麻风病化学医治的进展.docx

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麻风病化学医治的进展

麻风病化学医治的进展

　　摘　要:

　综述现有抗麻风药物抗麻风菌的活力和毒副作用，和世界卫生组织推荐的标准联合化疗方案的疗效及完成医治后的复发率。

1998年世界卫生组织麻风专家委员会第7次会议提出了缩短多菌型麻风联合化疗疗程至1年，和单皮损少菌型麻风用3种药物的联合方案一次量医治的建议。

鉴于多菌型麻风联合化疗的疗期缩短至1年的疗效尚待观察，而单皮损少菌型麻风在我国超级少，建议我国仍以世界卫生组织标准联合化疗方案固定疗期的医治为宜。

　　麻风病在我国流行已久。

由于该病可致畸残和难以治愈，因此社会成见十分严峻。

自1982年世界卫生组织（WHO）研究组推荐麻风联合化疗（MDT）方案以来[1]，目前全世界几乎所有记录医治的患者均在用MDT医治。

至1998年初全世界累计MDT治愈患者数为1070万例，报告的MDT覆盖率为%[2]。

本文综述了最近几年来可用于麻风MDT的药物及MDT的研究进展。

　　一、目前可用于麻风MDT的药物及其抗菌活力和毒副作用[3]

　　㈠氨苯砜（DDS）：

DDS每日100mg口服相对无毒性，且价钱低廉。

上述剂量所致血清峰浓度为其抗麻风菌最低抑菌浓度（MIC）的500倍左右，有弱的杀菌作用。

由于该药在体内排泄缓慢，半衰期平均为28小时，1次口服100mg后对完全敏感的菌株，其抑制作用可持续10天左右。

最近几年来裸鼠实验证明，每日用DDS加氯苯吩嗪（B663）联合给药12周，可杀灭≥%的活菌，其活性程度比预期的强得多[4]。

这一观察结果已在一项临床实验中证明。

在该实验中，对多菌型麻风予MDT方案中的DDS+B66医治1个月后，在大多数瘤型患者中示有显著的杀菌活性。

对所医治的10例患者的麻风杆菌作正常小鼠足垫接种，其中4例失去了感染性[5]。

迟发性超敏反映和较少见的粒细胞缺乏症偶有报告。

DDS医治后常见轻度溶血性贫血，除伴有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的患者外，严峻的溶血性贫血极少见。

　　㈡利福平（RFP）：

RFP是迄今对麻风菌最有效的杀菌性药物，其活性比任何单一抗麻风药物或其它抗麻风药物联合应用的作用要强，在麻风病的医治中仍然发挥关键性作用。

RFP600mg每一个月一次给药对麻风菌有高度杀菌作用，几乎与RFP每日给药一样有效。

其毒性与给药剂量及频率有关。

在MDT方案中，600mg每一个月一次的标准剂量证明相对无毒性，虽然偶有报告发生肾功能衰竭、血小板减少、流感样综合征和肝炎者。

　　㈢氯法齐明（clofazimine,B663）：

在MDT方案中医治多菌型麻风的剂量实际上没有毒性。

近来的研究发觉B6631200mg每一个月1次服用，其抗麻风菌效果相当于MDT方案中B663标准剂量（300mg每一个月1次和50mg/d）的疗效[6]，提示B663总量可能减少，且可能予每一个月1次给药。

但是每一个月1次大剂量服历时，其潜在的胃肠道不良反映令人关注。

　　㈣氧氟沙星（ofloxacin,OFLO）：

在已开发的许多氟喹诺酮类药物中，OFLO是令人最感兴趣的一个药物。

临床实验结果表明，医治麻风病的最适剂量是400mg/d。

虽然OFLO一次剂量对麻风菌即有中度杀菌作用，但医治22天则可杀灭瘤型患者体内%的活菌。

其副作用包括恶心、腹泻和其它胃肠道不适和各类中枢神经系统症状，如失眠、头痛、眩晕、紧张和幻觉。

大多数副作用无需停药，严峻副作用则少见。

　　㈤米诺环素（minocycline，MINO）：

属于四环素类抗生素，有显著的杀麻风菌活性。

其对麻风菌的杀菌活性比甲红霉素强，但比RFP低得多。

标准剂量是100mg/d，其血清峰浓度超过其抗麻风菌MIC的10倍～20倍，已证明对瘤型麻风有显著杀菌活性[7]。

不良反映包括牙齿变色，因此怀胎妇女、婴儿、儿童不宜利用。

其它不良反映包括少见的皮肤、粘膜的色素沉着，各类消化道症状和中枢神经系统症状，如眩晕、行走不稳。

该药最常常利用于痤疮的长期医治，表明通常人对该药的的耐受良好。

但是近来报告见有少而严峻的不良反映如自身免疫性肝炎、红斑狼疮样综合征[8]。

　　㈥甲红霉素（clarithromycin,CLARI）:

CLARI属于大环内酯类抗生素，在小鼠和人体内对麻风菌有显著的杀菌作用。

瘤型患者以CLARI500mg/d口服，在医治28天和56天内可别离杀灭99%和＞%的活菌。

最多见的不良反映是胃肠道刺激，包括恶心、呕吐和腹泻，一次剂量达2000mg时，上述不良反映更明显[5]。

　　二、WHO标准MDT方案及疗效

　　1982年以前麻风病主要采用DDS单疗，1982年WHO化疗研究组推荐采用MDT，少菌型麻风MDT的疗期为6个月，多菌型麻风MDT的疗期至少两年，如有可能，则可医治到皮肤涂片查菌阴性。

后来的经验表明，大多数关于多菌型麻风MDT方案固定疗期（即24个月，而无论皮肤涂片结果如何）的疗效是令人满意的。

因此WHO研究组在1994年推荐所有多菌型麻风患者应以MDT医治2年[9]，至今该推荐仍然有效。

　　㈠MDT方案：

　　1.推荐医治多菌型麻风的标准方案（成人）：

RFP600mg每一个月1次，监服；DDS100mg/d，自服；B663300mg每一个月一次监服和50mg/d自服。

疗期24个月。

　　2.推荐医治少菌型麻风的标准方案（成人）：

RFP600mg每一个月1次，监服；DDS100mg/d自服。

疗期6个月。

　　㈡疗效：

WHO推荐的麻风MDT方案，由于取得了麻风流行国家、世界卫生大会、WHO地域委员会和一些非政府机构、捐赠机构和专业集体的支持，目前全世界几乎所有记录患者均在用MDT医治。

全世界记录病例的MDT覆盖率已由1985年的%、1990年的49%增加至1998年初的%。

评价MDT疗效的最重要的指标是完成医治后的复发率。

1991年WHO麻风科对17个国家的30名管理人员进行了一次MDT后复发的问卷调查，结果对多菌型患者MDT后随访199939人-年，92194例中复发467例，复发率为100人-年；少菌型麻风随访409508人-年，158182例中复发625对上述部份计划中1984～1992年的多菌型患者和1982～1992年的少菌型患者的每一队列资料进行了深切的问卷调查。

总共观察20141例多菌型患者和51553例少菌型患者，前者67例复发，年复发率为%～%，累计复发率为%，后者306例复发，年复发率为0%～%，统计复发率为%。

多菌型患者中，50%复发发生于MDT停药后的头3年内，75%发生在停药后的6年内；而少菌型病例的复发，50%发生在停药后的年内，75%发生在停药后的5年内。

其它类似的研究表明完成MDT后总的复发率是很低的，每一年约%，是DDS单疗后复发率的十分之一。

　　1983年在马拉维开展了一项研究[11]，对少菌型麻风的复发诊断标准利用了严格的概念，共调查484例少菌型患者，发觉12例复发，复发率为%，即4年监测期内复发率为100人-年，是上述WHO发布数据的4倍。

Becx-Bleumink报告[12]采用严格的复发诊断标准，对埃塞俄比亚3065例少菌型患者于MDT后平均随访年，复发率为%（1/1000人-年），且少菌型患者在停药后的第4年及4年后的复发率明显高于前3年。

2379例多菌型患者平均随访年，复发率为0。

成心义的是这2379例多菌型患者，若在现场进行诊断，则复发率为1000人-年，而不是0。

　　Jamet等[13]对高菌量（BI≥）多菌型患者的研究提示，对这些患者中MDT后的复发率可高达20%，或4/100人-年。

但是由于在现场多菌型患者中开始时平均BI≥者较少，因此在一防治计划中，复发患者的总数是很少的。

由于复发患者体内的所有麻风菌仍然对RFP和B663敏感，并对另一疗程的MDT疗效满意，从操作的观点考虑，任何麻风计划对少部份初期BI高的患者中可能出现少数复发患者应有思想预备。

此后应增强高菌量多菌型麻风完成医治后的监测。

一旦出现复发，则再用一个疗程的MDT治愈这些患者。

总之，麻风MDT方案已成为全世界消除作为公共卫生问题的麻风和中国大体消灭麻风病的重要手腕之一。

　　三、WHO推荐用于特殊的情形的MDT方案

　　㈠由于变态反映或肝病不能服RFP，或对RFP耐药者[9]：

B66350mg/d加下列药物（OFLO400mg/d、MINO100mg/d、CLARI500mg/d）中的两个药物医治6个月，继之以B66350mg/d加MINO100mg/d或OFLO 400mg/d，至少再医治18个月。

　　㈡因皮肤色素沉着而完全不能同意B663者[3]：

以OFLO400mg/d或MINO100mg/d代替WHO标准多菌型MDT方案中的B663；或用RFP600mg、OFLO400mg和MINO100mg3种药物的联合方案（ROM），每一个月服药一次，医治24个月。

　　四、多菌型麻风短程MDT现场实验及临床研究

　　进一步缩短MDT疗期的可能性于正在进行的RFP-OFLO现场实验中进行了评价[3]。

该现场实验是由联合国计划开发署/世界银行/WHO热带病研究和培训特别计划的一个下属部门——分支杆菌病化疗指导委员会组织的一多中心双盲临床实验。

患者随机分为4组，4组：

标准WHO多菌型MDT方案医治24个月（作为对照）；2组：

标准WHO多菌型MDT方案+最初4周的OFLO400mg/d，医治12个月；4组：

RFP600mg/d+OFLO400mg/d，医治4周。

每组约有500例多菌型病例，自医治开始随访3～5年（或在3种短程实验方案之任一方案停止医治后随访2～4年）后，至今尚未见复发，提示所有3种短程实验方案与标准WHO多菌型麻风MDT方案医治24个月疗效相同。

另外，在一独立的回顾研究中，234例多菌型麻风中断医治者（在MDT开始时皮肤涂片查菌均为阳性）在平均年后从头返回检查。

其中139例已用MDT医治12个月或不足12个月，95例经MDT医治13～23个月，结果与用MDT医治24个月，且平均随访4年的761例比较，自开始MDT医治至从头返回检查时，皮肤涂片阳性率别离是,和100患者人-年，表明用MDT医治12个月或不到12个月的患者的结果与完成24个月疗程者一样。

按照以上信息，目前多菌型麻风MDT的疗期有可能缩短至12个月而并非增加发生RFP耐药的危险。

不过其远期疗效尚有待进一步观察。

　　五、单皮损少菌型麻风的医治方案

　　有一些证据提示单皮损少菌型麻风是一种临床类型，可予有限剂量的化疗治愈。

所谓单皮损少菌型麻风即只有一块皮损，伴有感觉障碍，无周围神经受累，皮肤涂片查菌阴性。

在印度一多中心双盲现场实验中证明了单皮损少菌型麻风用RFP600mg、OFLO400mg和MINO100mg组成的ROM方案服药一次的疗效[14]。

1483例单皮损少菌型麻风随机分为1组（研究组和对照组），别离用一次剂量的ROM方案或6个月的WHO少菌型MDT方案医治。

经6个月医治和12个月随访后，医治失败率相同，两组均为%。

以一次剂量ROM方案医治的患者的不利作用和麻风反映轻微而罕有（＜1%），与WHO少菌型MDT方案医治的患者无显著不同。

按照临床进步判断，虽然ROM方案一次服用的疗效比6个月MDT的疗效差，但一次量方案医治在实施上的长处比6个月医治大得多，专门是在印度，50%以上新发觉患者是单皮损少菌型麻风。

WHO麻风专家委员会以为，一次剂量的ROM方案对单皮损少菌型麻风的医治是一可同意且价廉有效的替代方案。

由于我国单皮损的少菌型麻风很少，似无必要作出以ROM方案来代替原WHO少菌型方案医治的决定。

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