残留溶剂分析方法验证方案报告.docx
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残留溶剂分析方法验证方案报告
残留溶剂分析方法验证方案报告
**制药股份有限公司
版本号:
第1版验证名称XX产品残留溶剂分析方法验证方案
验证编号YZ-FX-13-001（P）页码:
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***产品残留溶剂分析方法验证方案
20**年**月
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第1版验证名称XX产品残留溶剂分析方法验证方案
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验证方案的起草与审批
验证小组成员
部门人员职责
验证小组组长
职责部门人员
负责组织起草验证方案并按批准方案组织实
施;督促验证人员做好记录;负责各阶段验证
结果汇总及评价、组织起草验证报告;组织相
关培训
方案审核
审核签名及日期
验证委员会
方案批准
批准人批准日期
方案实施日期:
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1.验证目的..................................................................................................................................42.方法简介与确认范围..............................................................................................................43.标准品、供试品......................................................................................................................44.风险评估..................................................................................................................................45.验证的可接受标准..................................................................................................................56.验证步骤..................................................................................................................................66.1系统适应性...............................................................................................................................66.2专属性.......................................................................................................................................66.3定量限与检测限.......................................................................................................................76.4线性...........................................................................................................................................7
6.5准确度.......................................................................................................................................86.6精密度.......................................................................................................................................96.7范围...........................................................................................................................................96.8耐用性.......................................................................................................................................96.9样品测定.................................................................................................................................107.偏差............................................................................................................................................108.风险的接收与评审....................................................................................................................109.再验证........................................................................................................................................1010.确认结果评审和结论..............................................................................................................10
1011.更改历史..................................................................................................................................12.附录........................................................................................................................................10
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1.验证目的
根据法规的要求，分析方法应进行验证，证明采用的方法适合于相应的检测要求。
这个验证方案的目的是为验证提供具体方法参数、可接受标准和研究步骤。
2.方法简介与确认范围
***产品生产过程中用到有机溶剂乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃，为了准确测定溶剂在成品中的残留量，现对该测定方法进行验证，验证包括方法的专属性、检测限与定量限、线性、范围、准确度、精密度及耐用性。
3.标准品、供试品
3.1标准品
名称批号来源
3.2供试品
名称批号来源
4.风险评估
按照《质量风险管理规程》，质量控制部和质量管理部共同对分析方法进行了风险评估，确定了需进行方法确认的项目。
具体见下表:
风险现有控制措风险SPDRPN建议采取措施风险可能影响效应级别因素施
杂质和主峰不能首次使用前，
不具有
33327中专属性有效分离，含量不无对专属性进行
专属性
准确验证定量限对该方法的定
定量限小的杂质不能被
33327中与检测无量限进行验
高检出
限证。
精密度不同时间或人员每次测试前进首次使用前，精密度33327中
差测定的结果不一行系统适用性对精密度进行
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致测试验证
首次使用前，回收率
33327中准确度含量结果不准确无对准确度进行低
验证
首次使用前，线性不
33327中线性含量结果不准确无对线性进行验好
证
首次使用前，
浓度超过范围后
33327中范围范围窄无对范围进行验
结果不准确
证
首次使用前，耐用性参数微小变化对
33327中耐用性无对耐用性进行差结果影响很大
验证
风险评估人:
评估日期:
5.验证的可接受标准
项目可接受标准
专属性各组分之间分离度不低于1.5，溶剂无干扰
定量限与检测限LOD&LOQ?
0.05%乙醇
LOD&LOQ?
0.05%乙酸乙酯
LOD&LOQ?
0.05%丙酮
LOD&LOQ?
0.0072%四氢呋喃
LOD&LOQ?
0.012%二氯甲烷
各溶剂LOQ精密度:
RSD%?
15%
2线性R?
0.999
准确度回收率在70~130%范围内
精密度重复性RSD%?
15%
中间精密度RSD%?
15%
精密度:
两组数据平均检测结果的相对偏差?
20%
范围应至少为定量限浓度到指标的120%
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耐用性评估柱温、流速、色谱柱、溶液放置时间对检测结果的影响6.验证步骤
6.1系统适应性
精密称取乙醇200mg、丙酮200mg、二氯甲烷24mg、乙酸乙酯200mg、四氢呋喃28.8mg，置于已加入10ml二甲基亚砜的50ml量瓶中，用二甲基亚砜溶解并稀释至刻度，作为对照溶液储备液;精密移取对照液储备液5ml，置于一100ml量瓶中，用二甲基亚砜稀释至刻度;精密移取5ml，置于20ml顶空瓶中，密封。
同法配制6份，连续顶空进样，记录色谱图，相邻组份之间的分离度R均应不小于1.5，各组份峰面积的相对标准偏差（RSD）均应A不大于10%。
6.2专属性
a）空白:
精密移取二甲基亚砜5ml，置于20ml顶空瓶中，密封。
顶空进样，记录色谱图，确定二甲基亚砜出峰位置，且溶剂对测定应无干扰。
b）乙醇定位溶液:
取乙醇约10mg，置于50ml量瓶中，用二甲基亚砜溶解并稀释至刻度（含乙醇约200μg/ml）;精密移取5ml，置于20ml顶空瓶中，密封。
顶空进样，记录色谱图，确定乙醇出峰位置，并不得有干扰峰，且与二甲基亚砜之间的分离度应不小于1.5。
c）丙酮定位溶液:
取丙酮约10mg，置于50ml量瓶中，用二甲基亚砜溶解并稀释至刻度（含丙酮约200μg/ml）;精密移取5ml，置于20ml顶空瓶中，密封。
顶空进样，记录色谱图，确定丙酮出峰位置，并不得有干扰峰，且与二甲基亚砜之间的分离度应不小于1.5。
d）二氯甲烷定位溶液:
取二氯甲烷约12mg，置于50ml量瓶中，用二甲基亚砜溶解并稀释至刻度，移取1.0ml，置于10ml量瓶中，用二甲基亚砜稀释至刻度（含二氯甲烷约24μg/ml）;精密移取5ml，置于20ml顶空瓶中，密封。
顶空进样，记录色谱图，确定二氯甲烷出峰位置，并不得有干扰峰，且与二甲基亚砜之间的分离度应不小于1.5。
e）乙酸乙酯定位溶液:
取乙酸乙酯约10mg，置于50ml量瓶中，加二甲基亚砜溶解并稀释至刻度（含乙酸乙酯约200μg/ml）;精密移取5ml，置于20ml顶空瓶中，密封。
顶空进样，记录色谱图，确定乙酸乙酯出峰位置，并不得有干扰峰，且与二甲基亚砜之间的分离度应不小于1.5。
f）四氢呋喃定位溶液:
取四氢呋喃约14.4mg，置于50ml量瓶中，用二甲基亚砜溶解并稀释至刻度，移取1.0ml，置于10ml量瓶中，用二甲基亚砜稀释至刻度（含四氢呋喃约28.8μg/ml）;精密移取5ml，置于20ml顶空瓶中，密封。
顶空进样，记录色谱图，确定四氢呋喃出峰位置，并不得有干扰峰，且与二甲基亚砜之间的分离度应不小于1.5。
i）对照液:
精密称取乙醇200mg、丙酮200mg、二氯甲烷24mg、四氢呋喃28.8mg、
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乙酸乙酯200mg，置于已加入10ml二甲基亚砜的50ml量瓶中，用二甲基亚砜溶解并稀释至刻度;精密移取5ml，置于一100ml量瓶中，用二甲基亚砜稀释至刻度;精密移取5ml，置于20ml顶空瓶中，密封。
顶空进样，记录色谱图，确认相邻组份之间的分离度应不小于1.5。
j）样品液:
取样品约0.2g，置于20ml顶空瓶中，精密加二甲基亚砜5ml，密封。
顶空进样，记录色谱图，各组份之间的分离度应不小于1.5。
k）样品+对照液:
取样品约0.2g，置于20ml顶空瓶中，精密加上述对照液5ml，密封。
顶空进样，记录色谱图，各组份之间的分离度应不小于1.5。
6.3定量限与检测限
检测限（LOD）:
取系统适用性项下对照液，用二甲基亚砜分步稀释成一定浓度的溶液，精密移取5ml，置于20ml顶空瓶中，密封。
顶空进样，获得的色谱图中，组份的峰高约为基线噪音高的3~5倍，则此时溶液的浓度即为组份的检测限。
定量限（LOQ）:
取系统适用性项下对照液，用二甲基亚砜分步稀释成一定浓度的溶液，精密移取5ml，置于20ml顶空瓶中，密封。
顶空进样，获得的色谱图中，组份的峰高约为基线噪音高的10~20倍，则此时溶液的浓度即为组份的定量限。
LOQ精密度:
根据定量限（LOQ）测试结果确定的LOQ浓度，同法配制6个LOQ溶液进样，各组分峰面积的相对标准偏差应不大于15%。
乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃的定量限均应不大于各组份规定限度值的10%，二氯甲烷的定量限应不大于规定限度值的20%。
LOQ准确度（以回收率计算）:
空白样品溶液:
取本品0.2g，精密称定，置于20ml顶空瓶中，精密加入5ml二甲基亚砜，密封。
同法配制3个溶液。
对照溶液:
取LOQ溶液，置于20ml顶空瓶中，精密加入5ml二甲基亚砜，密封。
同法配制3个溶液。
回收率测试溶液:
取LOQ浓度溶液，加0.2g本品，精密称定，置于20ml顶空瓶中，精密加入5ml二甲基亚砜，密封。
同法配制3个溶液。
测试结果记录如下，要求回收率在70~130%之间。
回收率符合要求，LOQ即为报告限度。
如果回收率不符合要求，则要选取合适的浓度重新验证回收率作为报告限度。
6.4线性
取系统适用性项下对照液储备液一定量，置于100ml量瓶中，分别移取3.0ml，4.0ml，
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5.0ml，6.0ml至100ml容量瓶中，用二甲亚砜稀释至刻度，制成线性L2、L3、L4、L5储备溶液。
L1:
精密移取5mlLOQ溶液置于20ml顶空瓶中，密封。
同法配制3个溶液，顶空进样，记录色谱图。
L2~L5:
精密移取5ml线性L2~L5储备溶液置于20ml顶空瓶中，用二甲亚砜稀释至刻度密封。
同法配制3个溶液，顶空进样，记录色谱图。
以组份的浓度（μg/ml）为横坐标，以组份峰面积为纵坐标计算各组份的线性，范围为杂
2质的定量限浓度至120%杂质限度浓度的相关系数R应不小于0.99，Y轴截距应在100%响应值的30%以内。
6.5准确度
a）溶剂空白:
精密移取二甲基亚砜5ml，置于20ml顶空瓶中，密封。
b）对照液:
精密称取乙醇200mg、丙酮200mg、二氯甲烷24mg、乙酸乙酯200mg、四氢呋喃28.8mg，置于已加入10ml二甲基亚砜的50ml量瓶中，用二甲基亚砜溶解并稀释至刻度（作为对照液储备液）;精密移取5ml，置于一100ml量瓶中，用二甲基亚砜稀释至刻度;精密移取5ml，置于20ml顶空瓶中，密封。
同法配制3份。
c）样品空白:
取样品0.200g，精密称定，置于20ml顶空瓶中，精密加二甲基亚砜5ml，密封。
同法配制3份。
d）回收率测试液1:
精密移取上述对照液储备液4ml，置于一100ml量瓶中，用二甲基亚砜稀释至刻度;精密移取5ml，置于20ml顶空瓶中，精密加样品0.2g，密封。
同法配制3份。
（也可以选择LOQ准确度测试项下回收率测试溶液及结果）
e）回收率测试液2:
精密移取上述对照液5ml，置于20ml顶空瓶中，精密加样品0.2g，密封。
同法配制3份。
f）回收率测试液3:
精密移取上述对照液储备液6ml，置于一100ml量瓶中，用二甲基亚砜稀释至刻度;精密移取5ml，置于20ml顶空瓶中，精密加样品0.2g，密封。
同法配制3份。
取溶剂空白进样，记录色谱图;取对照液顶空进样，记录色谱图;取样品空白、回收率测试液1、回收率测试液2、回收率测试液3分别顶空进样，记录色谱图，以外标法分别计算各组份的量，同时计算各组份的回收率，每一个的回收率及平均回收率均应在70~130%范围内，所有回收率的相对标准偏差均应不大于15%。
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6.6精密度
a）重复性:
对照液:
同系统适应性溶液。
样品液:
取本品0.2g，精密称定，置于20ml顶空瓶中，精密加入5ml二甲基亚砜，密封。
同法配制6份。
顶空进样测试，各溶剂测定结果的相对标准偏差均应不大于15%。
b）中间精密度:
不同检验人员、不同时间、不同仪器，按重复性项目对照液及样品配制方法，新配制对照液、样品液，与重复性测试测同一批样品，顶空进样测试，各溶剂测定结果的相对标准偏差均应不大于15%。
c）精密度测试结果:
不同检验人员、不同时间测定结果的平均值的相对偏差应不大于20%。
6.7范围
根据线性、精密度和准确度确定方法的范围，在该浓度范围内，方法具有良好的精密度、线性和准确度。
范围至少在定量限到质量指标的120%范围内。
.8耐用性6
在其他条件不变的情况下，分别改变溶液放置时间、柱温、流速、色谱柱，取系统适用性项下对照液和供试品溶液顶空进样，考察对结果的影响。
对照品溶液中各组分的最小分离度不小于1.5，供试品结果的相对0h的偏差不大于20%。
6.8.1溶液放置时间
按本方法配制对照溶液和供试品溶液，分别放置0h,4h,8h,24h，48h，36h后进样测定。
6.8.2改变柱温
正常柱温为40?
，设置柱温为:
35?
和45?
，配制对照液和供试品溶液顶空进样，考察对照液中各组分的最小分离度和供试品检测结果。
6.8.3改变流速
正常流速为3.0ml/min，设置流速为:
2.7ml/min和3.3ml/min，配制对照液和供试品溶液顶空进样，考察对照液中各组分的最小分离度和供试品检测结果。
6.8.4更换相同填料的另一根色谱柱，配制对照液和供试品溶液顶空进样，考察对照液中各组分的最小分离度和供试品检测结果。
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6.9样品测定
应用本方法，对3批样品进行测定，样品含量均应能够符合规定。
7.偏差
验证过程中如果出现偏差应及时进行调查和上报，并且采取适当的措施进行处理，并及时记录。
如经调查确定偏差的性质会对验证结果产生实质影响，应确定原因并采取必要措施后重新进行验证。
8.风险的接收与评审
经分析，对上一步判断的风险采取的控制措施，若经检查确认符合要求，则其相应的风险可降至为可接受风险。
否则，需采取进一步的措施降低风险。
9.再验证
发生下列情形之一时，需进行再验证。
（1）原辅料来源、生产工艺发生改变。
（2）检查方法发生改变。
10.确认结果评审和结论
验证小组负责收集各项验证、试验结果记录，根据验证、试验结果起草验证报告，报验证委员会。
验证委员会负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论，确认再验证周期。
对验证结果的评审应包括:
确认试验是否有遗漏,
确认试验过程中对验证方案有无修改，修改原因、依据以及是否经过批准,
确认记录是否完整,
确认试验结果是否符合标准要求,偏差及对偏差说明是否合理,是否需要进一步补充试验,
11.更改历史
版本号生效日期主要变更描述
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12.附录
附录1***产品残留溶剂分析方法
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附录1***产品残留溶剂分析方法
1标准品及试剂
乙醇分析纯或色谱纯丙酮分析纯或色谱纯
二氯甲烷分析纯或色谱纯乙酸乙酯分析纯或色谱纯
四氢呋喃分析纯或色谱纯二甲基亚砜色谱纯
2色谱条件
仪器:
气相色谱仪（配有顶空进样器），氢火焰离子化检测器（岛津公司GC2010气相色谱仪，岛津公司AOC5000顶空进样器）。
色谱柱:
用6%氰丙基苯基,94%二甲基聚硅氧烷聚合物为固定相的石英毛细管柱（DB-624），膜厚为3μm，柱长30m，内径为0.53mm;
载气为氮气，流速为3ml/分钟。
柱温在40?
维持10分钟，再以每分钟20?
的速率升至200?
并保持2分钟。
进样口温度为140?
，检测器温度为250?
。
顶空进样瓶加
升级会员 