢释放.另外,热效应非常显著时还可以使得聚合物纳米粒子发生解体,可以起到快速释放药物的目的82,其释药机理如图5所示.在这种技术中,交变磁场是药物释放的开关,可以便利地控制温热效应,因此比单纯依靠动物自身局部温度不均匀（如肿瘤部位温度略高于身体其他部位）来控制药物释放要优越的多.另外,除了通过热效应来控释药物,还可以通过在肿瘤部位外加磁场的方法,使超顺磁性磁性纳米粒子聚集到肿瘤部位,达到靶向治疗的作用82.作为一种研究较多的温度敏感聚合物,PNIPAAm经常被用作包覆磁性纳米粒子、在其表面形成聚合物层,从而制得磁场/温度敏感聚合物纳米粒子8388.例如,采用共沉淀法可制备一种表面含功能双键的磁性纳米粒子,并以该磁性纳米粒为核,在其表面引入PNIPAAm类温度敏感两亲性聚合物,即可制备出一种以磁性纳米粒和两亲性聚合物为壳的磁性/温度敏感聚合物复合纳米粒子.所得纳米粒子分散均匀,粒径分布较窄84.图6为其透射电镜照片及结构示意图.由于其表面为两亲性聚合物,该复合纳米粒子能够负载疏水性药物,进行温控释放.另外研究发现该复合纳米粒子具有良好的磁敏感性.与PNIPAAm两亲性聚合物类似,聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯（PEO-b-PPO-b-PEO）在水溶液中也具有温度敏感的胶束化行为89,90.因此PEO-b-PPO-b-PEO也被经常用于制备磁性/温度敏感聚合物纳米粒子82,87.Liu等将磁性纳米粒子包封于PEO-b-PPO-b-PEO胶束内部,考察了所得新型双敏纳米粒子的图图5磁性热敏聚合物纳米载药系统在交变磁场控制下的释药机制82温度响应行为,发现该纳米粒子在大约40时开始发生收缩.对负载药物维他命B12的纳米粒子在磁场调控下的药物释放行为研究表明未加磁场时,药物释放缓慢;而在磁场作用下,被包封的药物迅速暴释87.磁性纳米粒子除了与温度敏感聚合物相结合从而同时赋予纳米粒子磁场及温度响应性质之外,也经常与pH敏感聚合物相结合从而同时赋予纳米粒子磁场及pH响应性能9195.例如Guo等利用共沉淀法制备出了一类磁性/pH双敏感的聚合物纳米粒子91.该纳米粒子以磁性纳米粒为核,以pH敏感聚甲基丙烯酸甘油酯-聚甲基丙烯酸-聚氧乙烯（PGMA-b-PMAA-b-PEO）为壳,磁性纳米粒通过嵌段聚合物中PGMA链段相互作用从而连接上三嵌段聚合物,通过离子键作用将模型药物阿霉素载入以上双敏纳米粒子,载药纳米粒子在弱酸性（pH5.5）情况下表现出更快的药物控释行为,该环境正好与细胞内的溶酶体及内涵体的pH环境类似.由于双敏纳米粒子具有较小的粒径（约20nm）及特有的磁性性质,因此在药物传递领域具有广泛的应用前景.另外Yang等93制备了一种以pH敏感的羧基化壳聚糖为壳,以磁性纳米粒子为核的磁性/pH双敏纳米粒子,在酸性环境下该纳米粒子可以大量吸附蛋白质,并可在弱碱性情况下释放出来,可应用于蛋白质分离.3.3光/（pH或温度）双重刺激响应纳米粒子光刺激响应是另一类引起较多关注的聚合物纳图图6磁性/热敏聚合物纳米粒子透射电镜及结构示意图84中国科学:

化学2010年第40卷第3期203米粒子.这主要归因于光信号具有优越的可控性、非破坏性、清洁性等优点.由于光敏聚合物设计合成方面的挑战性,目前基于光的双刺激响应聚合物纳米粒子的研究仍不多见54,96100.然而基于光的双刺激响应的聚合物纳米粒子与其他聚合物纳米粒子相比,优势明显,因此研究开发新型的基于光的双刺激响应纳米粒子将具有突出的研究意义.最近,Zhao等99设计制备了一种光/pH双刺激响应纳米粒子.该纳米粒子所涉及的聚合物采用可逆加成-链转移聚合（RAFT）及原子转移自由基聚合（ATRP）制备而成.作者首先采用RAFT聚合合成网络结构中含有卤元素的微凝胶,然后利用卤元素引发pH敏感单体进行ATRP聚合连接上具有pH刺激响应聚合物,随后再引入含光敏基团芘的聚合物,进而制得了光/pH双刺激响应性的聚合物纳米粒子.在光信号刺激下,该纳米粒子中的光敏基团芘可以逐渐从纳米粒子中被降解出来,从而导致荧光强度显著减弱;同时纳米粒子中的pH敏感聚合物在不同的pH环境下链的伸展状态不一样,从而导致聚合物纳米粒子的尺寸表现出明显差别.香豆素是一类在光信号刺激下可发生二聚化的光敏分子（如图7所示）.Jiang等101设计制备了一种光/温度双刺激响应的聚合物纳米粒子.所采用的聚合物通过亲核加成以及开环聚合制得,成分主要由温度敏感的聚氧乙烯以及光敏感的香豆素构成.该聚合物具有两亲性,在水溶液中,可自组装成以疏水的香豆素为核及亲水的聚氧乙烯为壳的纳米胶束.所得纳米胶束在254nm紫外光照射下,处于核层的香豆素会发生二聚,从而得到核交联的纳米胶束,而再经365nm光照辐射,核交联状态可解离.室温下的纳米粒子呈均匀分散状态,粒径约为5060nm;高温下呈聚集状态,粒径约为300nm,比较有趣的是,如果在高温下对聚集体进行紫外照射后,再将温度降到室温,聚集体的状态不会发生改变,表明该过程不可逆.此类双敏纳米粒子在新型药物传送系统,蛋白分离等领域具有较大的应用前景.4三重刺激响应纳米粒子近来,三重刺激响应纳米粒子也开始逐渐出现.三重刺激响应纳米粒子可实现的功能更多,可调控的手段也更多,但从技术角度讲,三重刺激响应纳米粒子的设计制备也更有难度.在pH/温度刺激响应聚合物纳米粒子中引入磁性纳米粒子是一种比较容易实现制备三重刺激响应纳米粒子的途径.例如,Bhattacharya等制备出pH/温度敏感的聚合物微凝胶,再利用其作为模板,采用共沉淀法在凝胶内部原位生成磁性纳米粒子,从而得到同时对三种刺激信号（pH/温度/磁场）敏感的聚合物纳米粒子102.该刺激响应纳米凝胶在不同温度、pH下具有明显不同的溶胀度,并且纳米粒子的运动可以受到磁场的控制.一般多重敏感聚合物的敏感单元是无规分布于整个纳米粒子中,最近Isojima等103设计制备了一种温度/pH/磁分离的三重刺激响应纳米粒子.其中温图图7基于温敏聚氧乙烯及光敏感香豆素的双敏聚合物纳米粒子在不同信号刺激下的自组装示意图101李永勇等:

刺激响应型生物医用聚合物纳米粒子研究进展204度、pH、磁敏感单元分别位于纳米粒子的不同部位,温度、pH敏感部分别位于磁性纳米粒子的两边,因此这种纳米粒子也叫做非对称纳米粒子,如图8所示.该纳米粒子在室温、中性条件下表面分别由pH及温度敏感部分结合而成,而在酸性环境、室温下会继续自组装成pH及磁敏感单元在内,温度敏感单元暴露于溶液的大聚集体,此时,温度敏感单元可以起到稳定聚集体的作用;另外,在较高温度、中性条件下,该纳米粒子又可自组装成温度及磁敏感单元在内,pH敏感单元暴露于溶液的大聚集体,此时,pH