前沿交叉生物技术及其应用研究报告.docx

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前沿交叉生物技术及其应用研究报告

前沿交叉生物技术及其应用研究报告

——基于生物信息技术的集成创新与突破

摘要

在生命组学的基础上，生命科学正在迅速地向以整体和相互关系为研究本体的整合生物学（IntegrativeBiology）或系统生物学（SystemsBiology）迈进。

从整体上系统地认识生命过程，并在此基础上研发出提高人类健康水平和生活质量、推动社会可持续发展的生物技术和产品，将是21世纪生命科学研究和生物技术发展的主要方向。

传统上单一、零散、小规模的生物技术方法以及现有的各种组学技术，已经难以适应这样整体水平的生命科学研究和产品研发的需求。

集成多种生物技术以及与其他学科（数学、物理、化学、计算机和信息科学、医学、工程学）的交叉融合，发展前沿性交叉生物技术，已经成为现代生命科学研究和生物技术发展的迫切需求，也是发达国家制定和实施生命科学大科技规划的重要组成部分和关键战略制高点。

集成生物信息技术―多种生物信息技术与生物数据获取、生物分析测试仪器设备软件系统的整合集成，将成为整个生命科学的核心技术之一，引领生命科学研究和生物技术发展。

美国能源部2001年4月提出的旨在了解生命奥秘的“从基因组到生命（GenometoLife）”的十年规划中强调：

“21世纪生物学最重要的任务是在基因组水平上认识生命的奥秘。

毫无疑义，达到这个目标将依赖于建立在系统生物学和生物信息学相结合基础之上的新一轮生物信息技术革命”。

因此，基于生物信息技术集成创新的前沿交叉生物技术研究与应用的突破，并在此基础上研制全新概念的生物分析测试仪器设备，是未来我国实现生命科学研究与生物技术跨越式发展的重要保证，也是我国今后经济发展的重要驱动力，具有重要的战略意义。

前沿交叉生物技术将以国家科研目标和重大需求为导向，坚持863计划“有限目标、重点突破、加强创新、重视集成、推进产业、实现跨越”的指导思想，瞄准发展前沿，确定战略目标和重点方向，从高起点切入，力求在技术支撑和产品研发两方面取得重大突破，在前沿交叉生物技术发展的重要方面实现跨越式发展。

前沿交叉生物技术从整体上进行系统设计，研究与开发任务按照源头（原始性）创新、平台技术和重大产品三个层次安排。

前沿交叉生物技术的重点研究方向包括：

生物信息的获取、开发和利用；生物医学信息技术；复杂生物系统计算与仿真技术；化学基因组技术；药物分子设计技术；分子影像技术；高通量检测与生物芯片技术；新概念生物分析测试仪器设备研发。

主要研究内容是：

充分利用现代科学技术飞速发展、多学科交叉融合的优势，建立高层次的生物信息获取、管理、分析和服务体系；开展基因组、蛋白质组、结构基因组和化合物数据的计算机发掘、处理、分析及可视化研究；重构基因调控网络、信号转导通路和生化代谢途径，从整体上理解基因和蛋白质功能；开展生物实验和生物分子的模拟设计，建立我国高通量、高内涵药物筛选、药物分子设计技术体系；发展分子和细胞水平上的实时动态成像技术，揭示基因表达和生物信号传递的复杂过程；开展微型化、集成化、自动化和并行化的生物检测技术研究，应用于疾病的预测、预防与个体化治疗；同时加强研究新的科研仪器和设备研发。

构建服务于我国生命科学研究和生物技术发展的源头创新技术体系和仪器设备支撑系统，实现我国前沿交叉生物技术的跨越式发展。

通过国家科技计划的支持，获得一大批拥有我国自主知识产权的新技术和新仪器设备，大幅度提高我国生命科学和生物技术的创新能力；开发出一大批具有重要应用价值的新靶标、创新药物（农药）、新生物制剂，可用于生物制造、新能源和环境保护、促进特殊生物资源开发利用的新菌种、高活性酶制剂等，提高我国生物技术产品的国际竞争能力，为提高人类健康水平和生活质量、推动社会可持续发展奠定扎实的基础。

大力发展前沿交叉生物技术，必将显著提高我国生命科学研究和生物技术的发展水平，显著提高我国重要疾病的预防和治疗水平，为提高我国人民健康水平以及全民族素质提供有效的技术保障；必将为我国生命科学和生物技术的全面发展提供有力的技术支撑，显著增强生物科技原始创新与技术创新能力，推动农业、医药、环保、生物制造、生物能源、促进特殊生物资源开发利用等生物技术及相关产业的发展。

一、前沿交叉生物技术国际研究开发现状及发展趋势

（一）多学科的交叉融合推动生命科学、医药、生物制造、生物能源、环境保护和农业技术的整体发展，已经成为21世纪生物技术发展的必然趋势

从整体上系统地认识生命过程，在此基础上研发出提高人类健康水平和生活质量、推动社会可持续发展的生物技术和产品，将是生命科学研究和生物技术发展的主要方向。

传统上单一、零散、小规模的技术方法，已经难以适应现代生命科学研究模式以及生物技术发展和产品开发的需求。

例如，在生命组学基础上，生命科学的研究模式发生了根本的变化，正在迅速地向以整体和相互关系为研究本体的整合生物学或系统生物学迈进。

系统生物学是在经典实验生物学、生物大科学、系统科学和计算数学等基础上形成的一门交叉科学。

进行系统生物学研究，解决生物能源、生物制造、农作物品质改造、发现新的药物作用靶点等，都需要经典实验生物学和生命组学技术平台，需要计算科学、数学、信息科学等学科的理论和工具，需要在细胞、组织、器官和动物水平获取、检测和分析各种生物参数的技术及相应的仪器设备，更需要新一代数据挖掘、存储、分析、仿真控制的生物信息和计算生物技术；同时，要研制出既能解决人口健康问题，又能创造巨大经济效益的新药，必须应用前沿交叉生物技术，仅仅用于新药筛选的高内涵筛选（Highcontentscreening）技术就前沿应用了分子影像技术、生物信息数据挖掘技术和生物数据统计分析技术等。

因此，多种生物技术以及生物技术与其他学科（数学、物理、化学、计算机和信息科学、医学、工程学科）的前沿交叉，已经成为后现代生物技术发展的必然趋势，也将成为生命科学整体发展的主要推动力。

发展前沿交叉生物技术，引起了主要发达国家政府和科研院所的高度重视，力图抢占生命科学前沿交叉这一关键领域的制高点。

2004年初，美国国立健康研究院（NIH）提出了生命科学研究的路线图（Road-Map）计划，提出要在生化代谢途径和基因调控网络、代谢组学、生命组学数据标准、结构生物学、小分子化合物库的建立、医学生物信息学和计算生物学、纳米医学技术、多学科交叉、基于系统生物学的临床医学等方面，进行前瞻性的布局和大规模的资金投入，新建数十个新的学科交叉研究中心，搭建一大批新的技术平台。

英国在本世纪初也提出了e-Science科学研究计划，联合全英计算机领域、生物信息技术领域的著名科学研究机构，发展前沿交叉生物技术，为高水平的生命科学研究提供技术平台，通过生命科学前沿交叉领域的发展推动英国生命科学的进一步研究。

人类基因组计划完成以后，美国能源部在2001年4月提出了旨在了解生命奥秘的“从基因组到生命（GenometoLife）”的十年规划中强调：

“21世纪生物学最重要的任务是在基因组水平上认识生命的奥秘。

毫无疑义，达到这个目标将依赖于建立在系统生物学和生物信息学相结合基础之上的新一轮生物信息技术革命。

”，并进一步提出：

“从基因组到生命计划的中心任务是在今后十年里完成国家的相应基础设施建设，以实现不断产出的海量生物学数据和生物学知识与以生命组学、生物信息学和计算生物学为基础的新生物学的整合”。

相应基础设施包括：

新的数据库体系、高性能计算能力和网格（Grid）体系，生物学数据分析和模拟的技术体系，生命过程的多信息融合和可视化技术体系等。

这说明生物信息技术将成为生命科学、医药、农业技术、生物能源、生物制造和环境保护的核心技术之一，引领整个生命科学研究，成为医药、生物能源、环境保护、农业和生物技术发展的关键驱动力。

（二）生物信息技术已经成为前沿交叉生物技术的重要核心

生物信息学在创建后的很长一段时期内，一直被认为是一个建立在DNA序列和蛋白质序列比较基础上的学科，目的是发现进化关联，并由此进行功能类比。

然而，随着生命科学的不断发展，新数据类型的不断出现，生物数据量的海量增长，生物信息学研究已经突破了原有的模式，发展了一系列新的生物信息学研究方法，系统地分析生物体内蛋白质分子或代谢途径间的相互作用、发现生物系统赖以运转的最小构成单元集合及其基因调控的规律等。

近年来，基因调控网络分析、蛋白质-蛋白质相互作用连锁图谱构建等方面的研究也取得了较大的进展，为深入进行系统生物学研究奠定了基础。

另一方面，生物信息技术发展也非常迅猛，从以往的对DNA和蛋白质序列进行比较、编码区分析、分子进化分析技术，发展到大规模生命科学数据的高性能计算技术、大规模数据整合和挖掘技术、知识发现技术、信息数据的可视化技术、关系型数据库技术、XML数据交换格式、WebServices技术和网格技术等。

生物信息技术的研究范围也扩展到比较基因组学、基因表达和调控网络分析、蛋白质组数据分析、蛋白质结构与功能分析、代谢网络分析、蛋白质设计、酶活性改造、药物靶点发现等领域。

基于生物信息技术发展起来的生物学数据整合技术手段和方法、生命系统虚拟现实和模拟技术已经成为系统生物学的一个不可缺少的重要组成部分。

生物信息技术也是各种生命组学（蛋白质组学、结构基因组学、代谢组学、药物基因组学等）的研究重要手段，近期发展的许多生物分析测试技术，如高通量检测生物芯片技术、分子影像技术、高内涵药物筛选技术等，更是离不开生物信息技术。

因此，生物信息技术已经成为前沿交叉生物技术的核心。

（三）复杂生命系统的计算与控制将是21世纪最重要的新兴交叉生物技术，将成为医学和生物学研究的核心驱动力

以复杂生命系统的计算与控制为技术核心的系统生物学是继生命组学之后生物学的一个新兴的交叉研究方向，代表着二十一世纪生物学的未来。

系统生物学主要是在系统科学思想的指导下，采用数学、物理、化学、计算机等各个学科与生物学研究相结合的方法，在整体上系统、定量地研究生物过程，借助和发展多学科交叉的新方法和新技术，研究功能生命系统中所有组成成分的系统行为、相互联系以及动态特性，进而揭示生命系统设计与控制基本规律。

系统生物学不仅使我们全息地了解复杂生命系统中所有成分以及它们之间的动态关系，还可以预测系统一旦受到了刺激和外界的干扰后的行为，据此寻找治疗疾病的前沿性方法。

因此，系统生物学研究对整个生命科学的发展以及医药工业和临床实践将具有重要的意义。

由于研究体系的复杂性和研究手段的多样性，单一生物技术已经不能胜任系统生物学的研究，高水平上的学科交叉，尤其是物理学、数学、工程学、信息和计算科学的引入已经成为进行系统生物学研究的基础和前提条件，同时，系统生物学的研究也呼唤和催生着以学科交叉为基础的新的生物技术的不断涌现。

作为系统生物学的关键技术支撑，复杂生物系统的计算和控制可以分为两个分支，一是数据挖掘工作，即如何从大量的实验数据中找出隐含的规律，并在此基础上提出假设；二是基于生物系统的模拟进行分析，利用计算机模拟检验理论假设，并提供可进行体外或体内实验验证的方案。

多细胞生物的计算和模拟要实现基因→细胞→组织→器官→个体等各个层次的整合。

系统科学的核心思想是“整体大于部分之和”；系统特性是不同组成部分、不同层次间相互作用而“涌现”出不同于单个组成部分的新的性质；对系统部分或低层次的组成成分的个别分析并不能真正地预测和获知系统高层次的行为。

如何通过研究和整合去发现和理解涌现的系统性质是复杂生物系统的计算和控制面临的一个带有根本性的挑战。

系统生物学的研究可以使人们更好地模拟生物系统的行为，从而可以有针对性地寻找最合适的纠正病态系统的干预手段，发展系统的药物治疗方案。

同时，由于对系统行为的准确模拟，还可以预测个体疾病的发生，从而提出预防措施和进行个性化医疗。

国际上一些研究机构和制药公司已经相继展开了系统生物学的研究。

1999年，美国成立了以诺贝尔奖得主Gilman教授为首的由52位杰出科学家组成的细胞信号传导联合研究体（AFCS），其目标是在5年内绘制B淋巴细胞和心肌细胞中1000个蛋白质相互作用网络的详细图谱。

美国能源部科学办公室发布的“从基因组到生命（GTL）”计划将于2007年之前拨款一亿零七百万美元，对生命现象进行基本、深入和系统地了解。

美国西雅图的系统生物学研究所计划筹集2亿美元的经费，用于嗜盐菌、酵母、海胆和小鼠等模式生物的大规模基因调控和蛋白质相互作用网络的研究。

大型制药公司EliLilly宣布将在未来五年内投资1.4亿美元用于系统生物学研究。

复杂生命体系的计算和控制技术在信号传导网络分析、药物的吸收、分布、代谢、排泄/毒理（ADME/T）预测、抗癌药物的设计方面开始显示出重要的影响。

例如针对表皮生长因子信号传导网络的研究，通过构建信号传导网络，建立了100个以上的与蛋白质-蛋白质结合、酶催化反应、基因转录相关的方程，进行动力学模拟，成功地分析了该途径的复杂行为，为更有效地开展针对表皮生长因子信号传导网络的药物设计提供了基础。

在药物的早期ADME/T预测方面，计算系统生物技术主要是通过构建化合物在体内的复杂代谢网络来进行预测。

在癌症治疗方法方面，由于癌症是一种鲁棒系统，单一的微扰（单一给药）难以达到破坏整体系统稳定性的目的，这也是为什么到目前为止癌症的有效治疗方案还很少的原因之一。

复杂生命体系的计算和控制技术的发展将给药物研发的整个过程，包括有效靶标的识别及相互调控关系、针对信号传导网络的有效药物设计、药物ADME/T的早期预测以及复杂疾病治疗方案的设计等方面，带来革命性的变化，是21世纪最重要的新兴交叉生物技术之一，将成为医学和生物学研究的核心驱动力

（四）化学基因组技术已经成为化学与生物组学相融合和交叉的新技术，是推动未来生命科学、医药、生物能源、生物制造和农业技术发展的关键技术

与靶标蛋白、核酸或其他生物大分子特异性结合的小分子，是研究基因功能的有效工具。

这一在传统药理学上被用于研究药物作用机理的方法现已被广泛地应用于基因功能的研究，并在此基础上发展成一门新的学科—化学遗传学（chemicalgenetics，有人也称之为化学生物学（chemicalbiology））。

人类基因组计划的完成，促使基因功能研究发展到基因组水平，与此对应，化学遗传学技术也推向基因组规模，产生了化学基因组（chemicalgenomics或chemogenomics）技术。

化学基因组学的目标是为基因组中的每一个生物大分子（主要是蛋白质）寻找一类特异性结合小分子化合物（天然产物或合成化合物），再用这些化合物为探针研究基因组的功能以及发现新的药物作用靶标、途径和网络。

化学基因组技术为功能基因组研究提供了一条新的思路、策略和方法。

运用化学基因组技术研究基因组的功能，其产出至少有两种，即基因的生物学功能和调控基因功能的活性化合物。

因此，化学基因组技术在药物作用新靶标的发现与确证和新药先导化合物的发现中有较大的潜力。

由于这一特点，化学基因组技术受到各国政府、科研机构和大制药公司的高度重视。

例如，最近美国国立健康研究院（NIH）推荐的路线图计划（NIHRoadmap）[http:

//nihroadmap.nih.gov/]的五个研究方向中，专门设立了化学基因组研究方向。

1999年哈佛大学化学系更名为“化学与化学生物学系”，以Schreiber和Mitchison等倡导成立了多个学院、多个学科交叉的“化学与细胞生物学研究所”（HarvardInstituteofChemistryandCellBiology），在国际上较早开展化学基因组学研究。

这一研究所的目标是实现Schreiber教授提出的“一个基因一个化合物（onegeneonecompound）”计划，即为每一个基因发现一个调控其功能的小分子化合物，用于功能基因组研究和药物开发。

耶鲁大学基因组和蛋白质组研究中心（YaleUniversityCenterforGenomicsandProteomics）专门成立了化学基因组研究小组，从事化学基因组新技术及在功能基因组研究中的应用等方面的研究工作。

化学基因组技术在药物作用新靶标发现方面的研究也引起国际制药公司的高度重视，如EliLilly公司基于化学基因组技术，发展了一种创新药物新模式—“小分子引导的药物发现模式（ligand-directeddrugdiscoverymodel）”，即以小分子化合物为探针，进行功能基因组研究，发现新靶标，在此基础上发现创新药物；Iconix是专门从事化学基因组技术进行新药发现与开发的公司，近年来在药物新靶标的发现与确证以及在化学基因组研究的基础上开发新药等方面有较好的技术积累和产品开发，发展了化学基因组新药研究专用技术DrugMatrix。

近几年来，化学基因组技术在发现新基因功能和阐述基因调控通路方面取得了较大的进展，解决了许多遗传学方法不能解决的问题，与基因组和功能基因组技术形成了较好的互补和交叉融合。

一系列重要的信号传导途径，如FXR信号传导途径、一些新的G蛋白偶联受体（GPCR）和核受体的信号传导途径，被化学基因组方法阐明。

这些结果说明，化学基因组技术在功能基因组研究中有其独特的优势，与功能基因组技术（蛋白质组、结构基因组等）紧密结合，将会在今后的功能基因组研究中发挥更大的作用。

化学基因组技术在药物作用新靶标发现方面具有独特的优势，以现有的药物或活性天然产物为探针发现新的信号传导途径和新候选靶标，在靶标发现的过程中同时也对靶标进行了初步的确证，因此，用化学基因组技术发现的获选靶标成为药物筛选靶标的可能性比较大。

最近，EliLilly公司正在运用化学基因组技术进行激酶组学（kinomics）研究，目的是获得激酶的功能及与疾病关系的信息，发现新激酶、激酶的新功能及其抑制剂，继而开发成新药。

化学基因组技术是化学合成、生命组学、生物信息学、计算生物学、药物化学、药物筛选等技术的前沿交叉技术，在功能基因组研究中确实有其独特的优势，与生命组学（蛋白质组、结构基因组、代谢组等）技术紧密结合，将会在今后的功能基因组研究、药物作用靶标发现和创新药物研究中发挥重要作用。

（五）药物分子设计技术是计算机和信息技术与创新药物研究相互交叉的重要应用领域，已经成为新药发现的核心技术

药物分子设计是计算机和信息技术与新药研发的相互交叉的重要应用领域，是计算化学、化学信息学、结构生物学、药理学等学科的交叉集成技术，其功能是根据药物作用靶标的结构特征、药物作用的机理或调控途径，前沿应用计算机、信息和计算技术，设计具有潜在药理功能的新化学实体（newchemicalentity），包括小分子化合物、多肽、核苷酸和蛋白质，目的是缩短新药研发（R&D）的周期，节约新药研发的成本。

药物分子设计的发展始于20世纪60年代。

自20世纪80年代中期开始，药物分子设计应用于创新药物先导结构的发现和优化，并取得突破性进展。

20世纪90年代，药物分子设计技术已作为一种实用化的工具介入并应用到了药物研究的各个环节，现已成为创新药物研究的核心技术之一。

目前，美、英、日、德、法等许多发达国家都在积极支持这方面的技术发展和应用研究，国际上许多制药公司也纷纷投资建立药物设计部门。

近年来，已有许多应用药物设计技术获得成功的药物上市，2002国际处方药销售排行前十名的药物，如Pfizer的Lipitor、Merck的Zocor和AstraZeneca的Losec，在研发过程中，药物设计技术发挥了重要作用。

据2003年DrugDiscoveryWorld统计，药物设计技术在新药研发过程中节约的直接费用是1.3亿美元，缩短研发周期0.9年（合创造利润10~100亿美元）。

因此，药物设计技术在实用化的基础上获得了更多的认可和更广泛的推广应用，在当今药物公司专利药到期高峰来临，许多药物公司在投资进行R&D时更加理性的时候，投资药物设计的经费逐年增加，2002年国际上17家大制药公司的R&D投资情况表明，药物设计占总投资的25%。

近年来，计算功能强大的超级计算机、集群式计算机（Cluster）以及网格计算在药物设计中的应用，特别是基于这些计算工具的虚拟高通量筛选技术（HighThroughputVirtualScreening,HTVS）的发展，使药物分子设计无论是速度还是成功率均有了突飞猛进的提高，给药物先导结构的发现带来了新的机遇。

药物设计技术也改变了药物筛选的模式，从原先的invitro（体外筛选）→invivo（体内）发展为insilico（计算筛选机）→invitro（体外筛选）→invivo（体内筛选）。

许多公司已将HTVS作为发现药物先导结构的核心技术，并作为今后药物开发的新方向给予重点支持。

美国结构生物信息公司（StructuralBioinformatics,Inc.,SBI）利用HTVS方法为美国Johnson和日本Yamanouchi等几大制药公司设计了一系列先导化合物，在药物设计和新先导化合物发现研究领域处于国际领先地位；IBM、Informax、Johnson和Yamanouchi等计算机、生物信息和制药公司纷纷投注大量资金支持SBI进行新药研究；Protherics生物技术公司设立在英国的ProthericsMolecularDesignLtd.发展了高通量虚拟筛选方法DockCrunch,目前正用此方法针对雌激素受体筛选一百多万个化合物的数据库；另一个发展势头较好的药物设计公司是美国的LocusDiscoveryInc.（LDI）,该公司是一个新的计算机药物设计公司，成立于1999年，其核心技术是HTVS和计算蛋白质组方法，利用这些方法为大制药公司设计先导化合物，LDI公司仅用两年时间，即得到了具有促进血红细胞生长功能的小分子化合物和高活性的抗HIV分子。

目前，基因组计划以及后继蛋白质组、结构基因组和代谢组等计划的实施，也正在深刻地影响着药物设计技术的发展。

药物设计技术与生物信息技术的结合，已经应用于药物作用新靶标的发现与确证；基于各种生物组学研究产生的基因调控网络通路（网络）的药物设计方法正在发展之中；与计算系统生物计算的结合，应用虚拟细胞和数字化器官甚至数字化人体筛选和评价药物，是今后药物设计技术发展的一个重要趋势。

（六）生物医学信息技术是信息技术、分子生物学与临床医学的交叉融合，是后基因组计划研究成果在医疗领域应用的支撑技术

人类基因组计划的完成及功能基因组、蛋白质组等研究工作的展开，实验室中进行的基因组研究计划正面临着应用的挑战。

正如上个世纪90年代，应用需求推动信息技术的飞速发展一样，基因组研究也必将由于应用需求（如个性化医疗、临床医学诊断、分子药物设计等）的促进而得到快速发展，其中个性化医疗将是基因组计划应用的重要领域，由此也推动组织、加工、处理、分析基因组数据及临床数据的生物医学信息与系统技术的迅速发展。

美国NIH年起动路线图（Roadmap）计划的一个重要目标是为医学研究铺设一条未来的“信息高速公路”，内容是建立一批（4个）国家生物医学计算中心。

欧盟第六框架中基因组学和与健康有关的生物技术方向，重点强调基因组学知识和技术在医学领域的应用及个性化医疗；欧盟的E-Health计划强调生物信息技术与医学信息技术的融合，建立个性化医疗保健系统。

国际上著名的医学信息学组织，如EFMI（欧洲医学信息学联盟）、AMIA（美国医学信息学学会）、IMIA（国际医学信息学学会）等在每年召开医学信息学会议上都有一个主题：

研讨生物医学信息技术及发展。

欧洲医学信息学协会已将“新的挑战：

医学信息学和生物信息学的结合”列为2005年日内瓦MIE大会的副标题。

国外在生物医学信息学方面已经开展的研究，涉及数据、标准、分析、应用等若干层面的生物信息与医学信息结合应用问题。

未来10年内，医生将通过病人的基因组数据与Internet上可获得的数据库（药物、群体数据、临床档案）进行比较来进行疾病诊断及指导病人治疗；临床医师将能够用计算机输出他们病人的遗传构成