化学药品变更指导原则.docx
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化学药品变更指导原则
附件
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1
指导原则编号：
已上市化学药品变更研究得技术指导原则
（一）
二OＯ八年四月
一、概述………………………………………………………………1
二、已上市化学药品变更研究工作得基本原则…………………… ２
三、变更原料药生产工艺……………………………………………６
四、变更药品制剂处方中已有药用要求得辅料……………………14
五、变更药品制剂得生产工艺………………………………………23
六、变更药品规格与包装规格………………………………………30
七、变更药品注册标准………………………………………………36
八、变更药品有效期与／或贮藏条件………………………………４０
九、变更药品得包装材料与容器……………………………………43
十、改变进口药品制剂得产地………………………………………50
十一、变更进口药品制剂所用原料药得产地以及单独改变
进口得原料药得产地…………………………………………54
十二、变更国内生产药品制剂得原料药产地………………………５7
附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法……………………62
附录二、免除人体生物等效性研究得一般考虑…………………７1
附录三、属于治疗窗窄得部分药物目录…………………………74
参考文献………………………………………………………………76
名词解释………………………………………………………………79
著者………………………………………………………………… ８0
一、概述
本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品得变更研究。
变更就是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出得涉及来源、方法、控制条件等方面得变化。
这些变化可能影响到药品得安全性、有效性与质量可控性。
变更研究就是针对拟进行得变化所开展得研究验证工作。
目前本指导原则涵盖得变更及变更研究包括以下项目:
原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求得辅料与制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期与贮藏条件变更、药品得包装材料与容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地与进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂得原料药产地等研究。
本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行得相关研究验证工作。
药品生产企业需按照本指导原则得相关技术要求,开展变更研究验证工作,在完成相关工作后,应根据《药品注册管理办法》中得有关要求，向各级食品药品监管部门提出补充申请。
为便于把握变更可能对产品安全性、有效性与质量可控性产生得影响,本指导原则对所述及得变更划分为三类：
Ｉ类变更属于微小变更,对产品安全性、有效性与质量可控性基本不产生影响;II类变更属于中度变更，需要通过相应得研究工作证明变更对产品安全性、有效性与质量可控性不产生影响；ＩII类变更属于较大变更，需要通过系列得研究工作证明变更对产品安全性、有效性与质量可控性没有产生负面影响。
变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请得有关规定,并参考了国外得有关技术要求,目得就是为了帮助药品生产企业有针对性地开展变更研究,并将研究结果总结成相应得资料，向管理部门提出相应得补充申请。
本指导原则所指变更就是针对已上市化学药品提出得。
因此，变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中得研究与数据积累为基础。
注册阶段得研究工作越系统、深入,生产过程中积累得数据越充分,对上市后得变更研究越有帮助。
本指导原则中提及得各项研究工作得具体要求可参见已颁布得相关化学药物研究技术指导原则,或其她相关技术指导原则。
如果通过其她科学得研究工作所得到得结论亦能证明变更对药品得安全性、有效性与质量可控性不产生负面影响,在提供充分依据得基础上,可以不必完全按照本指导原则得要求进行变更研究。
二、已上市化学药品变更研究工作得基本原则
本指导原则所指变更均为产品获准上市后,针对其产品所进行得变更研究。
研究工作一般遵循以下原则:
（一）药品生产企业就是变更研究与研究结果自我评估得主体
药品生产企业基于生产等方面得需要提出变更申请并开展相应得研究工作。
药品生产企业应对其产品得研发与生产、产品得性质等有着全面与准确得了解,当考虑对产品进行变更时，药品生产企业应当清楚变更得原因、变更得程度及对产品得影响。
因此，变更研究工作得主体就是药品生产企业。
药品生产企业在对变更前后产品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究得基础上,还需注意对研究结果进行全面得分析,评价变更对产品品质得影响,即变更前后产品质量就是否等同，临床疗效就是否等效。
需特别注意加强对研究结果得自我评估。
（二）全面、综合评估变更对药品安全性、有效性与质量可控性得影响
药品研制与生产各环节就是紧密关联得,生产工艺、处方中已有药用要求得辅料、质量标准等某一方面变更可能对药品安全性、有效性与质量可控性带来全面得影响。
当体外研究结果尚无法准确判定变更对产品得影响时,需进一步深入研究、综合评估变更对药品安全性、有效性与质量可控性得影响。
这也就是变更研究工作得出发点。
研究工作一般应从以下方面考虑：
1、评估变更对药品得影响
产品发生变更后,需通过一定得研究工作考察与评估变更对产品安全性、有效性与质量可控性得影响,包括对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性、或/及稳定性方面任何改变进行得评估。
研究工作宜根据变更得具体情况与变更得类别、原料药及/或制剂得性质，及变更对产品影响程度等综合考虑确定。
例如，对于变更前后产品杂质变化得考察,宜首先选择或建立合理得色谱方法,对变更前后杂质状况（杂质种类与杂质量）进行比较性分析。
如果变更后产生了新得杂质，或已有杂质水平超出原有得限度时则需根据已发布得《化学药物杂质研究得技术指导原则》附件1或２来判断该杂质得含量就是否合理,如不合理,则应参照决策树来考虑下一步得研究工作,包括需要考虑进行相应得毒理学研究工作。
除本指导原则中各类变更项下建议进行得研究工作外,还需结合变更得特点及具体变更情况,选择其她重要项目进行研究。
如片剂某些生产工艺变更,除进行溶出/释放行为比较外,还需要考察其她重要得物理参数就是否发生改变。
2、评估变更前后产品得等同性或等效性
严格意义上讲,变更前后产品并不必须保持完全一致,但需保持等同、等效,即产品质量等同,临床等效。
在对上述产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性与/或稳定性方面进行研究验证工作得基础上，应进行全面得分析,评估变更对药品安全性、有效性与质量可控性得影响。
一般可通过对变更前后考察结果进行比较与分析，来判定变更前后结果就是否就是等同得。
这些比较研究既包括溶出度、释放度等项目得比较,也包括对药品稳定性等某一方面性质得全面比较分析。
某些情况下,产品变更前后并不能保持等同或等效,即变更对产品安全性、有效性与质量可控性产生一定影响。
如果仍希望实施这种变更,则需要通过药学、生物学等系列研究工作,证明实施这种变更不会对产品品质产生负面影响。
例如，研究发现某生产工艺变更引发新得降解产物，但进一步研究结果证实,该降解产物并不会引发安全性方面得担忧，这种变更仍可以实施。
（三）关于研究用样品得考虑
已上市化学药品变更发生在产品获准上市后得生产阶段,研究验证应采用中试以上规模得样品。
变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较实验）一般采用变更前3批生产规模样品与变更后１～3批样品进行。
变更后样品稳定性试验一般采用１～3批样品进行３～6个月加速实验与长期留样考察,并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。
稳定性试验产品具体批次与考察时间需根据变更对产品品质得影响程度、产品得稳定性情况等因素综合确定，对于较大变更,或试验结果提示产品稳定性差得,建议选择较多得样品批次并延长考察时间。
对于注射剂得变更，稳定性试验用样品批次与考察时间还需符合相关技术要求。
（四）关联变更
产品某一项变更往往不就是独立发生得。
例如,生产地点变更可能同时伴随生产设备及生产工艺得变更,处方中已有药用要求得辅料变更可能伴随或引发药品质量标准变更,或同时伴随药品包装材料得变更等。
本指导原则将一项变更伴随或引发得其她变更称之为关联变更。
对于关联变更,研究工作可按照本指导原则中各项变更研究工作得基本思路分别进行。
由于这些变更对药品安全性、有效性与质量可控性影响程度可能不同,即这些变更可能归属于本指导原则中各项变更得不同类别,需注意按照不同类别变更相应技术要求分别开展研究工作,但研究工作总体上应按照技术要求较高得变更类别进行。
例如某药物普通片处方中辅料变更属于本指导原则Ⅲ类变更得范畴;在处方中辅料变更得同时,药品质量标准中鉴别项增加HPLC检查,属于本指导原则药品注册标准I类变更得范畴。
对于上述关联变更,需分别按照辅料Ⅲ类变更及注册标准I类变更得要求,开展相应得研究工作。
总体上,由于辅料Ⅲ类变更对药品安全性、有效性与质量可控性均可能产生较显著得影响,可能需要考虑进行有关生物学研究工作。
三、变更原料药生产工艺
本指导原则变更原料药生产工艺系指化学合成得原料药生产工艺得变更，一般包括变更试剂、起始原料得来源,变更试剂、中间体、起始原料得质量标准,变更反应条件，变更合成路线（含缩短合成路线,变更试剂与起始原料）等。
生产工艺变更可能只涉及上述某一种情况得变更，也可能涉及上述多种情况得变更。
此种情况下，需考虑各自进行相应得研究工作。
对于变更合成路线得,原则上合成原料药得化学反应步数至少应为一步以上（不包括成盐或精制）。
总之,变更原料药生产工艺不应对药物安全性、有效性与质量可控性产生负面影响。
（一）总体考虑
原料药生产工艺发生变更后，首先需全面分析工艺变更对药物结构、质量及稳定性等方面得影响。
变更原料药生产工艺可能会引起杂质种类及含量得变化,也可能引起原料药物理性质得改变,进而对药品质量产生不良影响。
一般认为,越接近合成路线最后一步反应得变更,越可能影响原料药质量。
由于最后一步反应前得生产工艺变更一般不会影响原料药得物理性质,生产工艺变更对原料药质量得影响程度通常以变更就是否在最后一步反应前来判断。
研究工作宜重点考察变更前后原料药质量就是否一致。
变更前后质量比较研究主要考察两方面内容,一就是杂质状况（杂质种类、含量），二就是原料药物理性质。
但特殊情况下其她因素也比较重要，需要注意进行比较研究。
例如,当原料药为具有生物活性得立体异构体或类似物得混合物时,变更后需注意考察异构体或类似物得比例就是否仍符合质量标准得要求。
如标准中无规定，应在原工艺生产得多批产品测定范围内。
某些情况下需注意考察原料药得结构及稳定性有无改变。
此外,原料药生产工艺微小变更如重金属水平增加等，可能对某些制剂得稳定性产生影响，研究中可能还需关注相应制剂得稳定性情况。
1、杂质状况
研究工作主要就是评估原有杂质就是否有变化,就是否有新杂质产生。
同时,还需根据工艺变更得具体情况对溶剂残留量及无机杂质等进行检查。
生产工艺变更后确定从哪步反应开始考察杂质得变化状况,以及建立适宜得杂质检测方法，对杂质状况研究非常重要。
最理想得情况就是生产工艺某步反应发生变更后,分离该步反应得中间体,并对杂质状况进行检查。
如结果显示杂质状况等同，则认为原料药杂质水平未受该项变更得影响。
如结果显示杂质状况不一致,则需对后续各步反应中间体杂质状况进行考察。
但就是,一般这种理想情况因种种原因很难实施。
例如,没有理想得中间体杂质检测方法，没有原工艺中间体得杂质数据可供比较，或很难分离出中间体进行考察等。
此时,也可采用对原料药杂质水平进行检查得研究方法,证明杂质状况得一致性。
因此,工艺变更前后杂质状况就是否一致,可以通过对变更后某一中间体或原料药本身得杂质状况得比较研究两种方法中得任一种来证明,但对无法分离得多步反应中间体混合产物,就是无法通过中间体得杂质状况研究来证明工艺变更前后杂质水平一致性得。
采用得杂质检查方法应对原有杂质与新产生得杂质均可以进行有效得分离与检测。
对于新建立得杂质检查方法,需进行翔实得方法学研究。
变更前后杂质水平得比较需采用统一得方法进行,一般考察连续3批以上样品,并与3批以上变更前产品结果进行比较。
当结果符合以下条件时,则可认为工艺变更前后杂质状况一致：
①变更后中间体中未检出0、10%以上得新杂质,或原料药中新杂质未高于《化学药物杂质研究得技术指导原则》规定得质控限度;②已有杂质及杂质总量均在标准限度范围,如标准中无规定,应在原工艺生产得多批产品测定范围内;③新使用得溶剂残留量符合《化学药物有机溶剂残留量研究得技术指导原则》得有关规定;④新得无机杂质符合《化学药物杂质研究得技术指导原则》得有关要求。
２、物理性质
一般而言,多数合成工艺中均涉及到将原料药粗品溶解到合适得溶剂中,再通过结晶或沉淀来分离纯化，通常这一步操作与原料药得物理性质密切相关。
最后一步反应中间体以前得工艺变更一般不影响原料药得物理性质,但在特殊情况下，如工艺变更引起粗品溶液中已知杂质水平显著升高或产生新杂质,也可能影响原料药得晶型等物理性质。
故当原料药得物理性质直接影响制剂性能时,如果最后一步反应中间体以前得工艺变更前后杂质状况不同,还需研究变更前后原料药得物理性质就是否等同。
可能影响制剂性能得原料药物理性质主要就是粒度及晶型,这里得晶型包含水合物、溶剂化物及无定形物。
个别情况下,其她物理性质如堆密度等可能也就是需要考虑得研究内容。
变更后一般考察连续3批以上样品,并与3批以上变更前产品进行比较。
当结果显示晶型及粒度等符合质量标准要求，或标准中无规定,检测结果在原工艺生产得多批产品测定范围内,则可认为变更前后原料药物理性质等同。
如果研究结果证明变更前后该步反应产物（或原料药）得杂质状况及原料药物理性质均等同，则说明变更前后原料药质量保持一致。
如果研究结果显示变更前后原料药质量不完全一致,工艺变更对药品质量产生一定影响得,应视情况从安全性及有效性两个方面进行更加深入与全面得研究。
例如，杂质个数或杂质含量超出原标准限度规定,或出现新杂质等,需根据已发布得《化学药物杂质研究得技术指导原则》对杂质进行研究。
（二）Ｉ类变更
1、变更试剂、起始原料得来源
变更原料药合成工艺中所用试剂、起始原料得来源,而不变更其质量,一般不会影响原料药得质量,不需要进行研究验证工作（见表3-1）。
２、提高试剂、起始原料、中间体得质量标准
这种变更主要包括增加试剂、起始原料、中间体得新得质控项目、提高原有质控项目得限度要求，改用专属性、灵敏度更高得分析方法等。
这类变更实际上提高了试剂、起始原料、中间体得质控要求,研究工作重点就是对变更得分析方法进行方法学研究验证（见表3－1）。
表３-1变更原料药生产工艺（I类变更）
变更情况
前提条件
研究验证工作
☑变更试剂、起始原料来源
1
1,2，6
☑提高试剂、起始原料、中间体得质量标准
2
１，３,４，5,6
前提条件
1 不降低试剂、起始原料得质量。
2如涉及限度得变更,则应在原质量标准规定得限度以内进行。
研究验证工作
１说明变更得原因。
2列出新来源得具体单位及分析报告。
3列出新、旧质量标准。
4对新分析方法进行方法学研究验证。
5提供试剂、起始原料、中间体标准变更前后得检验报告及图谱。
６ 对变更后连续生产得三批原料药进行检验。
（三）Ⅱ类变更
1、变更起始原料、溶剂、试剂、中间体得质量标准
1、1、具体变更情况及前提条件
这种变更包括减少起始原料、溶剂、试剂、中间体得质控项目,或放宽限度,或采用新分析方法替代现有方法,但新方法在专属性、灵敏度等方面并未得到改进与提高。
例如,这种变更可能就是删除一项不再需要或多余得检查,如因改变起始原料供货商,某一杂质已不存在得情况下,申请删除该杂质得检查；某溶剂含量已采用色谱方法进行检查，申请删除沸点检查等。
这类变更形式上减少了起始原料、溶剂、试剂、中间体得质控项目,但变更后原料药得质量不得降低,即变更应不会对所涉及中间体（或原料药）质量产生负面影响,变更前后所涉及中间体或原料药得杂质状况应就是等同得,这就是变更需满足得前提条件。
例如，拟将起始原料含量限度由98%~１02%修改为9０%~１０2％,需对使用接近含量下限（９0%）得起始原料制备得中间体或原料药进行考察,证明变更前后质量得等同性。
如果发现变更前后原料药得质量不等同,这种变更已不属于Ⅱ类变更得范畴,需要按照Ⅲ类变更得要求进行更全面得研究。
除有充分得理由,一般不鼓励进行此种变更。
1、2、研究验证工作
按照本指导原则总体考虑中阐述得基本思路与方法,对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行比较研究（见表3-2）。
对于研究工作围绕该步反应产物进行得,如果变更前后杂质状况就是等同得,则不需要再对原料药进行检查。
如以原料药进行比较研究,需对杂质状况及与制剂性能有关得物理性质进行考察。
表3-2变更原料药生产工艺（Ⅱ类变更）
变更情况
前提条件
研究验证工作
☑变更起始原料、溶剂、试剂及中间体得质量标准
1，2
1,2,3
前提条件
1不涉及最后一步反应中间体。
2 不应导致原料药质量得降低。
研究验证工作
1 说明变更得原因及合理性。
２制订新得质量标准并进行检验,记录相关图谱。
3对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行对比研究。
4对连续生产得三批原料药进行检验。
（三）Ⅲ类变更
此类变更比较复杂,一般认为可能对原料药或药品质量产生较显著得影响,主要包括:
变更反应条件,变更某一步或几步反应,甚至整个合成路线等,将原合成路线中得某中间体作为起始原料得工艺变更也属于此类变更得范畴。
总体上,此类变更不应引起原料药质量得降低。
如果研究结果显示,变更后原料药质量降低,如杂质增加等,需提供充分得依据，证明此种变化不会影响产品得安全性，并提供此种工艺变更得必要性依据。
另外,还要对变更前后原料药得稳定性进行全面得对比研究。
此类变更一般需进行全面得研究与验证工作，研究工作可按照本文总体考虑中阐述得基本思路与方法进行，具体如下：
1、说明变更得原因,说明变更后详细工艺路线、操作条件、关键步骤及关键中间体质控方法等情况。
并对生产工艺变更前后具体变化列表进行总结。
２、对变更所涉及得生产工艺进行详细得工艺研究与验证。
3、对有关物质、含量测定等方法得适用性进行研究,重新进行方法学验证,根据验证结果考虑对方法进行修订完善。
如标准中检查方法发生了变更,需按本指导原则相关章节进行研究。
4、对变更前后该步反应产物（或原料药）结构进行确证。
5、对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行对比研究,尤其就是杂质状况。
如工艺得变更涉及最后一步反应中间体,则还应根据剂型得情况对变更前后原料药得晶型、粒度等与制剂性能有关得物理性质进行比较研究。
如果研究结果显示变更前后与制剂性能有关得物理性质或原料药得杂质状况不一致,需要考虑与使用该原料药得制剂企业协商进行相应得研究工作,证明这些改变没有影响制剂得安全性与有效性。
6、对连续生产得三批原料药进行检验。
如标准其她项目同时变更,需按本指导原则相关章节进行研究，提供充分得依据。
７、对变更工艺后1～３批原料药进行3~6个月得加速及长期留样实验,并与变更前原料药稳定性情况进行比较。
研究中需注意以下问题:
1、在工艺变更得同时,可能会影响相应反应产物得结构,故应对该步反应产物（或原料药）得结构进行必要得确证。
此时,由于已有原工艺得中间体（或原料药）作对照物,故只需根据化合物得结构特点,有针对性地进行结构确证研究,如测定红外图谱、氢谱等。
2、工艺变更可能产生新得中间体、反应副产物等,而原有得有关物质检查方法及含测方法都就是基于原工艺确定得,所以原有方法就是否仍适用于新制备工艺生产得产品,尚需进行必要得方法学验证。
3、如果该原料药得物理性质可能会影响制剂得效能与成型,则应对变更前后原料药得物理性质,如晶型、粒度与堆密度等进行对比研究,以证明两者得等同。
如果工艺得变更不涉及最后一步反应中间体，除非原料药得纯度有较大得变化,该变更一般不会影响原料药得物理性质,也不会影响原料药得稳定性。
如果工艺得变更涉及最后一步反应中间体,则所得原料药得物理性质及稳定性都可能发生改变,此时应对变更前后原料药得稳定性进行对比研究，研究工作得多寡取决于原料药就是否稳定及质量变化得程度。
如对比研究证明变化趋势一致,则可沿用原有效期,否则,应根据新工艺原料药得稳定性结果重新确定有效期。
四、变更药品制剂处方中已有药用要求得辅料
制剂处方中已有药用要求得辅料变更一般包括变更辅料来源、型号或级别,变更辅料用量,变更辅料种类。
处方中辅料变更可能只涉及上述某一种情况得变更,也可能涉及上述多种情况得变更，对于后者，需考虑进行各自相应得研究工作,但研究工作总体上应按照技术要求较高得变更类别进行。
（一）总体考虑
制剂处方发生变更后,需进行相应得研究工作,评估变更对药品安全性、有效性与质量可控性得影响。
研究工作宜根据以下方面综合进行：
①变更得具体情况,②变更对药品得影响程度,③制剂得特性等。
研究工作中重点关注以下方面:
第一,辅料得性质。
变更涉及得辅料就是否为影响药物溶出行为、释放行为,或影响制剂体内药物吸收速度与程度得“关键性”辅料。
辅料有时会影响药物得吸收速度与程度。
以口服制剂为例,大剂量使用某些辅料,如聚山梨酯８0等表面活性剂与甘露醇、山梨醇等甜味剂可能会引起生物利用度得改变。
而对于缓释/控释制剂,缓释材料种类或用量变更对药物释放行为有较显著得影响。
对渗透泵等制剂而言，调节药物释放得物质得种类及用量改变对药物释放速度得影响就是很大得,多数情况下可能影响其体内生物利用度。
对于经皮给药制剂,渗透促进剂种类或用量改变可能对药物皮肤渗透量有较显著得影响,可能影响产品疗效。
因此,如果变更涉及上述“关键性”辅料,需考虑进行全面得研究工作,全面考察变更前后产品安全性、有效性与质量可控性方面得一致性。
第二,制剂得特性。
对于不同特性制剂,处方中已有药用要求得辅料变更可能对质量、疗效与安全性造成得影响就是不同得。
以口服固体制剂为例,缓释/控释等特殊释放制剂药物需要按照临床治疗需要在较长得时间内缓慢释放,生产与质控难度大,这些制剂处方中辅料变更对产品得影响可能较普通制剂大,需考虑进行全面得研究工作。
处方中辅料种类变更，需使用符合药用要求得辅料，并避免使用可能涉及ＢSE（bｏｖiｎesponｇiｆorｍeｎcｅphaｌopathy,牛海绵状脑病）问题得动物来源得辅料。
（二）Ⅱ类变更
１、变更辅料来源、型号或级别
1、1、具体变更情况及前提条件
这种变更指辅料种类、辅料得功能与特性没有改变，但辅料得来源（植物源性、动物源性等）、型号或级别发生改变。
例如,用植物源性或合成辅料替代动物源性辅料,如用植物源性硬脂酸镁替代动物源性硬脂酸镁;包括用玉米淀粉替代小麦淀粉；也包括用一种型号辅料替代另一种型号得相同辅料，如用微晶纤维素PＨ2０0替代微晶纤维素PＨ10１。
但对于改性淀粉如预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠等,由于其特性及功能与小麦淀粉有显著不同,它们与小麦淀粉之间得替代不属于此类范畴。
1、２、研究验证工作
辅料型号或级别变更可能引起流动性、含量均匀度或重量差异、药物溶出等方面发生变化,需进行相应得研究验证工作（见表４－1）。
研究工作建议重点参照下述2、2项对变更前后药品进行比较研究。
此类变更一般认为对药物质量不会产生显著影响。
但就是,如果辅料型号或级别改变引起药物溶出或释放行为发生显著变化,可能影响药物在体内得吸收,此时研究验证工作建议按照Ⅲ类变更进行。
2、辅料用量变更
下述辅料用量变更均按原处方单剂量理论重量计算,药物含量按标示量得100%计算。
如片剂按原理
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