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化疗药教案

第三十八章　抗菌药物概论

【目的要求】

掌握内容：

化学治疗学、化疗指数、抗微生物药物、抗菌谱（窄谱和广谱）、抗菌活性（抑菌药和杀菌药）、耐药性的定义。

熟悉内容：

药物的抗菌作用机制（抑制细菌细胞壁的合成、影响胞浆膜的通透性、抑制细菌叶酸代谢、抑制细菌核酸合成、抑制细菌蛋白质合成）。

了解内容：

耐药性的分类及发生机制。

抗菌药物的合理应用。

【课时安排】

共2学时，每学时45分钟。

【教学内容】

一、化学治疗与化学治疗学

1.化学治疗（Chemotherapy）

应用药物对病原体（细菌和其它微生物、寄生虫及癌细胞）所致疾病进行预防和治疗，简称化疗。

抗微生物药

抗寄生虫药

抗肿瘤药

2.化学治疗学（chemotherapeutics）

（1）定义：

研究药物、病原体和宿主之间相互作用、作用机制和作用规律的学科。

第一节抗菌药物的基本概念

抗菌药（Antimicrobialagents）

能抑制或杀灭病原菌，用于防治细菌感染性疾病的药物。

包括：

1）人工合成抗菌药

2）抗生素（antibiotics）:

微生物的代谢产物，分子量较低，低浓度能抑制或杀灭病原菌。

抗菌谱（Antibactericalspectrum）:

抑制或杀灭病原菌的范围。

抗菌药临床选药的基础。

窄谱（narrowspectrum）：

抗菌谱窄，如异菸肼

广谱（broadspectrum）：

抗菌谱广，如四环素、氯霉素

抗菌活性（Antibactericalactivity）;药物抑制或杀灭微生物的能力.

测定方法：

（1）体内实验：

化学试验性治疗

（2）体外药物敏感实验：

临床重要参考。

局限性。

体外药物敏感实验：

最低抑菌浓度（minimalinhibitoryconcentration,MIC）;最低杀菌浓度（minimalbactericidalconcentration,MBC）

抑菌药（bacteriostatics）：

如四环素、红霉素等

杀菌药（bactericides）:

如青霉素类、头孢菌素类及氨基甙类和氟喹诺酮类等

药物的抑菌与杀菌还和药物的浓度及作用时间等因素有关

化疗指数（Chemotherapeuticindex，CI）

衡量临床应用价值和安全评价的重要参数。

CI＝LD50/ED50或LD5/ED95

一般规律：

化疗指数越大，疗效越高、毒性越低

例外：

青霉素对人几无毒性，但极个别人可发生过敏性休克（1／6万）。

抗菌后效应（抗生素后效应）（postantibioticeffect,PAE）:

将细菌暴露于浓度高于MIC的某种抗菌药，再去除培养基中的抗菌药，去除抗菌药后的一段时间范围内细菌繁殖不能恢复正常。

第二节抗菌药的作用机制

1.抑制细菌细胞壁的合成：

青霉素类抑制细胞壁粘肽交叉连结→细胞壁缺损→水分内渗→细菌膨胀变形→细菌破裂、溶解。

2.影响胞浆膜通透性

氨基苷类抗菌药→通过离子吸附作用

多肽类抗菌药→与G-菌胞浆膜磷脂结合

多烯类抗真菌药→与真菌胞浆膜固醇类物质结合

咪唑类抗真菌药→抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成

3．3.抑制蛋白质合成：

氨基甙类：

抑核蛋白体70S始动复合物的生成

与核蛋白体30S的P10蛋白结合→翻译错误

阻止释放因子与核糖体结合抑制蛋白质的释放

抗菌药不影响人蛋白质合成，因人与细菌的核蛋白体不同：

影响胞浆内生命物质的合成

4.抑制核酸代谢：

利福平：

抑制依赖于DNA的RNA多聚酶，从而抑制的mRNA合成

氟喹诺酮类：

抑制DNA螺旋酶→抑制DNA合成

5.抗叶酸代谢：

磺胺类抑制二氢叶酸合成酶，TMP（甲氧苄啶）抑制二氢叶酸还原酶，从而抑制DNA、RNA的合成

第三节细菌的耐药性

耐药性（Resistence,抗药性）

细菌对药物敏感度↓或消失导致该药的疗效↓或消失。

如金葡菌对青霉素的耐药性高达90%。

耐药性的逐渐增加是影响疗效的严重问题！

1.细菌细胞壁外膜通透性↓：

细菌细胞膜存在特异通道与非特异通道，当通道的机制通透性↓→耐药。

（1）细菌孔道蛋白质组成、数目、功能改变：

如G－杆菌对氨基甙类耐药

（2）产生新的蛋白质堵塞孔道：

如细菌对四环素耐药

2．产生灭活酶

（1）水解酶：

β—内酰胺酶水解青霉素或头孢菌素的β－内酰胺环

（2）钝化酶：

催化某些基团结合到抗生素的OH、NH2上，使之失去抗菌活性，如G－杆菌对氨基甙类耐药

3.靶位改变：

药物与靶位亲和力↓：

如β－内酰胺类与PBPS结合↓

靶位结构改变

a）耐甲氧西林的金葡菌产生PBP2

（MRSA）

b）链霉素：

P10蛋白改变

c）利福平：

RNA多聚酶β亚基的改变

4.细菌代谢途径的改变：

代谢拮抗物↑：

如对磺胺类耐药的细菌产生大量的PABA

第四节抗菌药应用的基本原则

一、根据致病菌和药物的特点选用抗菌药；

二、预防应用要有严格指征

三、抗菌药的联合应用

1联合应用目的：

1）↑疗效

2）延迟或↓耐药菌出现

3）扩大抗菌范围

4）↓各抗菌药剂量

5）↓各抗菌药不良反应

2联合应用的指征：

1）病原菌未明的严重感染

2）单一抗菌药不能有效控制的混合感染

3）慢性感染

4）为了↓药物毒性反应

（如两性霉素B+氟胞嘧啶）

5）细菌感染所致的脑膜炎和骨髓炎

3联用抗菌药的结果

抗菌药的分类：

第I类：

繁殖期杀菌剂：

如青霉类、头孢菌素类

第II类：

静止期杀菌剂：

如氨基甙类、多粘菌素类

第Ⅲ类:

速效抑菌药：

如四环素类、氯霉素类与大环内酯类

第Ⅳ类:

慢效抑药药：

如磺胺类

4联合用（体外与动物试验）结果：

1+2：

协同（增强）

1+3：

拮抗（可能）

3+4：

相加

1+4：

无关或相加

四、防止抗菌药的不合理应用：

1、病毒感染

2、病因或发热不明原因

3、局部感染

4、剂量、疗程

5、常规使用广谱抗菌药或新上市药

五、肝肾功能损害时抗菌药的应用

肾功能损害：

主要经肾排泄的药物*宜↓量和/或↑给药间隔时间

避免使用对肾有毒性的药物：

万古霉素、氨基甙类、两性霉素B等

【参考文献】

1.ChambersHF.2001.Antimicrobialagentsgeneralconsiderations.InHardmanJG＆LimbirdLE.Goodman＆Gillman’sthepharmacologicalbasisoftherapeutics.（10thed.）NewYork：

McGraw-Hill.pp1143-1170

2.SmithD.G.G,AronsonJK.2002.Clinicalpharmacologyanddrugtherapy.（3rded.）.Oxford：

Oxforduniversitypress.pp200-222

3.杨世杰主编.药理学,第一版，北京，人民卫生出版社，2001.

【复习思考题】

1药物抗菌作用机制

2耐药性产生的机制

3在肝肾功能不良时须避免或慎用的药物

4表示抗菌药物抗菌活性的指标

第三十九章-内酰胺类抗生素

【目的要求】

掌握内容：

-内酰胺类抗生素的作用机制。

天然青霉素的抗菌谱、体内过程及特点、临床应用、不良反应和防治措施。

广谱青霉素类、抗绿脓杆菌青霉素类的抗菌谱及临床用途。

第三、四代头孢菌素类抗生素的特点。

熟悉内容：

-内酰胺类抗生素的概念、-内酰胺类抗生素的分类及各类所包括的药物及其药名。

半合成青霉素的分类及各类所包括的药物及其药名。

头孢菌素类抗生素的发展趋势及各代特点。

了解内容：

-内酰胺类抗生素的影响因素及抗菌类型。

-内酰胺类抗生素的耐药机制。

非典型-内酰胺类抗生素所包括的药物药名及其临床应用状况。

【课时安排】

共2学时，每学时45分钟。

【教学内容】

-内酰胺类抗生素包括：

青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素、非典型的-内酰胺类抗生素。

第一节分类、作用机制、耐药机制

一、分类：

（一）、青霉素类

按抗菌谱和耐药性分为五类：

1.窄谱青霉素：

青霉素、青霉素V

G＋细菌胞壁粘肽层：

能透过，有效;

G－细菌糖蛋白磷脂外膜:

不能透过;无效

2.耐酶青霉素：

甲氧西林、双氯西林、氟氯西林、氯唑西林、苯唑西林

3.广谱青霉素：

阿莫西林

能透过G＋细菌粘肽层（适量）

易透过G－细菌外膜透

4类：

抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：

羧苄青霉素

5类：

G-细菌青霉素：

美西林、匹美西林

（二）、头孢菌素

　　按抗菌谱、耐药性和肾毒性分为四代：

第一代：

头孢拉定、头孢氨苄

第二代：

头孢呋辛、头孢克洛

第三代：

头孢派酮、头孢噻肟、头孢克肟

第四代：

头孢匹罗

（三）、其他β－内酰胺类抗生素

（四）、β－内酰胺酶抑制药

（五）、复方制剂

二、抗菌作用机制：

（1）与PBPS结合，抑制转肽酶，抑制粘肽交叉连结

不同菌种PBPS的数量不同，大肠杆菌有7种，

其中PBP1、PBP2、PBP3与其生长繁殖有关，

是本类药作用的靶位

（2）激活自溶酶活性

三、细菌耐药机制

产生灭活酶：

β－内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶）

Trappingmechanism

改变PBPS：

亲和力↓；数量↑；PBP2a↑（MRSA）

细胞壁或外膜通透性↓:

孔道（porin）改变或缺失所致

药物外排↑

自溶酶减少

第二节、青霉素类

一、窄谱青霉素：

青霉素G

为一有机酸

青霉菌培养液中的提出物

干燥粉末稳定

水溶液极不稳定

（二）、体内过程

po：

无效

im：

吸收快而完全，30min达血药浓度峰值，t1/20.5h

主要分布于细胞外液、关节腔、浆膜腔、间质液、胎盘、肝、肾、肺、横纹肌、中耳液

脂溶性低，进入细胞内、房水、脑脊液较少。

以原形从肾小管分泌（90％）及肾小球滤过（10％）而消除

长效制剂：

缓慢吸收，作用持久

普鲁卡因青霉素：

40万U，维持24h；

苄星青霉素，120万U，维持15天

（三）、抗菌作用：

强、细菌繁殖期低浓度抑菌、较高浓度杀菌

1）大多数G＋球菌：

溶血链球菌，草绿色链球菌，肺炎双球菌

2）G＋杆菌：

白喉杆菌，破伤风杆菌，产气夹膜杆菌，炭疽杆菌

3）G－球菌：

脑膜炎球菌，淋球菌

4）少数G－杆菌：

百日咳

5）螺旋体、放线杆菌

（四）、适应症：

首选：

敏感G＋球菌、杆菌、G－球菌及螺旋体

常用：

　大叶性肺炎、破伤风、白喉、钩端螺旋体、梅毒、心内膜炎、敏感的葡萄球菌感染、流脑、梅毒、钩瑞螺旋体病，回归热

（五）、不良反应

　1.　过敏反应

　２．赫氏反应

　３．其他

过敏反应：

最常见

过敏原：

　　青霉噻唑蛋白、青霉素、青霉烯酸降解产物；6－APA高分子聚合物

表现：

轻：

皮疹药热，血管神经性水肿

重：

过敏性休克。

发生率1.０/万

死亡率0.1／万

二半合成青霉素

1.耐酸青霉素：

青霉素V（可口服，吸收不好）

2.耐酶青霉素

双氯西林（dicloxacillin）

氟氯西林（flucloxacillin）

氯唑西林（cloxacillin）

苯唑西林（oxacillin）

3.广谱青霉素

特点：

　　　　广谱

　　　　耐酸

　　　　不耐酶

　　　如：

莫西林、氨苄西林等

4.抗绿脓杆菌广谱青霉素

哌拉西林（piperacillin）

阿洛西林（azlocillin）、

芙苄西林（furbenicillin）

羧苄西林（carbenicillin）

特点：

（1）广谱

（2）对绿脓杆菌有效

（3）不耐酸

（4）不耐酶

适应症：

　　　主要用于G－杆菌感染（绿脓杆菌除外）

　　　　严重者应与氨基甙类合用（对伤寒、副伤寒疗效与氯霉素相似，复发少）。

一、抗菌机制

1.与青霉素结合蛋白（PBPs）结合，抑制粘肽合成酶，阻碍细胞壁粘肽合成。

2.激活细菌自溶酶。

二、抗菌类型及影响因素

影响因素：

1.穿透屏障

2.酶水解屏障

3.和PBPs的亲和力

三、细菌耐药机制

三、头孢菌素（cephalosporins）

头孢菌素结构

一）、体内过程：

多数药物要im、iv，少数药物可po（头孢氨苄，头孢克罗等）

im，分布广泛

第三代药物在前列腺、脑脊液、房水的浓度能达到有效浓度

t1/2短:

0.5～2h，但头孢曲松t1/2为8h

二）、不良反应：

过敏：

偶见过敏性休克，5～10％与青霉素有交叉过敏反应

肾毒性：

头孢噻啶、头孢噻吩、头孢氨苄在大剂量时可能损害近曲小管，

静脉炎：

iv时发生

头孢菌素类药理作用与临床应用

药物

抗菌谱

对-内酰胺酶稳定性

肾毒性

临床用途

第一代

G+菌

部分稳定

较大

耐药金葡菌感染

第二代

G+菌、G-菌

厌氧菌

稳定

低

G-菌感染

第三代

G+菌、G-菌

厌氧菌、绿脓杆菌

较高稳定

无

尿路感染

严重感染

第四代

G-杆菌

较高稳定

无

替代第三代

用于G-菌感染

四、其他β－内酰胺类抗生素

常用药物：

头孢西丁（cefoxitin）

拉氧头孢（latamoxef）

亚胺培南（imipenem）+西司他丁→泰宁

氨曲南（aztreonam）

克拉维酸（clavulanicacid）+阿莫西林→奥格门汀,+替卡西林→泰门汀

舒巴坦（sulbactam）+氨苄→优立新，+头孢哌酮→舒巴哌酮

三唑巴坦（tazobactam）+哌拉西林

【参考文献】

1.LevitonI.2003.Separatingfactfromfiction：

thedatabehindallergiesandsideeffectscausedbypenicillins,cephalosporins,andcarbapenemantibiotics.CurrPharmDes,9（12）：

983-8

2.SandanayakaVP,PrashadAS.2002.Resistancetobeta-lactamantibiotics：

structureandmechanismbaseddesignofbeta-lactamaseinhibitors.CurrMedChem,9（12）：

1145-65

3.杨世杰主编.药理学,第一版，北京，人民卫生出版社，2001

【复习思考题】

1.试述天然青霉素的优缺点。

2.比较第一、第二、第三和第四代头孢菌素类抗生素有何不同？

3.-内酰胺类抗生素和-内酰胺酶抑制剂联合应用的药理学基础是什么？

请举例说明。

第四十章大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素

【目的要求】

掌握内容：

红霉素的抗菌谱、抗菌作用及抗菌机制、临床应用和不良反应。

林可霉素类抗菌谱、抗菌作用特点、临床应用及不良反应。

万古霉素类的抗菌谱、抗菌作用特点、临床应用及不良反应。

熟悉内容：

大环内酯类抗生素的概念、所包括的药物及其药名。

大环内酯类抗生素（螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素、阿奇霉素、罗红霉素）的作用及特点。

了解内容：

林可霉素类的药理作用及作用机制、体内过程。

万古霉素类的药理作用及作用机制、体内过程。

【课时安排】

共0.5学时，每学时45分钟。

【教学内容】

第一节大环内酯类抗生素

大环内酯类抗生素包括：

红霉素（erythromycin）、麦迪霉素（medecamycin）、吉他霉素（kitasamycin）、交沙霉素（josamycin）、乙酰螺旋霉素（acetylspiramycin）、阿奇霉素（azithromycin）、罗红霉素（roxithromycin）、克拉霉素（clarithromycin）。

共同特点：

抗菌作用：

抗菌谱较广（与青霉素比），为抑菌药。

作用机制：

与核蛋白体50S亚基结合，抑制蛋白质合成。

耐药性：

同类不完全交叉耐药，与-内酰胺类无交叉耐药。

临床应用：

呼吸道感染（替代）、软组织感染。

不良反应：

毒性低

二、常用药物

1.红霉素（erythromycin）代表药

体内过程：

不耐酸、口服需用肠溶片及酯类化合物。

广泛分布于组织、体液中。

难通过血脑屏障。

主要经肝代谢，胆汁排泄。

临床应用：

呼吸道感染

软组织感染

幽门螺杆菌肠炎

支原体肺炎

不良反应：

局部刺激性

肝损害

伪膜性肠炎

2.麦迪霉素（medecamycin）

3.吉他霉素（kitasamycin）

4.交沙霉素（josamycin）

5.乙酰螺旋霉素（acetylspiramycin）

6.新一代大环内酯类

特点：

对流感菌、卡他莫拉菌、淋球菌作用增强。

对支原体、衣原体等作用明显增强。

耐酸、生物利用度高、血药浓高、t1/2延长。

第一节林可霉素类抗生素

林可霉素类抗生素

包括：

林可霉素（lincomycin）和克林霉素（clindamycin）。

抗菌作用：

抗G+菌、厌氧菌，抑菌药

作用机制：

与核蛋白体50S亚基结合，抑制蛋白质合成。

不与红霉素合用。

临床用途：

急慢性敏感菌引起的骨、关节感染、需、厌氧菌引起的混合感染

不良反应：

胃肠反应、伪膜性肠炎

第三节万古霉素类

含万古霉素（cancomycin）、去甲万古霉素（demethylcancomycin）、替考拉宁（teicoplanin）。

抗菌作用：

抗G+菌、厌氧菌，为杀菌药。

作用机制：

阻碍细胞壁合成。

临床应用：

青霉素过敏患者或对青霉素耐药的金葡菌严重感染。

不良反应：

毒性较大，严重为听力损害。

【参考文献】

1.GotfriedMH.2004.Macrolidesforthetreatmentofchronicsinusitis,asthma,andCOPD.Chest,125（2Suppl）：

52S-60S；quiz60S-61S

2.WolterJM,SeeneySL,McCormackJG.2002.Macrolidesincysticfibrosis：

istherearole?

AmJRespirMed,1（4）：

235-41

3.杨世杰主编.药理学,第一版，北京，人民卫生出版社，2001

【复习思考题】

1.请阐述大环内酯类的抗菌谱及作用机制？

2.万古霉素类与-内酰胺类在作用机制和抗菌谱上有何不同？

第四十一章　氨基糖苷类抗生素

【目的要求】

掌握内容：

氨基糖苷类抗生素的理化性质、抗菌谱、抗菌作用机制、临床应用和不良反应。

庆大霉素的临床应用和不良反应。

熟悉内容：

氨基糖苷类抗生素的概念、所包括的药物及其药名。

链霉素、卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星、新霉素在抗菌作用、不良反应及应用方面的特点。

了解内容：

多粘菌素类的抗菌谱、抗菌作用、临床应用及不良反应方面的特点。

【课时安排】

共1.0学时，每学时45分钟。

【教学内容】

第一节氨基糖苷类抗生素（aminoglycosides）

天然氨基糖苷类包括：

链霉素（streptomycin）、庆大霉素（gentamicin）、卡那霉素（kanamycin）、妥布霉素（tobramycin）、西索米星（sisomicin）、新霉素（neomycin）、小诺米星（micronomicin）、大观霉素（spectinomycin）。

半人工合成氨基苷类包括：

阿米卡星（amikacin）、奈替米星（netilmicin）。

一、抗菌作用与体内过程

抗菌机制：

主要抗G-杆菌、绿脓杆菌、结核杆菌，为杀菌药。

①多环节阻碍细菌蛋白质合成。

②通过离子吸附作用，增加膜通透性。

体内过程：

胃肠吸收极少或不吸收。

蛋白结合率低，主要分布细胞外液碱性环境中作用增强。

主要经肾小球原形排泄（90%）。

在内耳外淋巴液中浓度高，t1/2长。

二、耐药机制：

1.产生钝化酶

2.改变细胞膜通透性

3.细胞内转运功能异常

4.作用靶位改变

三、不良反应

1.过敏反应

2.第八对脑神经损害包括：

前庭功能损害和耳蜗神经损害

3.肾毒性

4.神经肌肉阻断作用

四、常用氨基苷类药物

链霉素（streptomycin）

临床应用：

①鼠疫、兔热病

②布氏杆菌病

③感染性心内膜炎

④抗结核

不良反应：

多而严重

①第八对脑神经损害

②过敏性休克

③神经肌肉阻滞

④口周、面部、四肢麻木

庆大霉素（gentamicin）

抗菌作用：

G+（金葡菌、白喉杆菌、炭疽杆菌）、G-杆菌（肠道杆菌、绿脓杆菌

临床应用：

可与羧苄西林合用

①严重G-杆菌感染

②绿脓杆菌感染如心内膜炎

③原因未明的G-细菌混合感染

④口服用于肠道感染或术前准备

不良反应：

肾毒性、前庭功能损害

卡那霉素（kanamycin）

抗菌谱、临床用途类似链霉素

妥布霉素（kanamycin）

抗菌谱、临床用途类似庆大霉素

阿米卡星（丁胺卡那霉素，amikacin）

用于耐药菌株感染。

第二节多粘菌素（polymyxin）

抗菌作用：

多数G-杆菌尤绿脓杆菌，杀菌药。

作用机制：

多粘菌素游离氨基＋＋G-菌膜磷脂磷酸根－→膜通透性↑

临床应用：

其他抗生素治疗无效的局部绿脓杆菌感染、肠道感染或术前准备。

不良反应：

肾毒性、神经系统毒性、神经肌肉阻滞、过敏反应

【参考文献】

1.ChambersHF.2001.Antimicrobialagents（continued）Theaminoglycosides.InHardmanJG＆LimbirdLE.Goodman＆Gillman’sthepharmacologicalbasisoftherapeutics.（10thed.）.NewYork：

McGraw-Hill.pp1219-1238

2.SzkudelskiT.2001.ThemechanismofalloxanandstreptozotocinactioninBcellsoftheratpancreas.PhysiolRes,50（6）：

537-46

【复习思考题】

1.试述氨基苷类的共同特点。

2.试述氨基苷类的不良反应及防治措施。

第四十二章　四环素类及氯霉素类抗生素

【目的要求】

掌握内容：

四环素类的抗菌谱、抗菌作用及机制、体内过程、临床应用及主要不良反应。

氯霉素类的抗菌谱、抗菌作用、临床应用和主要不良反应。

熟悉内容：

四环素类及氯霉素类的概念、各类所包括的药物及其药名。

多西环素在抗菌作用、应用及不良反应方面的特点。

了解内容：

四环素、土霉素、多西环素和氯霉素的药理作用及作用机制、体内过程。

【课时安排】

共1.5学时，每学时45分钟。

【教学内容】

第一节四环素类抗生素