生物技术药物制剂.ppt

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生物技术药物制剂,第一节概述,一、生物技术的基本概念生物技术或称生物工程（biotechnology）,是应用生物体（包括微生物，动物细胞，植物细胞）或其组成部分（细胞器和酶），在最适条件下，生产有价值的产物或进行有益过程的技术。

现代生物技术主要包括基因工程，细胞工程与酶工程。

此外还有发酵工程（微生物工程）与生化工程。

二、生物技术药物产品生物技术药物产品，目前国内外已批准上市的约40多种，正在研究的数百种之多，这些药物均属肽类与蛋白质类药物。

现代生物药物的分类

（1）基因重组多肽、蛋白质类治疗剂（即重组DNA技术）；

（2）基因药物（基因治疗剂、基因疫苗、反义药物和核酸）；（3）天然生物药物（动物、植物、微生物和海洋生物药物）；（4）合成和部分合成生物药物。

生物技术药物的特点多数受胃酸及消化酶的降解破坏其生物半衰期亦较短，需频繁注射给药即使皮下或肌肉注射，其生物利用度也较低长期注射易造成患者心理和生理的痛苦另外，多数多肽和蛋白质类药物不易被亲脂性膜所摄取，很难通过生物屏障。

三、生物技术药物及其制剂的发展前景1、发展概况自1982年第一个重组药物：

人工胰岛素上市以来，第二代生物技术药物正在取代第一代多肽、蛋白质类替代治疗剂。

第一代重组药物是一级结构与天然产物完全一致的药物；第二代生物技术药物是应用蛋白质工程技术制造的自然界不存在的新的重组药物。

美国一直稳居生物技术药物研发榜首，已上市116个药物，治疗数百种疾病，2000年产值超过200亿美元；已有723种生物技术药物正在通过FDA审批。

德国已超过日本，到2001年底已有68种药物上市，正在临床试验的有100多个。

日本多数药物是与美国合作的产物，已上市的有50个药物。

我国已批准上市的品种有21种，主要通过跟踪研究与创仿相结合的方法，目前已步入自主创新阶段，并以“新型生物技术药物和疫苗”作为发展重点。

目前以生物技术，微电子，新材料，新能源，海洋工程和空间技术等为主要内容的新技术革命浪潮正以万钧之势迅猛发展。

在新技术革命中，生物技术又是各国优先发展的领域。

传统的经典制药工业由于基因工程，细胞融合，酶工程，结构修饰等现代生物技术的渗入，使医药产品的发展进入了一个新的时期。

尽管这类产品目前还不太多，但它代表了医药产品发展的方向。

随着生物技术药物的发展，肽和蛋白质药物制剂的研究与开发，已成为医药工业中一个重要的领域，同时给药物制剂带来新的挑战，由于生物技术产品多为多肽和蛋白质类，性能很不稳定，极易变质，因此如何将这类药物制成稳定，安全，有效的制剂，就是摆在我们面前的一大难题。

运用制剂手段将注射用药制成口服或其他途径给药，亦即研究新的给药系统，也是一项十分艰巨的任务。

由于这类药物及其制剂疗效独特应用日益广泛，因而具有进一步研究的价值和广阔的发展前景。

第二节蛋白质类药物制剂的处方与工艺,一、蛋白质类药物的一般处方组成目前临床上应用的蛋白质类药物注射剂，一为溶液型注射剂，另一种是冷冻干燥型注射剂。

溶液型使用方便，但需在低温（28C）下保存。

冷冻干燥型比较稳定，但工艺较为复杂。

二、溶液型蛋白质类药物的稳定化方法一般说来pH值和离子强度对蛋白质的稳定性及溶解度都有很大影响，通常在蛋白质药物溶液配制中采用适当的缓冲系统是很必要的。

盐类除了影响蛋白质的稳定性外，其浓度对蛋白质的溶液度与聚集均有很大影响。

离子型表面活性剂常会引起蛋白质变性。

用于稳定蛋白质溶液的添加剂可以阻止聚结，增加溶液度。

三、固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺在一些蛋白质药物不能采用溶液型制剂时，往往用冷冻干燥与喷雾干燥的工艺解决这类制剂的稳定性问题，这两种工艺均可用于热敏感药物的脱水以延缓溶液中常见的分解作用。

（一）冷冻干燥蛋白质药物制剂冷冻干燥制备蛋白质类药物制剂主要考虑两个问题：

一是选择适宜的辅料，优化蛋白质药物在干燥状态下的长期稳定性。

二是考虑辅料对冷冻干燥过程一些参数的影响，如最高与最低干燥温度，干燥时间，冷冻干燥产品的外观等。

单剂量的蛋白质药物的量一般很少，冻干过程中和除去水分后，瓶内只剩很少的物质，也不会形成冻干饼块，因此用填充剂来改善产品的外观。

甘露醇是最常使用的填充剂，它还可作冻干保护剂。

其他羟基醇如山梨醇、蔗糖、葡萄糖、右旋糖酐也可用作增容填充剂。

溶液中的成分也可以影响冷冻干燥过程中与热有关的工艺参数。

冻干过程中与热有关的性质有：

制剂的冷冻温度，有可能使饼状物熔化或坍塌的温度，有可能使产品发生降解的温度。

（二）喷雾干燥蛋白质药物制剂喷雾干燥的特点是所得产品可以控制颗粒大小与形状，生产出流动性很好的球状颗粒。

此项工艺对制备蛋白质类药物的控释制剂特别是发展新的给药系统是很有用的。

在喷雾干燥过程中也可加入稳定剂。

喷雾干燥的缺点是操作过程中损失大，特别是小规模生产，水分含量高。

第三节蛋白质类药物新的给药系统,一、新型注射给药系统要延长蛋白质药物在体内血浆半衰期就需要改变蛋白质的体内药物动力学性质，可以对蛋白质的分子进行化学修饰以抑制其药理清除，或通过控制蛋白质进入血流的释放速度，从而达到延长蛋白质类药物血浆半衰期的目的。

除了化学修饰外，用控制药物释放来延长药物在体内的作用时间，达到提高疗效的目的。

这方面的研究有控释微球制剂与脉冲式给药系统。

（一）控释微球制剂为了达到蛋白质类药物控制释放，可将其制成生物可降解的微球制剂，目前已经实际应用的生物可降解材料有聚乳酸（PLA）或聚丙交酯-乙交酯（PLGA，聚乳酸乙醇共聚物），改变丙交酯与乙交酯的比例或分子量，可得到不同时间生物降解性质的材料。

首次经FDA批准的蛋白质类药物微球制剂就是醋酸亮丙瑞林（leuprolideacetate）聚丙交酯-乙交酯微球。

此类制剂尽管有发展前景，但仍存在许多问题，主要是由于体内多聚物降解而产生酸性环境使蛋白分子不稳定，因而在其他类型的生物技术产品的应用上受到限制。

（二）脉冲式给药系统肝炎、破伤风、白喉等疾病所用预防药物即疫苗或类毒素均为抗原蛋白，其中乙肝疫苗已能用生物技术制造。

使用这些疫苗全程免疫至少进行三次接种，才能确证免疫效果，由于种种原因，全世界不能完成全程免疫接种而发生辍种率达70%，因此为了提高免疫接种的覆盖率，减少一些重大疾病的死亡率，世界卫生组织疫苗发展规化主要目标之一，就是将多剂疫苗发展为单剂疫苗，其中之一就是研制成脉冲式给药系统。

此项研究，目前正在研究中。

（三）主要发展方向注射型给药系统主要以生物降解材料为载体，如：

天然聚合物：

明胶、葡聚糖、白蛋白、甲壳素等。

合成聚合物：

PLA、聚丙交酯、聚己内酯、聚羟丁酸等。

二、非注射途径新的给药系统蛋白质和多肽类药物非注射途径包括鼻腔、口服、直肠、口腔、透皮、眼内和肺部给药，其中鼻腔似乎最有前景，然而口服给药是目前最受欢迎的给药途经。

蛋白质类药物非注射途经系统存在的主要问题是药物穿透粘膜能力差，易受酶的降解，以至生物利用度很低。

为了提高这类药物制剂的生物利用度，一般采用以下方法：

（1）对药物进行化学修饰或制成前体药物；

（2）应用吸收促进剂；（3）使用酶抑制剂；（4）采用离子电渗法皮肤给药。

（一）鼻腔给药系统鼻腔给药对多肽蛋白质药物在非注射剂型中是一个较有希望的给药途经。

由于鼻腔粘膜中动静脉和毛细淋巴管分布十分丰富，鼻腔呼吸区细胞表面具有大量微小绒毛，鼻腔粘膜的穿透性较高而酶相对较少，对蛋白质类药物的分解作用比胃肠道粘膜为低，因而有利于药物的吸收并直接进入体内血液循环。

为了提高蛋白质类药物鼻腔给药的生物利用度，可采用吸收促进剂。

鼻腔给药常用吸收促进剂有：

（1）胆酸盐类：

甘胆酸盐、胆酸盐、去氧胆酸盐、牛磺胆酸盐、葡萄糖胆酸盐、鹅去氧胆酸盐、乌索去氧胆酸盐等。

（2）脂肪酸及其酯类：

癸酸酯、辛酸酯、月桂酸酯等。

（3）其它：

十二烷基硫酸钠、柠檬烯、牛磺双氢褐霉素钠、壳聚糖等。

（二）口服给药系统蛋白质类口服给药主要存在的问题：

（1）在胃内酸催化降解；

（2）在胃肠道内的酶水解；（3）对胃肠道粘膜的透过性差；（4）在肝的首过效应。

蛋白质类口服给药主要剂型：

（1）微乳制剂；

（2）纳米囊；（3）肠溶软胶囊；（4）微球制剂；（5）脂质体等。

（三）直肠给药系统直肠内水解酶活性比胃肠道低，pH接近中性，且药物吸收后可基本上避免肝的首过效应。

直肠给药常用吸收促进剂有：

水杨酸、5-甲氧基水杨酸、去氧胆酸钠、DL-苯基苯胺乙醚乙酸乙酯（DL-phenylalanineethylacetoacetate）、聚氧乙烯（PEO-9-月桂基醚）、烯胺类（enamine）衍生物如D-甘氨酸钠、D-亮氨酸钠、D-苯丙氨酸钠等。

（四）口腔粘膜给药系统口腔粘膜较鼻腔粘膜厚，但无角质层，面颊部血管丰富，药物吸收后可经颈静脉、上腔静脉直接进入全身，可胃肠消化液降解和肝的首过效应。

口腔粘膜吸收主要改进药物的膜穿透性和抑制药物的代谢。

口腔粘膜给药常用吸收促进剂有：

甘胆酸钠、去氧胆酸钠、梭链孢酸钠、聚氧乙烯（9）月桂基醚、聚氧乙烯（9）辛基醚、十二烷基硫酸钠、磷脂酰肌醇等。

（五）经皮给药系统皮肤的穿透性低是多肽和蛋白质药物经皮吸收的主要障碍，但皮肤的水解酶活性相当低，为多肽和蛋白质药物经皮吸收创造了有利条件。

（六）肺部给药系统目前肺部给药系统存在的主要问题：

（1）长期给药后安全性评估；

（2）肺吸收分子大小的限制；（3）促进吸收的措施；（4）稳定的蛋白质药物的处方设计等。

第四节蛋白质类药物制剂的评价,1、制剂中药物的含量测定；2、制剂中药物的活性测定；3、制剂中药物的体外释药速率测定；4、制剂的稳定性研究（物理和化学稳定性）；5、体内药动学研究；6、刺激性和生物相容性研究。

基本要求,

（1）掌握生物技术的基本概念

（2）熟悉生物技术药物的研究概况（3）熟悉生物技术药物的结构特点与理化性质（4）熟悉生物技术药物制剂种类（5）了解生物技术药物制剂存在的问题和热点问题（6）了解蛋白质类药物制剂的评价方法,