麻醉药物基因组学研究进展.docx

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麻醉药物基因组学研究进展

麻醉药物基因组学研究进展

本文对药物基因组学的大体概念和经常使用麻醉药的药物基因组学研究进展进行综述。

　药物基因组学是伴随人类基因组学研究的迅猛进展而开辟的药物遗传学研究的新领域，要紧说明药物代谢、药物转运和药物靶分子的基因多态性及药物作用包括疗效和毒副作用之间关系的学科。

基因多态性是药物基因组学的研究基础。

药物效应基因所编码的酶、受体、离子通道作为药物作用的靶，是药物基因组学研究的关键所在。

基因多态性可通过药物代谢动力学和药物效应动力学改变来阻碍麻醉药物的作用。

基因多态性对药代动力学的阻碍主若是通过相应编码的药物代谢酶及药物转运蛋白等的改变而阻碍药物的吸收、散布、转运、代谢和生物转化等方面。

与麻醉药物代谢有关的酶有很多，其中对细胞色素-P450家族与丁酰胆碱酯酶的研究较多。

基因多态性对药效动力学的阻碍主若是受体蛋白编码基因的多态性使个体对药物灵敏性发生不同。

苯二氮卓类药与基因多态性：

咪唑安宁由CYP3A代谢，不同个体对咪唑安宁的清除率可有五倍的不同。

地西泮是由CYP2C19和CYP2D6代谢，基因的不同在临床上可表现为用药后镇定时刻的延长。

吸入麻醉药与基因多态性：

RYR1基因变异与MH紧密相关，此刻已知至少有23种不同的RYR1基因多态性与MH有关。

氟烷性肝炎可能源于机体对在CYP2E1作用下产生的氟烷代谢产物的一种免疫反映。

神经肌肉阻滞药与基因多态性：

丁酰胆碱酯酶是水解琥珀酰胆碱和美维库铵的酶，已发觉该酶超过40种的基因多态性，其中最多见的是被称为非典型的（A）变异体，与用药后长时刻窒息有关。

镇痛药物与基因多态性：

μ-阿片受体是阿片类药的要紧作用部位，常见的基因多态性是A118G和G2172T。

可待因和曲马多通过CYP2D6代谢。

另外，美沙酮的代谢还受CYP3A4的作用。

儿茶酚O-甲基转移酶（COMT）基因与痛觉的产生有关。

局部麻醉药与基因多态性：

罗哌卡因要紧由CYP1A2和CYP3A4代谢。

CYP1A2的基因多态性主若是C734T和G2964A，可能阻碍药物代谢速度。

一直以来麻醉科医生较其它专业的医疗人员更能意识到不同个体对药物的反映存在不同。

麻醉药的药物基因组学研究将不仅加倍合理的说明药效与不良反映的个体不同，更重要的是在用药前就能够够依照病人的遗传特点选择最有效而副作用最小的药物种类和剂型，达到真正的个体化用药。

能够准确预测病人对麻醉及镇痛药物的反映，一直是广大麻醉科医生追求的目标之一。

假设能了解药物基因组学的大体原理，把握用药的个体化原那么，就有可能依照病人的不同基因组学特性合理用药，达到提高药效，降低毒性，避免不良反映的目的。

本文对药物基因组学的大体概念和经常使用麻醉药的药物基因组学研究进展进行综述。

一、概述

二十世纪60年代对临床麻醉进程中应用琥珀酰胆碱后长时刻窒息、硫喷妥钠诱发卟啉症及恶性高热等的研究增进了药物遗传学（Pharmacogenetics）的形成和进展,能够说这门学科最先的研究确实是从麻醉学开始的。

药物基因组学（Phamacogenomics）是伴随人类基因组学研究的迅猛进展而开辟的药物遗传学研究的新领域，要紧说明药物代谢、药物转运和药物靶分子的基因多态性及药物作用包括疗效和毒副作用之间的关系。

它是以提高药物的疗效及平安性为目标，研究阻碍药物吸收、转运、代谢、排除等个体不同的基因特性，和基因变异所致的不同病人对药物的不同反映，并由此开发新的药物和用药方式的科学。

1959年Vogel提出了“药物遗传学”,1997年Marshall提出“药物基因组学”。

药物基因组学是药物遗传学的延伸和进展，二者的研究方式和范围有颇多相似的地方，都是研究基因的遗传变异与药物反映关系的学科。

但药物遗传学要紧集中于研究单基因变异，专门是药物代谢酶基因变异对药物作用的阻碍；而药物基因组学除覆盖药物遗传学研究范围外，还包括与药物反映有关的所有遗传学标志，药物代谢靶受体或疾病发生链上诸多环节，因此研究领域更为普遍[1,2,3]。

二、大体概念

1．分子生物学大体概念

基因是一个遗传密码单位，由位于一条染色体（即一条长DNA分子和与其相关的蛋白）上特定位置的一段DNA序列组成。

等位基因是位于染色体单一基因座位上的、两种或两种以上不同形式基因中的一种。

人类基因或等位基因变异最多见的类型是单核苷酸多态性（single-nucleotidepolymorphism,SNP）。

目前为止，已经鉴定出13000000多种SNPs。

突变和多态性常可互换利用，但一样来讲，突变是指低于1%的群体发生的变异，而多态性是高于1%的群体发生的变异。

2．基因多态性的命名法：

（1）数字前面的字母代表该基因座上最多见的核苷酸（即野生型），而数字后的字母那么代表突变的核苷酸。

例如：

μ阿片受体基因A118G指的是在118碱基对上的腺嘌呤核苷酸（A）被鸟嘌呤核苷酸（G）取代，也可写成118A/G或118A>G。

（2）关于单个基因密码子致使氨基酸转换的多态性编码也能够用彼此转换的氨基酸的来标记。

例如：

丁酰胆碱酯酶基因多态性Asp70Gly是指此蛋白质中第70个氨基酸－甘氨酸被天冬氨酸取代。

三、药物基因组学的研究内容

基因多态性是药物基因组学的研究基础。

药物效应基因所编码的酶、受体、离子通道及基因本身作为药物作用的靶，是药物基因组学研究的关键所在。

这些基因编码蛋白大致可分为三大类:

药物代谢酶、药物作用靶点、药物转运蛋白等。

其中研究最为深切的是麻醉药物与药物代谢酶CYP45O酶系基因多态性的相关性[1,2,3]。

基因多态性可通过药物代谢动力学和药物效应动力学改变来阻碍药物作用，关于临床较经常使用的、医治剂量范围较窄的、替代药物较少的麻醉药物尤其需引发临床重视。

（一）基因多态性对药物代谢动力学的阻碍

基因多态性对药物代谢动力学的阻碍主若是通过相应编码的药物代谢酶及药物转运蛋白等的改变而阻碍药物的吸收、散布、转运、代谢和生物转化等方面[3,4,5,6]。

一、药物代谢酶

与麻醉药物代谢有关的酶有很多，其中对细胞色素-P450家族与丁酰胆碱酯酶的研究较多。

（1）细胞色素P-450（CYP45O）

麻醉药物绝大部份在肝脏进行生物转化，参与反映的要紧酶类是由一个庞大基因家族编码操纵的细胞色素P450的氧化酶系统，其要紧成份是细胞色素P-450（CYP45O）。

CYP45O组成复杂，受基因多态性阻碍，称为CYP45O基因超家族。

1993年Nelson等制定出能反映CYP45O基因超家族内的进化关系的统一命名法：

凡CYP45O基因表达的P450酶系的氨基酸同源性大于40%的视为同一家族（Family），以CYP后标阿拉伯数字表示，如CYP2；氨基酸同源性大于55%为同一亚族（Subfamily），在家族表达后面加一大写字母，如CYP2D；每一亚族中的单个转变那么在表达式后加上一个阿拉伯数字，如CYP2D6。

（2）丁酰胆碱酯酶

麻醉进程中经常使用短效肌松剂美维库铵和琥珀酰胆碱，其作历时限依托于水解速度。

血浆中丁酰胆碱酯酶（假性胆碱酯酶）是水解这两种药物的酶，它的基因变异会使肌肉麻痹持续时刻在个体间显现显著不同。

二、药物转运蛋白的多态性

转运蛋白操纵药物的摄取、散布和排除。

P-糖蛋白参与很多药物的能量依托性跨膜转运，包括一些止吐药、镇痛药和抗心律失常药等。

P-糖蛋白由多药耐药基因（MDR1）编码。

不同个体间P-糖蛋白的表达不同明显，MDR1基因的数种SNPs已经被证明，但其对临床麻醉的意义还不清楚。

（二）基因多态性对药物效应动力学的阻碍

麻醉药物的受体（药物靶点）蛋白编码基因的多态性有可能引发个体对许多药物灵敏性的不同，产生不同的药物效应和毒性反映[7,8]。

一、蓝尼定受体-1（Ryanodinereceptor-1，RYR1）

蓝尼定受体-1是一种骨骼肌的钙离子通道蛋白，参与骨骼肌的收缩进程。

恶性高热（malignanthyperthermia,MH）是一种具有家族遗传性的、由于RYR1基因异样而致使RYR1存在缺点的亚临床肌肉病，在挥发性吸入麻醉药和琥珀酰胆碱的触发下能够显现骨骼肌异样高代谢状态，以至致使患者死亡。

二、阿片受体

μ-阿片受体由OPRM1基因编码，是临床利用的大部份阿片类药物的要紧作用位点。

OPRM1基因的多态性在启动子、内含子和编码区均有发生，可引发受体蛋白的改变。

吗啡和其它阿片类药物与μ-受体结合而产生镇痛、镇定及呼吸抑制。

不同个体之间μ-阿片受体基因的表达水平有不同，对疼痛刺激的反映也有不同，对阿片药物的反映也不同。

3、GABAA和NMDA受体

γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体是递质门控离子通道，能够调剂多种麻醉药物的效应。

GABAA受体的亚单位（α、β、γ、δ、ε和θ）的编码基因存在多态性（尤其α和β），可能与孤独症、酒精依托、癫痫及精神割裂症有关，但尚未见与麻醉药物灵敏性有关的报导。

N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体的多态性也有报导，但尚未发觉与之相关的疾病。

（三）基因多态性对其它调剂因子的阻碍

有些蛋白既不是药物作用的直接靶点，也不阻碍药代和药效动力学，但其编码基因的多态性在某些特定情形下会改变个体对药物的反映。

例如，载脂蛋白E基因的遗传多态性能够阻碍羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂（他汀类药物）的医治反映。

鲜红色头发的显现几乎都是黑皮质素-1受体（MC1R）基因突变的结果。

MC1R基因敲除的老鼠对麻醉药的需求量增加。

先天红发妇女对地氟醚的需要量增加，热痛敏上升而局麻效劳减弱。

四、苯二氮卓类药与基因多态性

大多数苯二氮卓类药经肝脏CYP45O代谢形成极性代谢物，由胆汁或尿液排出。

经常使用的苯二氮卓类药物咪唑安宁确实是由CYP3A代谢，其代谢产物主若是1-羟基咪唑安宁，第二是4-羟基咪唑安宁。

在体实验显示不同个体咪唑安宁的清除率可有五倍的不同。

地西泮是另一种经常使用的苯二氮卓类镇定药，由CYP2C19和CYP2D6代谢。

细胞色素CYP2C19的G681A多态性中A等位基因纯合子个体与正常等位基因G纯合子个体相较，地西泮的半衰期延长4倍，可能是CYP2C19的代谢活性明显降低的缘故。

A等位基因杂合子个体对地西泮代谢的半衰期介于二者之间。

这些基因的不同在临床上表现为地西泮用药后镇定或意识消失的时刻延长[9,10]。

五、吸入麻醉药与基因多态性

到目前为止，吸入麻醉药的药物基因组学研究要紧集中于寻觅引发药物副反映的遗传方面的缘故，其中研究最多的是MH。

药物基因组学研究发觉RYR1基因变异与MH紧密相关，此刻已知至少有23种不同的RYR1基因多态性与MH有关。

与MH不同，氟烷性肝炎可能源于机体对在CYP2E1作用下产生的氟烷代谢产物的一种免疫反映，但其发生机制还不十分清楚[7,11]。

六、神经肌肉阻滞药与基因多态性

神经肌肉阻滞药如琥珀酰胆碱和美维库铵的作用与遗传因素紧密相关。

血浆中丁酰胆碱酯酶（假性胆碱酯酶）是一种水解这两种药物的酶，已发觉该酶超过40种的基因多态性，其中最多见的是被称为非典型的（A）变异体，其第70位发生点突变而致使一个氨基酸的改变，与应用肌松剂后长时刻窒息有关。

若是丁酰胆碱酯酶Asp70Gly多态性杂合子（单个等位基因）表达，会致使胆碱酯酶活性降低，药物作历时刻通常会延长3～8倍；而丁酰胆碱酯酶Asp70Gly多态性的纯合子（2个等位基因）表达那么加倍延长其恢复时刻，比正常人增加60倍。

法国的一项研究说明，应用多聚酶链反映（PCR）方式，16例发生过窒息延长的病人中13例被检测为A变异体阳性。

预先了解丁酰胆碱酯酶基因型的改变，幸免这些药物的应用能够缩短术后恢复时刻和降低医疗费用[6,12]。

七、镇痛药物与基因多态性

μ-阿片受体是临床应用的阿片类药的要紧作用部位。

5%～10%的高加索人存在两种常见μ-阿片受体基因变异，即A118G和G2172T。

A118G变异型使阿片药物的镇痛效劳减弱。

另一种阿片相关效应—瞳孔缩小，在118G携带者明显减弱。

多态性还可阻碍阿片类药物的代谢。

阿片类药物的重要的代谢酶是CYP2D6。

可待因通过CYP2D6转化为它的活性代谢产物－吗啡，从而发挥镇痛作用。

对33名曾利用过曲马多的死者进行尸检发觉，CYP2D6等位基因表达的数量与曲马多和O－和N－去甲基曲马多的血浆浓度比值紧密相关，说明其代谢速度受CYP2D6多态性的阻碍。

除CYP2D6外，美沙酮的代谢还受CYP3A4的作用。

已证明CYP3A4在其它阿片类药如芬太尼、阿芬太尼和苏芬太尼的代谢方面也发挥重要作用。

有报导显示儿茶酚O-甲基转移酶（COMT）基因与痛觉的产生有关。

COMT是儿茶酚胺代谢的重要介质，也是痛觉传导通路上肾上腺素能和多巴胺能神经的调控因子。

研究证明Val158MetCOMT基因多态性能够使该酶的活性下降3～4倍。

Zubieta等报导，G1947A多态性个体对实验性疼痛的耐受性较差，μ-阿片受体密度增加，内源性脑啡肽水平降低[13～16]。

八、局部麻醉药与基因多态性

罗哌卡因是一种新型的酰胺类局麻药，有特有的S-（-）-S对应体，要紧经肝脏代谢排除。

罗哌卡因代谢产物3-OH-罗哌卡因由CYP1A2代谢生成，而4-OH-罗哌卡因、2-OH-罗哌卡因和2-6-pipecoloxylidide（PPX）那么要紧由CYP3A4代谢生成。

CYP1A2的基因多态性主若是C734T和G2964A。

Mendoza等对159例墨西哥人的DNA进行检测，发觉CYP1A2基因的突变率为43%。

Murayama等发觉日本人中CYP1A2基因存在6种致使氨基酸替换的SNPs。

这些发觉可能对药物代谢动力学的研究、个体化用药具有重要意义[17,18,19]。

九、总结与展望

一直以来麻醉科医生较其它专业的医疗人员更能意识到不同个体对药物的反映存在不同。

麻醉药的药物基因组学研究将不仅加倍合理的说明药效与不良反映的个体不同，更重要的是在用药前就能够够依照病人的遗传特点选择最有效而副作用最小的药物种类和剂型，达到真正的个体化用药。

尽管将基因组学引入麻醉药的应用研究,即从基因水平研究基因多态性与麻醉药的药效的关系已成为一种趋势。

可是麻醉药成效的个体不同,不仅受基因多态性的阻碍,还受环境、种族和地域等多种因素的阻碍。

因此还需要前瞻性、大样本、多种族、多中心的研究。

只是能够假想，医学进展在以后进入“个体化医学”时期，每人都拥有一张“基因身份证”，并可依据其特点优化麻醉药物的给药方案，真正做到个体化给药，由“对症给药”进展到“对人给药”，取得高效、平安、经济的最正确医治成效。