紫杉醇提炼步骤.docx

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紫杉醇提炼步骤

紫杉醇规模生产工艺及方案（1500吨/年规模）

一、项目规模生产工艺方案

1、紫杉醇概述紫杉醇具有复杂的化学结构，母核部分是一个复杂的

四环体系，有许多的功能基团和立体化学特征，化学名称为：

5B,20-环氧-1，2a，4，7®10伏13a-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[（2'R3'）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯，分子由3个主环构成二萜核，上连1个苯异丝氨酸侧链，分子中有11个手性中心和多个取代基团，分子式为C47H51NO14,相对分子质量853.92，元素百分比（%）C:

66.41,H:

6.02,N:

1.64,0:

26.23。

紫杉醇结构式为：

紫杉醇为白色结晶性粉末，无臭，无味，在甲醇、乙醇或氯仿中溶解，在乙醚中微溶，在水中几乎不溶。

甲醇制3mg/ml的溶液，比旋度为-48C~56C。

甲醇制15卩g/ml的溶液，在227nm处有最大紫外吸收，10mg紫杉醇加甲醇溶液10ml溶解后应澄清无色。

紫杉醇注射剂是新型抗微管药物，通过促进微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂。

体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用，可能是使细胞中止于对放疗每咸的G2和M期，适用于卵巢癌和乳腺癌及NSCLC的一线的二线治疗。

用于头颈癌、食管癌、精原细胞瘤，复发非何金氏淋巴瘤等治疗，静脉给予紫杉醇注射剂，药物血浆浓度呈双曲线，蛋白结合率89%~98%，主要在肝脏代谢，随胆汗进入肠道，经粪便排出体外（＞90%）,经肾清除只

占总清除的1%~8%。

红豆杉浸膏

1.1操作过程：

（1）浸提：

将原料投入提取罐内，干红豆杉每罐填装约1.2吨的原

料，加入约4吨的甲醇浸提，温度为45±TC，每遍循环浸提大于4小时，浸提完成后，将浸提液排入浸提液储罐中，进行蒸汽吹渣，温度控制在85±TC，压力小于等0.2Mpa,回收残余的甲醇溶液，吹渣结束后，将废渣移到废料堆场集中处理。

（2）浓缩：

浓缩温度控制在45±5C，真空度控制在-0.07OO.IMpa,浸提液浓缩至比重达到0.95~1.05时，将浓缩液放出到专用的储罐中。

（3）萃取：

将计量后的浸提浓缩液注入萃取罐，加入醋酸乙酯（按物料：

醋酸乙酯=1：

1），萃取三次，将醋酸乙酯层重液排入指定贮罐，将贮罐内的醋酸乙酯液抽入浓缩锅进行初浓缩预处理，温度控制在45±TC，待浓缩液比重达到1.40±.05时，将浓缩后的醋酸乙酯液排入指定贮罐中。

（4）干燥：

将浓缩后的醋酸乙酯萃取液抽入蒸发罐内，罐内温度不超过45±TC，真空度为-0.0600.1Mpa,浸膏置真空干燥箱内干燥，干燥完成后，取出产品，凉干，敲碎，经检验合格后即成为紫杉醇浸膏，用铁桶封装，入库阴凉保存。

1.2紫杉醇粗制工艺步骤

1.2.1操作过程

（1）配料、装柱：

将紫杉醇浸膏约100kg按物料、重量比1:

1的比例加入100-200目的硅胶搅拌均匀，真空干燥，装柱。

2）一次层析、浓缩：

配制不同极性的淋洗液（乙酸乙酯：

正已烷

=3：

7和3：

2两种淋洗液）淋洗，根据检测结果分别收集不同组分，将含紫杉醇的收集液选出，浓缩。

（3）二次层析、浓缩：

将浓缩后的紫杉醇收集液按物料比硅胶1：

1（v:

w）加入100〜200目的硅胶，搅拌均匀，装柱，淋洗液淋洗。

根据检测结果分别收集不同组分，将含紫杉醇的收集液选出，浓缩。

（4）脱色、结晶、干燥:

加甲醇溶解后，按（物料:

活性碳=3:

1）称取一定量的活性碳脱色，将脱色后的溶解液，缓慢加入水结晶，干燥，干燥后的固体即为紫杉醇半成品。

1.2.2操作过程

（1）配料、上柱紫杉醇半成品原料，将原料按1:

3（g/ml）的比例溶解在醋酸乙酯中，用200-300目的硅胶湿法装柱，加入不同极性（甲醇/醋酸乙酯=3%o、6%o、12%o;配制极性的偏差在士0.5矯的洗脱液对填装的原料进行梯度洗脱，检测，将含高紫杉醇的收集液选出。

（2）浓缩:

将上述收集液，真空浓缩。

（3）结晶、干燥（十万级洁净区）将物料用丙酮溶解（物料:

丙酮

=1:

15w/v）,待溶解完全后按1:

2（v/v）的比例缓慢加入石油醚，边加边搅拌，析出大量白色结晶颗粒后，停止搅拌，静置2~4小时。

结晶完成后晶体用石油醚洗涤，洗涤2~3次，每次不低于1L,真空过滤抽干表面残留溶剂。

真空干燥8~12个小时，烘干，干燥失重应

<0.8%粉碎，填写请验单送化验室检验，含量>98.5%以上的紫杉醇则成为最终合格产品。

4）包装:

将紫杉醇成品精确称重，按批生产指令规定的包装规格

（100g/包、500g/包）用铝塑复合膜包装袋包装，热合封口，外套聚

乙烯塑料袋，最后再用纸盒包装。

二、项目建设工程方案

1、项目工程建设规划建立年处理1500吨红豆杉，年产紫杉醇100公斤，7-木糖-10-去乙酰紫杉醇、10-去乙酰基巴卡亭皿10-DAB皿100公斤。

2、项目产品种类、产量和主要技术指标技术系统起始原料产品种类技术指标产量备注提取及前处理500-1000吨鲜枝叶总紫杉烷类粗提物①提取率〉90%;②10000kg/日③

0.1%0Taxol0.3%。

7-木糖10去乙酰紫杉醇等5.0-10吨浸膏环保、

节约和高效工业色谱制备浸膏紫杉醇、10-DAB皿、7-木糖类紫杉烷等①紫杉醇回收率〉60%,纯度》99.5%②10-DAB皿回收

率〉80%，纯度＞95%③7-木糖类紫杉烷回收率〉80%。

①

25-50kg紫杉醇；②60-100kg50%7-木糖类紫杉③50-100kg50%非紫杉醇的紫杉烷。

高标准控制方法,工艺稳定,色谱系统选择性高。

3、红豆杉提取纯化生产线项目设计规模及主要经济指标序号指标

名称单位指标备注

1设计规模（年处理红豆杉）吨1500年生产能力（产成品）公

斤100

2年工作日天250每日二班制

3主要原材料、燃料甲醇、正己烷、乙酸乙酯等吨/年108燃料煤吨/年150包装材料公斤/年350

4公用系统消耗循环水米3/年1000自来水米3/年4000电万度/年10

5“三废”排放量废水万米3/年0.4主要为清洁用水废渣吨/年1400

6年运输量吨/年3000其中：

运入吨/年1500运出吨/年1500

7总定员人85生产及辅助工人人65技术人员人10管理人员人10

8总投资额万元20009新增销售收入万元/年500010新增利税万元/年2000

4、工程设计原则

（1）在保证环保的基础上，建设适宜产品工业化生产的厂房及相关设施，积极采用国内成熟的先进工艺和设备，以保证产品质量，节约能源，提高劳动生产率和经济效益。

（2）工程设计符合国家药品生产质量规范要求（GMP）要求。

（3）工程设计遵守现行防火、安全、卫生、环保、劳动保护等有关规范、规程、法规。

（4）严格质量管理制度，树立质量第一思想，确保工程质量。

（5）建设工艺优化、全管道封闭式的产业生产线。

5、车间设计与布置

（1）车间根据工艺和GMP的要求，精制、烘干、内包装，按医药洁净厂房设计建设，其余均按一般工业或民用建筑标准设计建设，在建筑设计造形上全厂区按统一风格考虑，造型力求简洁、新颖、富有时代气息，外墙装饰采用浅黄色涂料粉刷，营造一个具有现代化、花园式的医药生产企业形象。

（2）车间平面布置按照工艺流程需要和GMP要求合理、紧凑地进行布置，人流和物流分开，避免人、物流混杂，并在有与生产相适应的原辅料、半成品、待验品及工用具存放室，根据生产工艺要求和需要划分不同级别的洁净区（室）洁净（室）争为十万级、一万级两个等级。

6、公用系统供应

（1）给水：

给水总管由开发区市政自来水管网引入厂区，以供生产生活用水。

水质符合饮用水标准，并能满足厂区生产和生活需要。

（2）排水：

厂区排水主管道采直径500mm水泥混凝土管，分管道采用直径200-300mm水泥混凝土管；生活用水（除粪便水）和一般清洗生产用水直接排放；粪便污水经化粪池处理后排放，生产过程中含酸碱的废水经过化学处理后排入地埋式污水处理池处理合格后排放。

（3）洁净厂房内的给排水（包括其它管路）干管布置在技术夹层内或埋设地面下，输送纯水、管材采用低碳优质不锈钢管与相应材质的阀门，生产用的冷却和冷凝水循环使用。

（4）供电：

车间电力线路由开发区引入，采用电缆埋地或架空方式引入厂区配电室，由配电室采用电缆地方式引入厂房。

采用低压双路供电方式，电力线路采用地埋和架空方式引入配电室，配电室高级在厂区东南角、变压器总容量为500KVA，由配电室采用电缆地埋方式引入厂房配电室供各部使用，厂房周围埋设电气安全接地金属带。

供电系统分电力和照明两个系统，系统形式放射式，各设电压、电流测量表和电能计量表，各单位的电源均分电力和照明两路，导线嵌装墙风或埋设地面下；车间内设电气安全接地线，车间洁净区照明度设为300lx，其它生产区域设为200LX，洁净区内设事故照明，灯具选用嵌式净化荧光灯。

（5）空调净化及采暖接地线：

根据生产工艺和GMP要求，车间洁净度为10万、万级，局部100级，车间非洁净区域冬天采用蒸汽采暖，夏天采用负压降温通风系统，空调净化系统空气处理过程为：

空气在空调机组内先进行处理，再经初效、中效、高效过滤器过滤，最后由风机通过风管经高效过滤器后送入洁净区。

气流组织为顶部送风通过下侧回流从顶部排出，对易产生粉尘的岗位，设置局部排风系统，经室外除尘装置排放室外。

7、原材料供应项目按年处理红豆杉原料1500吨、年产成品100公斤规模设计。

本项目需要的的原料甲醇、正己烷、乙酸乙酯、醋酸乙酯、丙酮、石油醚、硅胶都是国内市场常用化工原料，市场供应能充分保障，本项目原料均由国内厂家供应，由定点协作单位长期供给，已建立了稳定的原材料配套供应体系，均有充分保证，规模年产100公斤紫杉醇项目，所需原料108吨，见下表。

规模年产100公斤紫杉醇项目所需原料表原料外观规格相对密度色度（Pt-Co）号数量（吨）甲醇无色透明液体工业合格品0.791—0.793<1074.5正己烷无色、澄清液体工业一等品0.655—0.675—4乙酸乙酯透明液体工业一等品0.897—0.902<103•醋酸乙酯清晰，无悬浮物工业一等品—冬105丙酮透明液体工业一等品0.789—0.791<51.2石油醚澄清液体分析纯——0.16硅胶白色颗粒工业级100—200目—0.2合计————108三、环境保护措施方案

3.1、物料平衡表物料平衡按精制工序产成品紫杉醇1公斤计算，粗制工序需进行1.6次，提取工序需进行13次。

3.2、固体物料平衡表（年产成品紫杉醇100kg计）工序原物料废物料投入物料名称单位投入量年消耗量废物料名称单位产废料量年产废料量提取干红豆杉16吨1600吨废渣13.3吨1330吨———废膏2.7吨270吨粗制硅胶110公斤200公斤废硅胶2公斤200公斤活性炭1.6公斤160公斤活性炭1.6公斤160公斤———废膏152公斤15.2吨精制硅胶60公斤60公斤废硅胶0.6公斤60公斤———废膏3公斤300公斤备注：

废渣、废膏干燥后用作红豆杉基地肥料，硅胶回收利用。

3.3、溶剂物料平衡表（年产成品紫杉醇100kg计）工序原物料废物料投入物料名称单位投入量年消耗量废物料名称单位产废料量年产废料量提取甲醇4吨66.5吨甲醇0.665吨66.5吨醋酸乙酯0.9吨20吨醋酸乙酯0.2吨20吨粗制醋酸乙酯0.4吨28.8吨醋酸乙酯32公斤3.2吨正己烷0.5吨16吨正己烷40公斤4吨甲醇7.5公斤0.08吨甲醇0.8公斤0.08吨精制醋酸乙酯1吨5吨醋酸乙酯0.05吨5吨甲醇80公斤8吨甲醇0.08吨8

吨丙酮12公斤1.2吨丙酮12公斤1.2吨石油醚26.4公斤0.16吨石油醚1.6公斤0.16吨合计—9.1吨108吨—1.63吨108吨

备注：

溶剂物料除精制工序中甲醇、丙酮不回收利用外，其余溶剂都回收循环利用。

3.4、水相物料平衡表（年产成品紫杉醇100kg计）工序水相物料废水水相物料名称单位用水量年耗水量废水名称单位产废水量年产废水量提取清洗用水30吨3000吨清洗用废水30吨3000吨粗制结晶用水12公斤1.2吨结晶用废水12公斤1.2吨清洗用水5吨500吨清洗用废水5吨500吨精制清洗用水2吨200吨清洗用废水2吨200吨合计—37.01吨3701吨—37.01吨3701吨备注：

直接生产用水很少，清洗用水主要用于容器和地面清洁用水。

3.5、环境保护措施方案整个生产线采用全管道封闭式、自动化设计，生产车间采用水帘式降温设施，目前属于国内最先进设计，溶剂回收率》95%工艺技术国内领先，根据生产工艺，车间按GMP要求布局，车间洁净度为10万、万级，局部100级，空气经初效、中效、高效过滤器过滤。

在项目提取纯化工艺流程中，产生红豆杉提取后的废渣，经管束式干燥系统，烘干处理后，可用作红豆杉种植基地的肥料。

对易产生粉尘的岗位，设置局部排风系统，经室外除尘装置排放室外。

车间液体传输全部采用封闭式管道化设计，溶剂气味基本不外泄，不对环境产生影响。

废液主要是萃取、洗涤、层析、浓缩后的溶剂，分两个方面处理：

第一，单一使用的、量大的溶剂，全部采用重新蒸馏回收循环再利用；

第二，混合使用的、量小的溶剂和上述蒸馏残余物集中一定量后销售给外地专业公司回收处理。

三，给排水干管布置在技术夹层内或埋设地面下，输送纯水、管材采用低碳优质不锈钢管与相应材质的阀门，生产用的冷却和冷凝水循环使用；直接生产用水很少，清洗用水主要用于容器和地面清洁用水。

生活用水（除粪便水）和一般清洗生产用水直接排放，粪便污水经化粪池处理后排放，生产过程中含酸碱的废水经过化学处理后排入地埋式污水处理池处理合格后排放。

四、消防在生产车间内设置室内消防灭火系统，消防流量设计遵循国家规范。

车间厂房、化验室、库房等内设置室内消防栓，消防流量为5L/S，厂区室外消防流量为20L/S，设置室外地上式消防栓，每个消防栓保护半径50米，同时根据不同要求在厂房室内和厂区室外设置其它消防设施（职灭火器等），厂房设计符合消防规范。

五、职业安全卫生1、生产班制定员生产班制定员一览表序号指标名称单位指标备注1总定员人85每日二班制1）生产及辅助工人人652）技术人员人103）管理人员人102生产岗位定员人601）药材采收人102）浸提人153）粗提人104）精提人105）包装人56）运输人57）检验人52、技术安全和劳动保护

（1）有机溶剂的传输车间液体传输全部采用封闭式管道设计，主要设备转动部件，都设置有封闭式保护装置，蒸汽管道、加热容器有保温材料包裹，生产保护技术设计应做到安全周密。

2）车间制定安全制度、各项安全操作规程和安全检查制度，保证

规范的安全劳动保护措施。

（3）加强工作人员的安全知识教育，提高全员安全意识，严格执行各项安全操作规程，定期对工人进行设备操作规程的培训，强调加强生产技能培训，做到不违章操作。

每年组织生产操作人员进行身体健康检查和安全及消防知识培训，建立职工工作档案。

（4）严格按设备标准操作规程进行生产，强调注意安全用电、用汽、机械安全的措施，按规定使用劳保用品，严格按规定穿戴工作服、帽、鞋和口罩等，高浓度接触有机溶剂时，应佩带自吸式过滤式防毒面具、安全防护眼镜，橡胶耐油手套。

（5）采用水帘式降温通风设施，保持生产车间舒适度。

3、工艺卫生

（1）车间设计光线充足，通风良好；结晶、粉碎、内包装等工序装净化空调设施。

（2）生产车间设有五防（防尘、防蚊、防蝇、防虫、防鼠）设施，生产场所地面整洁，室内六面平整，无裂缝，不易脱落物，设备易清洁，无泡冒滴漏。

（3）严格执行GMP管理规范，保证生产环境、操作人员工艺卫生，物料、设备、容器的定点标识陈放，彻底车间清场。