有机叠氮化合物的合成及研究进展王冠军.docx

有机叠氮化合物的合成及研究进展王冠军.docx

《有机叠氮化合物的合成及研究进展王冠军.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《有机叠氮化合物的合成及研究进展王冠军.docx（19页珍藏版）》请在冰点文库上搜索。

有机叠氮化合物的合成及研究进展王冠军

青岛农业大学

本科生课程论文

论文题目有机叠氮化合物的合成及研究进展

学生专业班级制药工程1002班

学生姓名（学号）王冠军（20105058）

指导教师徐鲁斌

完成时间2013-12-15

2013年12月17日

目录

摘要2

Abstract3

1芳基叠氮化合物的合成5

1.1芳基重氮化反应5

1.2缺电芳卤直接亲核取代6

1.3卤代烃的催化偶联6

1.4有机硼酸催化偶联7

1.5芳基叠氮直接衍生化7

2烯基叠氮的合成8

2.1肉桂酸及肉桂酸酯的加成/消除反应8

2.2烯烃的加成/消除反应9

2.3醛的Knoevenagel反应9

2.4烯基碘盐取代10

2.5环氧丙烷衍生物开环消除10

3烷基叠氮化合物的合成11

3.1卤代烃的亲核取代反应11

3.2苄位氢原子直接叠氮化12

3.3α,β-不饱和醛酮与叠氮化钠共轭加成12

3.4伯胺直接叠氮化13

3.5醇直接叠氮化13

4酰基叠氮的合成14

4.1以酰肼为原料15

4.2以酰胺类化合物为原料15

4.3以羧酸酯为原料16

4.4以酰氯为原料16

结论17

参考文献

课程论文任务书

学生姓名王冠军指导教师徐鲁斌

论文题目有机叠氮化合物的合成及研究进展

论文内容（需明确列出研究的问题）：

资料、数据、技术水平等方面的要求：

发出任务书日期2013.05.20完成论文日期2013.12.17

教研室意见（签字）

院长意见（签字）

注：

此表装订在课程论文之前。

有机叠氮化合物的合成及研究进展

制药工程专业王冠军

指导教师徐鲁斌

摘要：

简单介绍了有机叠氮化合物在制药，化工，航天等领域内的应用，对其合成方法按照叠氮化合物的分类做了简单的总结，并对其中的个别机理进行了分析。

关键词：

有机叠氮合成进展

dvancesintheSynthesisofOrganicAzides

StudentmajoringinpharmaceuticalengineeringWangguanjun

TutorXulubin

Abstract:

Therecentadvancesinthesynthesisoforganicazidesarereviewed,basedonthecategoriesofthesecompoundsincludingalkylazides,alkenylazides,arylazidesandacylazides.Mechanismofsomereactionsisalsodiscussed.

Keywords:

organicazides;synthesis;advances

有机叠氮化合物是指分子中含有叠氮基的化合物（-N3），有机叠氮化合物通常都具有爆炸性,通过热、光、压力、摩擦或撞击引入少量外部能量后就会激烈地爆炸性分解。

自1864年PeterGrie制备出第一个有机叠氮化合物苯基叠氮后,这类富含能量又可作为活性中间体加以灵活应用的化合物引起了广泛重视。

其化学结构与性质已被逐步揭示,其主要类型有芳香基叠氮、烷基叠氮、烯烃叠氮、β叠氮酮和酰叠氮及其相关化合物。

有机叠氮化合物主要是通过含不饱和键及某些极性键的底物与能提供叠氮基的前体发生加成或亲核取代反应获得，常见能提供叠氮基的前体有叠氮酸、叠氮化钠、三甲硅基叠氮（TMSA）、二苯基磷酰基叠氮（DPPA）、叠氮乙酸乙酯（AAE）、叠氮化四丁基铵（TBAA）等,其中最常用的是叠氮化钠。

有机叠氮化合物也是极有价值的有机活性中间体,借助它可引入胺基,可形成活泼的氮烯,可参与点击反应、环加成反应和Staudingerligation,可合成三唑类杂环，可作为特定官能基引入药物分子中—叠氮核苷就是一种引起国际重视的AIDS治疗药物,可实现功能分子在惰性基材上的偶联和固定——固定化酶的制备与纳米材料的表面改性。

近年，有机叠氮化合物发展迅速,在化工、航天和生物技术等方面的应用日趋广泛，其应用主要涉及火箭固体推进剂、枪炮发射药、含能增塑剂、含能粘合剂、高能炸药、材料改性及抗病毒药物等诸多领域。

聚叠氮缩水甘油醚（GAP）因叠氮基的引入而具有高含能性，其能量密度和燃速高,燃气污染小、火焰温度和烟雾信号低，是一类很有前途的含能粘合剂。

利用叠氮基团的光活性可实现功能分子在惰性载体上的偶联和固定,叠氮化嘧啶和嘌呤具有抗HIV-1生物活性等等。

在广泛应用的市场驱动下，其合成方法不断涌现，应用领域也持续拓展。

基于对近年相关文献的研判，本文阐述了有机叠氮化合物的合成方法和应用情况。

1芳基叠氮化合物的合成

1.1芳基重氮化反应

利用芳胺重氮化反应制备芳基叠氮化合物是该类化合物合成的经典方法,反应常分两步进行,如图1所示。

第一步是芳氨1氧化得到重氮盐,常以亚硝酸钠作为氧化剂,在强酸性环境中进行；第二步是重氮盐的分解并进一步叠氮化得到目标产物2。

图1

此方法具有成本低廉、反应高效等优点,至今仍被广泛使用[1]。

其缺点是需要在强酸性环境下进行,有时会影响底物结构及官能团的兼容性，Zaries等[2]使用硅载硫酸3作为酸化试剂,芳胺在室温条件下即可转化为相应叠氮化合物。

图2

该方法所生成的重氮盐中间体比较稳定,在室温下可以保存数日,操作比一般无机酸参与的反应更为简便。

1.2缺电芳卤直接亲核取代

缺电子芳环的芳卤键被活化,其亲电性增强,易发生多种亲核取代反应.Wilson等[3]使用含活化碳卤键的2-氯吡啶系类化合物4和叠氮化钠直接发生亲核取代反应而得到芳基叠氮类化合物5,所含取代基为吸电子基子时更有利于反应的进行。

如图3所示。

该反应产物实际上是叠氮化合物5与四氮唑6的平衡混合物。

图3

1.3卤代烃的催化偶联

Ma等[4]通过卤代烃与叠氮钠的催化偶联反应获得了有机叠氮化合物,他们以碘化亚铜/L-脯氨酸为催化体系在较温和条件下实现了碳-氮偶联。

如图4所示。

图4

芳基碘代物7和芳基溴代物8在该催化体系下均能顺利发生偶联反应得到目标化合物，只是条件略有不同，但是烯基卤化物中只有碘代物9能进行偶联反应得到相应产物。

1.4有机硼酸催化偶联

Guo等[5]发现芳基硼酸10和叠氮钠在硫酸铜催化下即能顺利反应,生成芳基叠氮化合物。

此反应条件温和，在室温下即可进行，多种官能团不受影响，烯基硼酸11也能高效的转化为烯基叠氮，且立体选择性保持。

如图5所示。

图5

此方法的另一特点是反应条件要求不苛刻，“铜源”可取范围广泛，除了硫酸铜外还可以是醋酸铜、碘化亚铜、氯化亚铜等。

溶剂除了甲醇外，乙醇、甲醇/水也可以，甚至在水中反应亦能获得中等收率的产物。

此方法可用于原位生成叠氮化物并进一步直接参与1,2,3-三氮唑的合成，从而省去叠氮化物的制备及分离过程。

1.5芳基叠氮直接衍生化

2011年Kuang等[6]报道了芳基叠氮的直接溴化反应，他们以三氯化铁为催化剂、以N-溴代丁二酰亚胺（NBS）作为溴化试剂，在较温和条件下对芳基叠氮化合物12直接进行衍生，获得新的含卤叠氮化合物13。

如图6所示。

.

图6

该反应条件主要适用于对位取代的芳基叠氮，溴化反应位置遵循取代基的定位效应及其规律，溴通常取代叠氮基邻位的氢。

若取代基供电性强于叠氮基团,溴原子则更容易取代该基团的邻位氢。

此方法还适用于2-叠氮基噻吩及1-叠氮基萘的溴化衍生。

2烯基叠氮的合成

烯基叠氮化合物可通过烯基卤及烯基硼酸的催化偶联反应合成，还可由下列方法获得。

2.1肉桂酸及肉桂酸酯的加成/消除反应

Nair等[7]发现，在硝酸铈铵（CAN）作用下，肉桂酸酯及α,β-不饱和酮14可与叠氮钠反应分别生成相应α-叠氮基肉桂酸酯及α-叠氮基-α,β-不饱和酮16，反应时叠氮离子在硝酸铈铵作用下首先与化合物14发生加成反应，形成中间体15，接着再发生消除过程，脱去一分子硝酸得到产物烯基叠氮16，其立体构型保持。

若底物为肉桂酸衍生物17，则生成β-叠氮基苯乙烯衍生物18。

在18的反应中，肉桂酸17先在硝酸铈铵及叠氮钠作用下生成19，后者消除硝基同时发生脱羧反应即得到β-叠氮基苯乙烯衍生物18。

其缺点是没有立体选择性，得到是E式及Z式等比例混合物。

如图7，图8所示。

图7

图8

2.2烯烃的加成/消除反应

Hassner等[8]利用叠氮化碘和烯烃合成了烯基叠氮化合物。

反应中烯烃20先和叠氮化碘发生反式加成得到中间体21，后者进一步发生消除脱去一份子碘化氢得到烯基叠氮22。

该反应适合于对称链烯烃或环烯烃，而不对称烯烃则得到的是无区域选择性的混合产物。

如图9所示。

图9

2.3醛的Knoevenagel反应

利用芳香醛和α-叠氮基乙酸甲酯在碱的作用下发生Knoevenagel缩合可以获得相应烯基叠氮，这种方法至今应用仍为广泛。

Seeberger等[9]报道了利用叠氮基丙烯酸酯在连续流动反应器中通过热分解制备吲哚及相关杂环化合物的方法，他们所用的叠氮类化合物23就是通过Knoevenagel缩合法获得的。

如图10所示。

该方法对于杂环芳香醛同样适用。

图10

2.4烯基碘盐取代

利用烯基苯基碘的四氟硼酸盐24与叠氮钠反应可以获得烯基叠氮类化合物25，反应在室温下经0.5h即可完成，且立体结构保持[10]。

如图11所示。

此反应条件温和，收率高，若使用硫氰酸钾代替叠氮化钠参与反应则可得到烯基硫氰化物，不过其立体选择性不佳，常得到顺反异构体混合产物。

图11

2.5环氧丙烷衍生物开环消除

Chakraborty等[11]发现，以DMF为溶剂，含有三甲基硅基的环氧丙烷类化合物26与叠氮钠反应可立体选择性生成烯基叠氮27，反应中环氧丙环开环后得到中间体构象28，后者旋转后得到氧原子与三甲基硅基同侧的构象29，再经消除三甲基硅氧负离子即得到产物27，产物构型由氧原子与三甲硅基同侧消除的立体要求决定。

如图12所示。

图12

3烷基叠氮化合物的合成

3.1卤代烃的亲核取代反应

烷基或苄基卤代烃与NaN3反应相对较容易，不需金属催化甚至就能直接反应得到脂肪或苄基叠氮化合物。

这方法在20世纪50年代就有报道[12]，至今仍被广泛使用[13]。

三氟甲磺酸酯也可以直接与叠氮钠反应获得相应叠氮化合物[14]。

如图13所示。

图13

Varma等[15]发现,以水为溶剂，卤代烃及其类似物在微波促进条件下即可与叠氮钠发生亲核取代反应得到相应有机叠氮化合物。

如图14所示。

图14

此反应以水为溶剂，且不需相转移催化剂，条件温和、反应高效、绿色环保，而对底物中的酯基、羧基、羰基、羟基等官能团均具有很好的兼容性，对于多卤化物亦可进行多位点的叠氮化反应。

2011年Zeng等[16]发现聚乙二醇400（PEG400）能有效加速卤代烃的叠氮化反应。

在此条件下，烷基卤、苄基卤、酰基卤、烯丙基卤等底物在室温下即能顺利反应，得到相应产物。

如图15所示。

图15

该方法反应快、条件温和、收率高、普适性好，所采用的环境友好PEG400能回收循环使用，且其活性不减。

3.2苄位氢原子直接叠氮化

Bols等[17]发现，苄基醚30可与叠氮化碘能直接发生反应，生成苄基叠氮31，如图16所示。

反应的选择性很好，只发生在与氧相连的苄位，其它位置的氢原子则不受影响。

图16

3.3α,β-不饱和醛酮与叠氮化钠共轭加成

Miller等[18]发现，在1,8-二氮杂环[5,4,0]-7-十一烯（DBU）催化下，α,β-不饱和羰基化合物32能和三甲基硅基叠氮（TMSN3）发生共轭加成，得到β-叠氮基羰基化合物33。

如图17所示。

图17

3.4伯胺直接叠氮化

Chiara等[19]报道了有胺直接叠氮化的方法，他们以全氟丁黄酰基叠氮34为叠氮化试剂，以五水硫酸铜为催化剂方便的获得了相应有机叠氮化合物。

如图18所示。

图18

该方法所用叠氮化试剂稳定、廉价，反应条件温和,操作简便，同时适用于芳胺及脂肪胺，通过简单萃取操作即可获得纯化合物，无需柱层析处理。

若叠氮化完成后向体系中加入末端炔及还原剂抗坏血酸钠，则可通过“一锅法”区域选择性的获得1,4-二取代-1,2,3-三氮唑类化合物。

Katritzky等[20]使用苯并1,2,3-三唑-1-磺酰基叠氮35作为叠氮化试剂，伯胺在五水硫酸铜催化下也可顺利转变成相应叠氮化合物，如图19。

该方法同时适用于芳基及烷基胺类化合物。

图19

3.5醇直接叠氮化

Hajipour等[21]在N-甲基吡咯烷酮类离子液36中研究了叠氮化合物的合成，在该体系中醇与叠氮化钠可顺利的反应转变为相应有机叠氮化合物，离子液同时充当催化剂及溶剂双重作用。

如图20所示。

图20

该方法选择性的作用于苄醇及烯丙基醇，而对其它类型的醇类无对应产物生成，芳环上卤原子不参与反应，产品易于分离，所用的离子液可以循环使用，符合绿色化学理念。

手性仲醇或叔醇37在二苯基苯氧基磷38及三甲基硅基甲基叠氮化物39的作用下可与三甲基硅叠氮40直接反应，选择性的得到相应手性烷基叠氮41。

此反应在室温及中性条件下即可顺利进行，得到构型完全翻转的产物，其ee值高于99%[22]。

反应及机理如图21。

图21

4酰基叠氮的合成

酰基叠氮可用于制备酰胺，合成杂环类化合物，还可经Curtius重排形成异氰酸酯活泼中间体，常用于合成胺、氨基甲酸酯和脲等。

酰基叠氮主要来源于羰基化合物，常通有以下方法。

4.1以酰肼为原料

酰肼的重氮化反应是获取酰基叠氮的一条路线，4-溴吡啶-2,6-二甲酰腙44在酸性条件下经亚硝酸钠处理即得到相应4-溴吡啶-2,6-二甲酰基叠氮45，如图22所示。

后者可用于胸腺2A受体潜在抑制剂的制备[23]。

图22

4.2以酰胺类化合物为原料

酰胺除了通过中间体酰肼氧化进行叠氮化外，在一定条件下还可直接叠氮化得到目标产物。

2010年Kong等发现，酰基苯并三唑46与叠氮化钠在三氟甲磺酸锌催化下反应可获得酰基叠氮47，以乙酸乙酯和水作为混合溶剂，反应在室温下即可顺利进行，并获得优良收率。

如图23所示。

图23

2011年Wang等[24]对该体系进行了改进，他们使用六水氯化铁作为催化剂，反应底物的范围得以扩展，烷基、芳基、杂环芳基、芳乙烯基等类型反应物均可顺利进行叠氮化反应，得到相应产物。

如图24所示。

图24

该反应在室温下可顺利进行，底物转化彻底，反应副产物及催化剂通过简单的萃取及洗涤即可除去，产品不需柱层析纯化处理，此方法适合放大制备。

4.3以羧酸酯为原料

羧酸酯除了可通过酰胺及酰肼中间体转化为目标产物外，还可直接叠氮化得到酰基叠氮化合物。

Rawal等[25]利用羧酸酯48和叠氮二乙基铝（DEAA）49反应直接获得了酰基叠氮。

如图25所示。

图25

4.4以酰氯为原料

酰氯除了通过转变成其他羧酸衍生物来合成酰基叠氮外，还可与叠氮化钠或叠氮酸直接反应制备相应的酰基叠氮化合物。

Padwa等[26]使用α-氯酰基呋喃类化合物50与叠氮化钠反应获得了相应呋喃类酰基叠氮51，如图26所示。

并由其合成了多种2-位氨基化的呋喃类化合物，所用的酰氯可由相应羧酸与二氯亚砜反应原位生成，不经分离直接使用。

图26

Shirodkar等[27]研究了以水为溶剂的酰氯叠氮化，他们发现四氢呋喃（THF）能显著促进该反应的进行，以含5%THF的水溶液作为溶剂，反应能顺利进行。

如图27所示。

图27

在此条件下，烷基卤即其类似物也能顺利反应得到相应烷基叠氮化合物。

Liu等[28]利用二茂铁甲酰氯52合成了二茂铁甲酰基叠氮53，如图28所示。

所用二茂铁甲酰氯可由相应二茂铁甲酸与五氯化磷反应获得。

图28

结论

近年来，随着有机叠氮化合物应用领域的扩大，该类化合物的合成研究迅速，其合成方法正不断地得到改进和创新，但在众多尤其是生物学领域的应用仍存在很多问题及困难，诸如苛刻反应条件及体系残留造成的细胞损害、试剂放大制备的潜在危险及产品长期储存的弊端等。

而寻求生物兼容的温和条件、探索低副产物的合成方法及设计更加多样化的产品结构必将是未来相关工作者的主要关注方向.

参考文献：

[1]CiocoiuC.,NikolicN.,NguyenH.,ThoresenG.H.,AasenA.J.,HansenT.V.Eur.J.Med.Chem.2010,45,3047.

[2]ZareiA.,HajipourA.R.,KhazdoozL.,AghaeiH.TetrahedronLett.2009,50,4443.

[3]Lowe-MaC.,NissanR.,WilsonW.J.Org.Chem.1990,55,3755.

[4]ZhuW.,MaD.Chem.Commun.2004,888.

[5]TaoC.,CuiX.,LiJ.,LiuA.,LiuL.,GuoQ.TetrahedronLett.2007,48,3525.

[6]JinH.,HuangZ.D.,KuangC.X.,WangX.K.Chin.Chem.Lett.2011,22,310.

[7]NairV.,GeorgeT.TetrahedronLett.2000,41,3199.

[8]HassnerA.,LevyL.J.Am.Chem.Soc.1965,87,4203.

[9]BrienA.,LevesqueF.,SeebergerP.Chem.Commun.2011,47,2688.

[10]YanJ.,JinH.Chen,Z.J.Chem.Res.2007,233.

[11]Chakraborty,T.;Reddy,G.TetrahedronLett.1990,31,1335.

[12]BoyerJ.,HamerJ.J.Am.Chem.Soc.1955,77,951.

[13]（a）LobezJ.,SwagerT.Angew.Chem.In.Ed.2010,49,95.（b）FuchsM.,GoesslerW.,PilgerC.,KappeC.Adv.Synth.Catal.2010,352,323.

[14]ZhengW.,HsiehY.,ChiuY.,CaiS.,ChengC.,ChenC.J.Mater.Chem.2009,19,8432.

[15]JuY.,KumarD.,VarmaR.S.J.Org.Chem.2006,71,6697.

[16]ZengH.,TianQ.,ShaoH.GreenChem.Lett.Rev.2011,4,281.

[17]ViufC.,BolsM.Angew.Chem.,Int.Ed.2001,40,623.

[18]GuerinD.,HorstmannT.,MillerS.Org.Lett.1999,1,1107.

[19]SuarezJ.R.,TrastoyB.,Perez-OjedaM.E.,Marin-BarriosR.,ChiaraJ.L.Adv.Synth.Catal.2010,352,2515.

[20]KatritzkyA.R.,KhatibM.E.,Bol'shakovO.,KhelashviliL.,SteelP.J.J.Org.Chem.2010,75,6532.

[21]HajipourA.R.,RajaeiA.,RuohoA.E.TetrahedronLett.2009,50,708.

[22]MukaiyamaT.,KurodaK.,MaruyamaY.,HayashiY.Chem.Lett.2008,37,1072.

[23]NettekovenM.Synlett,2001,1917.

[24]ZhongZ.,HuJ.,WangX.,LiuJ.,ZhangL.Synth.Commun.2011,41,2461.

[25]RawalV.H.,ZhongH.M.TetrahedronLett.1994,35（28）,4947.

[26]PadwaA.,CrawfordK.R.,RashatasakhonP.,RoseM.J.Org.Chem.2003,68,2609.

[27]SwethaM.,RamanaP.V.,ShirodkarS.G.Org.Prep.Proced.Int.2011,43,348.

[28]LiuW.,TangY.,GuoY.,SunB.,ZhuH.,XiaoY.,DongD.,YangC.Appl.Organomet.Chem.2012,26,189.

课程论文成绩评定表

学生姓名

王冠军

专业班级

制药工程10级2班

论文题目

有机叠氮化合物的合成及研究进展

指导教师评语及意见：

指导教师评阅成绩：

指导教师签字

年月日

评阅人评语及意见：

评阅人评阅成绩：

评阅人签字

年月日

总评成绩（以百分记）：

年月日

注：

此表装订在课程论文之后。